Атоимунен/автоинфламаторен синдром, индуциран от адюванти (ASIA)

Въведение
ASIA е описан и въведен за пръв път от Shoenfeld и сътр. през 2011 г.[1,3]. Авторите са предложили няколко големи и малки критерии.

Големи критерии:

• Миалгия, миозит.
• Артралгия и/или артрит.
• Хронична умора, нарушение на съня.
• Неврологични прояви (демиелинизиращи).
• Паметови нарушения.
• Пирексия, сухота в устата.
• Премахването на отключващия фактор води до подобрение.
• Типична биопсия на засегнатия орган.

Малки критерии:

• Образуване на автоантитела.
• Други клинични прояви (i.e. синдром на дразнимото черво).
• HLA (HLA DRB1, HLA DQB1) асоциация.
• Отключване на автоимунно заболяване (MS, SSc и др.).

Видове адюванти, роля и механизъм на действие

Адювантите могат да се класифицират в четири групи:

• Алуминиеви соли – aluminum hydro­xi­de.
• Мастни емулсии – MF59, AS03.
• TLR (Toll-Like Receptor) агонис­ти – CpG (TLR9), CpG ODN; monophos­pho­ryl lipid A – MPL (TLR4).
• Комбинация от алуминиеви соли и TCR агонисти – CpG 1018 и alu­mi­num hydroxide, AS04.

Основната характеристика на ASIA е дисрегулация на вродения и придобития имунитет. Синдромът включва макрофаго-миофасциитен синдром (MMF), следваксинен феномен, Gulf War синдром (GWS), силиконоза[1,3]. Следваксинният синдром и MMF се развиват обикновено след употреба на ваксини, съдържащи алуминиеви адюванти и TLR агонисти[2,3].

GWS e свързан с експозиция към сквален (squalene). От клинична гледна точка тези четири заболявания имат класически общи прояви като миалгия, артралгия, хронична умора, суха уста и неврологични нарушения, като умствени, паметови и други. Eтиопатогенезата включва взаимодействие между фактори на околната среда и генетична предразположение (различни HLA хаплотипове). Досега са документирани 4000 случаи на ASIA синдром. Самостоятелно, адювантите не предизвикват имунен отговор, а той е резултат на включените в тях антигени. Адювантите намират често приложение при ваксините с цел повишаване на имуногенността им. Освен това те действат като депо за продължително антигенно представяне, както и за транспортиране на инокулираните антигени до лимфните възли[3]. Заедно тези механизми усилват имунния отговор, който при липса на адюванти не е достатъчен. Адювантите повлияват вродения и придобития имунитет чрез различни механизми – активиране на toll like рецепторите (TLR), NOD-like рецепторите (NOR), и C-тип lectin рецепторите, известни общо като Pattern Recognition Receptors (PRR). Въпреки положителните ефекти адювантите могат да предизвикат неспецифични генерализирани мускулно-скелетни симптоми, както и да отключат продукция на автоантитела и автоимунни заболявания у генетично предразположени индивиди[3].

Постваксинални ефекти и ASIA
Ваксините, включително mRNA, сами по себе си са слабо имуногенни. Адювантите усилват имуногенността на ваксините, като създават депо за продължително антигенно представяне, транспортират инокулираните в тях антигени до лимфните възли, активират TLR (Toll-Like Receptors), NOD-like рецепторите (NOR) и C-тип лектин рецепторите, спомагат за хемотаксиса на дендритните клетки и активиране на антиген-представящите клетки (APC).

Въпреки положителните ефекти адювантите могат да индуцират неспецифични генерализирани мускулно-скелетни симптоми, както и да индуцират продукция на автоантитела и автоимунни заболявания у генетично предразположени индивиди. Въпреки добрата поносимост ваксините могат да доведат продукция на автоантитела и автоимунни прояви; пациентите с подлежащи имуномедиирани ревматични заболявания могат да се влошат вследствие на ваксините. Постваскинационните феномени се дължат главно на адювантите във ваксините. Алуминиевите соли, предимно алуминиев хидроксид, усилват антигенното представяне, активиране на комплемента, стимулиране на вродения имунитет и активиране на Т-хелперните лимфоцити (Th1 и Th2).

Животински модели са показали висока сероконверсия и високи нива на антителата при системен лупус след хепатит B вирусна ваксина (HVB), както и развитие на Sjogren синдром.

Данните от VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) в САЩ са показали, че за над 6-годишен ваксинационен период с четиривалентната ваксина за HPV съществува повишен риск от артрит, ваксулит, системен лупус и неврологични усложнения в сравнение с общата популация[5]. Тези усложнения са се появили 1 до 7 седмици след ваксиниране.

Вирусоподобните частици на HPV (серотип 6, 11, 16 и 18) са били инокулирани в алуминиев адювант. Подобни усложнения при други ваксини включват: Guillain-Barre синдром след противогрипна ваксина H1N1 и HBV ваксина, идиопатична тромбоцитопенична пурпура (ITP) след ваксинация срещу ММR (морбили-заушка-рубеола) и Varicella Zoster ваксинация, артрит след DTP (дифтерия-тетанус-коклюш) и MMR, тиреоидит на Hashimoto след противогрипна ваксина. Множество случаи на гиганто-клетъчен артерит (GCA) след противогрипна ваксина. Един от механизмите на автоимунната реакция е молекулярната мимикрия между вирусния антиген и имунологичния адювант, и собствените антигени. Друг механизъм е образуването на имунни комплекси, които предизвикват различни васкулити.

Macrophagic Myofasciitis Syndrome (MMF) при приложение на адюванти
Друго, свързано заболяване с ASIA, e MMF (макрофагеален миофасциитен синдром). Синдромът се изразява в образуване на конгломерати от алуминиеви нанокристали в макрофагите между мускулните влакна, което води до автоимунно възпаление, предизвикващо миалгия, отпадналост и прояви от страна на ЦНС; намалена паметова функция, променливо поведение и дефицит на вниманието.

В допълнение към тези симптоми, една пета от пациентите с MMF развиват типично автоимунно заболяване; тиреоидит на Hashimoto, дерматомиозит, миастения гравис, Inclusion Body Myositis (IBM), демиелинизиращи състояния[4]. Хистологията разкрива PAS положителни макрофаги, изразена инфилтрация от CD8 (+) T-ly и хематоксилин позитивни алуминиеви кристали. Околните миофибри са интактни. Gerhadi и сътр. съобщават за наличие на MMF в 85% от ваксинираните срещу HBV пациенти, около 7 месеца след имунизацията. Едно проучване, включващо 9 MMF пациенти и 230 контроли, показва наличие на HLA-DRB1*01 хаплотип при болните с MMF спрямо здравите контроли.

Gulf War Syndrome (GWS) и ASIA
Този синдром е наблюдаван у военни ветерани и цивилни по време на войната в Залива, вследствие на излагане на пиридостигмин, радиоактивни муниции и антраксна ваксина според военния ваксинационен протокол; ветераните е трябвало да бъдат васкинирани 6-кратно за aнтракс. Ваксината е сдържала сквален и алуминиев хидроксид[3,6]. Скваленът е адювант на маслена основа, който усилва антигенното представяне на антиген-представящите клетки (АПК) и води до засилен придобит имунитет[3,7]. Въпреки че е сравнително безопасен, експозицията към сквален провокира синдром на хроничната умора, който се опосредствява от TH2-клетъчни имунен отговор. У мишки скваленът води до развитие на артрит[3,7,8].

Силикон и ASIA синдром
Силиконът дълго време е смятан за инертен материал и поради това е използван повече от 50 години за медицински импланти; сърдечни клапи, тестикуларни протези, очни лещи и гръдни импланти. Въпреки че е считан за безопасен, силиконът като адювант засилва имунния отговор посредством Т-клетъчна пролиферация на придобития имунитет и засилена цитокинова продукция[3,9].

В допълнение, той засилва имунореактивността чрез реакция към съставки на съединителната тъкан (мукополизахариди). Експозицията на силиконови адюванти води до артралгия, артрит, втрисане, пирексия, главоболие, умора и генерализирана слабост, симптоми подобни на фибромиалгия и синдрома на хроничната умора.

За образуването на автоантитела при използване на силиконови адюванти играят роля и други фактори. Кохортно проучване е показало, че нивото на вит. Д у индивиди със силиконови гръдни импланти, е реципрочно на нивата на антителата. Това показва възможната положителна роля на витамин Д за предпазване от последваща антитяло-продукция при пациенти със силиконови импланти[3,9]. Генетичното предразположение играе роля за отключване на автоимунитета от адювантите, както е при повечето автоимунни заболявания. ASIA пациентите със силиконови имланти притежават генетични хаплотип, включващ HLA-DR5 и HLA DQ2 спрямо жени с гръдни импланти без ASIA.

книгопис:

1. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’ – autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun 2011;36:4-8.
2. Watad A, Quaresma M, Brown S, Cohen Tervaert J W, Rodriguez-Pint I, Cervera R, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) – An update. Lupus 2017:961203316686406.
3. Watad A, Sharif K, Shoenfeld Y. The ASIA syndrome: basic concepts. Mediterr J Rheumatol 2017;28(2):64-9.
4. Gherardi R K, Authier F. Macrophagic myofasciitis: characterization and pathophysiology. Lupus 2012;21:184-9.
5. Whitehouse M. Oily adjuvants and autoimmunity: now time for reconsideration? Lupus 2012;21:217-22.
6. Gulf War illness and the health of Gulf War veterans, scientific findings and recommendations. US Department of Veterans Affairs 2008:50.
7. Salemi S, D’Amelio R. Could autoimmunity be induced by vaccination? Int Rev Immunol 2010;29:247-69.
8. Holm B C, Svelander L, Bucht A, Lorentzen J C. The arthritogenic adjuvant squalene does not accumulate in joints, but gives rise to pathogenic cells in both draining and non-draining lymph nodes. Clin Exp Immunol 2002;127:430-5.
9. Barilaro G, Spaziani Testa C, Cacciani A, Donato G, Dimko M, Mariotti A. ASIA syndrome, calcinosis cutis and chronic kidney disease following silicone injections. A case-based review. Immunol Res 2016;64:1142-9.