Съвременно медикаментозно лечение на акромегалия

Акромегалията се развива в резултат на повишена продукция на растежен хормон (РХ), която е започнала след затварянето на епифизите на дългите кости. Най-честата причина е тумор на предния дял на хипофизата, който секретира РХ. В редки случаи акромегалията се дължи на ектопична секреция на РХ или на рилизинг хормона на РХ от хипоталамични тумори, тумори на панкреаса, карциноидни тумори на белия дроб, стомашно-чревния тракт и др. Заболяването се изявява във възрастта 30-40 год. и засяга почти еднакво двата пола.

Заболеваемостта от акромегалия е около три случая на 1 милион население за една година, а болестността е около 60 души на 1 млн. население[1,2].
РХ е белтъчен хормон, изграден от 191 аминокиселини. Съществува и втора, по-малко разпространена форма, съставена от 176 аминокиселини. РХ навлиза в циркулацията по пулсативен начин, а секрецията му се регулира от хипоталамуса чрез рилизинг и инхибиращи хормони.

Тези хипоталамични хормони преминават през хипофизната портална система и се свързват директно със специфичните соматотропни мембранни рецептори. Рилизинг хормонът на РХ стимулира синтезата и секрецията на РХ, докато сомато­статинът ги потиска. РХ се регулира също от грелин, който се синтезира в стомашно-чревния тракт под въздействието на хранителни стимули и се свързва с рецептора на РХ[3].

Хипофизните аденоми, свързани с акромегалия, почти винаги са доброкачествени, но повишените нива на растежния хормон и инсулино-подобния растежен фактор 1 (IGF-1) водят до развитието на редица сърдечно-съдови, респираторни, ендокринни и метаболитни съпътстващи заболявания.

Те варират по тежест в голям диапазон, от дискретно нарастване на крайниците и оток на меките тъкани до захарен диабет и сърдечна недостатъчност. Симптоми, свързани с обемния туморен процес, като нарушения в зрението и главоболие, могат да съпътстват клиничната картина на акромегалията[4,5].

Чрез регресионен метаанализ се демонстрира повишена преживяемост в повечето нови проучвания, дължаща се основно на съвременните терапевтични възможности (вкл. трансфеноидална хирургия) и по-стриктно дефинираните критерии за ремисия. Въпреки това смъртността при пациентите с акромегалия остава по-висока с 32%[6].

Наблюдава се значима тенденция за намаляване на смъртността в проучвания с честа употреба на соматостатинови аналози, както и в проучвания, съобщаващи за висока честота (>70%) на биохимична ремисия след извършеното лечение[7].

Въпреки това смъртността при пациентите с акромегалия остава по-висока с 32%[8].Смъртността при пациентите със серумно ниво на растежния хормон <2.5 ng/ml след лечение (определено чрез стандартен радиоимунологичен метод, RIA) се приближава до очакваните нива (стандартизирано отношение на смъртността 1.1, 95% CI: 0.9-1.4) в сравнение с пациентите със стойности на растежния хормон >2.5 ng/ml (стандартизирано отношение на смъртността 1.9, 95% CI: 1.5-2.4)[9]. По подобен начин при последно проследяване след приложеното лечение, стойностите на IGF-1 в границите на нормата за съответната възраст и пол са свързани с SMR 1.1, (95% CI: 0.9-1.4) в сравнение с високите нива на IGF-1 – 2.5 (95% CI: 1.6-4.0)[9].

Наблюдава се значима тенденция за намаляване на смъртността в проучвания с честа употреба на соматостатинови аналози, както и в проучвания, съобщаващи за висока честота (>70%) на биохимична ремисия след извършеното лечение[9]. В случаите, при които се наблюдава дисконкордантност в нивата на РХ и IGF-1, е важно да се отчете степента на биохимичното несъответствие, както и клиничната картина преди бъде започнато допълнително лечение[10-12].

Лечението на акромегалията има за цел да редуцира или да контролира туморния растеж чрез потискане на хиперсекрецията на растежния хормон и нормализиране на нивото на IGF-1. Съществуват три възможни терапевтични подхода – хирургичен, медикаментозен и радиологичен.

Всеки от тях има своите специфични предимства и недостатъци, но оптималното им приложение може да доведе до понижение на смъртността при пациентите с акромегалия до степента, характерна за общото население. Въпреки това се смята, че конвенционалната фракционирана лъчетерапия може да бъде свързана с повишена смъртност[13].

Медикаментозно лечение
До момента в клиничната практика съществуват три класа медикаменти, които се използват за лечение на акромегалията – допаминови агонисти, соматостатин-рецепторни лиганди (соматостатинови аналози – СА) и рецепторни антагонисти на растежния хормон (РАРХ).

При жените с настъпила бременност по време на медикаментозната терапия, обикновено се препоръчва преустановяване на лечението за периода на бременността, основно поради липсата на достатъчно данни за безопасността на тези медикаменти.

Соматостатинови аналози
Соматостатиновите аналози (СА) водят до понижение в секрецията на растежен хормон от хипофизния аденом главно чрез взаимодействие със соматостатиновите рецепторни подтипове 2 и 5[14].

Индикации за приложението на СА
Лечение на първи избор при малка вероятност за цялостно хирургично отстраняване на аденома (напр. при големи екстраселарни тумори, без данни за централна компресивна симптоматика) – слаби доказателства[15-18].

При липса на биохимичен контрол след извършване на хирургична ин­тервенция – силни доказателства.
Преди хирургичната интервенция за подобряване на тежките съпътстващи заболявания, които биха предотвратили операцията или биха довели до постоперативни усложнения (няма достатъчно доказателства за ползите от такова поведение) – слаби доказателства[19].

За постигане на пълен или частичен биохимичен контрол в периода между прилагането на лъчелечението и достигането на максималния ефект от облъчването (обикновено ефектът на лъчелечението се проявява след няколко години) – силни доказателства.

СА са ефективни за нормализирането на хиперсекрецията на растежен хормон/IGF-1 и за намаляването на размера на тумора. Дългосрочни проучвания показват, че около 70% от пациентите, лекувани със СА, постигат ниво на растежния хормон <2.5 ng/ml и нормални стойности на IGF-1, като максимален ефект се постига след 10-годишно лечение[15,20].

Тези проучвания обаче, често включват пациенти, подбрани по отношение на отговора на растежния хормон. В неселектирана група СА намалят нивото на растежния хормон до <2.5 ng/ml и нормализират нивото на IGF-1 съответно при 44% и 34% от пациентите. При преблизително 75% от пациентите с акромегалия на лечение със СА настъпва намаляване в размера на тумора с >20% (средно 50% намаляване на туморния обем)[17,21]. Тези пептидни аналози са с доказана безопасност. Най-честите странични ефекти на този клас медикаменти са подуването и коремните спазми, които намаляват през първите няколко месеца от лечението. Често възникват и множество малки жлъчни камъни или жлъчна утайка, които обаче рядко водят до холецистит. Описани са и малък брой случаи с развитие на панкреатит, което е парадоксален факт предвид употребата на тези медикаменти в други ситуации, именно за лечение на панкреатит. Резултатите от качествено планирани проучвания по­казват, че наличните в момента две дългодействащи форми на СА – octreotide LAR и lanreotide Autogel (Somatuline depot в САЩ) – са еднакво ефективни по отношение на симптомите и биохимичния контрол при пациенти с акромегалия[22].

Точна оценка на ефективността на лечението и необходимостта от титриране на дозата се извършва едва след 3-месечен прием на медикамента в една и съща доза (при условие че медикаментът се понася добре).

Рецепторни антагонисти на растежния хормон
В момента е наличен само един рецепторен антагонист на растежния хормон за лечение на акромегалията – пегвисомант (pegvisomant). Индикации за неговото приложение са:

Пациенти с персистиращи повишени нива на IGF-1 независимо от максималното приложение на другите терапевтични възможности – силни доказателства.

Приложение като монотерапия или в комбинация със СА при различни от по-горните условия – слаби доказателства. Необходими са повече проучвания за изготвяне на по-точни препоръки.

Пегвисомант е с доказана ефективност за лечение на акромегалията и значимо подобрява качеството на живота при пациентите, нуждаещи се от комбинирана терапия СА и пегвисомант за постигане на биохимична ремисия[23]. РАРХ имат два основни странични ефекта – нарушение на чернодробната функция и туморен растеж. Увеличаването на туморния обем се среща рядко (<2%)[24], а при около 25% от пациентите се наблюдават чернодробни нарушения, които в повечето случаи са преходни и отзвучават и без промяна в дозата на РАРХ[25,26]. Все още не е изяснено дали увеличаването на туморния обем се дължи на лечението с РАРХ или отразява продължаващия растеж на аденома при липсата на специфично лечение, контролиращо директно големината тумора.

Комбинирано лечение със соматостатин-рецепторни лиганди и рецепторни антагонисти на растежния хормон
Според някои скорошни публикации РАРХ могат да се използват ефективно в комбинация със СА[27-29], въп­реки че директно не е сравнявана комбинираната терапия с монотерапията с РАРХ. Комбинацията на СА и РАРХ може да се прилага при пациенти с акромегалия, резистентни на други терапевтични подходи, при пациенти с недостатъчен биохимичен контрол след оперативна интервенция или за подобряване на отношението цена/ефективност при пациенти, които в противен случай биха се нуждаели от монотерапия с РАРХ във висока доза.

Допаминови агонисти
От най-често използваните два допаминови агониста (bromocriptine и cabergoline), само каберголиk има известна и то ограничена ефективност в лечението на акромегалията – едва 10% от пациентите отговарят на монотерапия с каберголин[30-33].

Индикации за лечение с каберголин:
При желание на пациента за пер­орален медикамент (единствено допаминовите агонисти се прилагат перорално.

След хирургична интервенция (много рядко като терапия от първи избор) при селектирани пациенти, като например такива със силно повишено ниво на пролактин и/или умерено повишено ниво на растежния хормон и IGF-1 (слаби доказателства).

Като допълнително лечение при пациенти с частичен отговор към СА, прилагани в максимална (слаби доказателства). Приблизително 50% от тези пациенти могат да постигнат нормализиране на нивата на растежния хормон и IGF-1 с комбинирана терапия (НК)[34-38].

Съществуват доказателства, че при пациенти с Паркинсонова болест приложението на каберголин във високи дози (по-високи от дозите, използвани при хипофизните тумори) и с голяма продължителност на лечението, е свързано с развитието на сърдечни клапни изменения. Клапни лезии не са установени при пациенти, получаващи конвенционални дози каберголин, използвани в лечението на хипофизните тумори[39,40]. Въпреки това е целесъобразно проследяването на пациентите, приемащи за по-продължителен период от време по-високи от конвенционалните дози каберголин с помощта на ехокардиография.

Повлияване на съпътстващите заболявания чрез биохимичен контрол на акромегалията
Качеството на живот и смъртността при пациентите с акромегалия зависи освен от медикаментозния контрол на хиперсекрецията на растежния хормон и IGF-1, и от адекватното лечение на съпътстващите заболявания. Акромегалията се съпровожда от редица съпътстващи заболявания като артропатия, артериална хипертония, обструк­тивна сънна апнея, диабет, кардиомиопатия, полипи на дебелото черво, струма и главоболие[41,42]. Успешното потискане на хиперсекрецията на растежния хормон и IGF-1 повлиява тези съпътстващи заболявания в различна степен. Въпреки това някои остават и след постигане на биохимична ремисия на акромегалията, докато други могат да се подобрят дори без постигане на биохимичен контрол[43]. Необходимо е всички съпътстващи заболявания да бъдат активно търсени, диагностицирани и лекувани, независимо от стойностите на растежния хормон и IGF-1.

Настоящи предизви­кате­л­ства
Няколко са областите, за които са необходими повече данни за приложението на медикаментозното лечение при акромегалия. Първо, няма достатъчно сравнителни проучвания с подходящ дизайн, които да оценят предимството на един СА пред друг. Второ, необходими са повече данни за потенциалното приложение на РАРХ като медикамент на първи избор или в комбинация със СА. И трето, необходима е оценка на отношението относителна цена/ефективност на всички медикаментозни стратегии в монотерапия или в различни комбинации.

книгопис:

1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2:29-41.
2. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355:2558-2573.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormonereleasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402:656-660.
4. Melmed S 2006 Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 355:2558–73.
5. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G 2004 Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25:102–52.
6. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP 2008 Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93:61–7.
7. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD 2008 A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 159:89–95.
8. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP 2008 Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93:61-7.
9. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD 2008 A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 159:89-95.
10. Swearingen B, Barker FG, 2nd, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Klibanski A, Moayeri N, Black PM, Zervas NT 1998 Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 83:3419-26.
11. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS 2004 Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:1613-7.
12. Biermasz NR, Dekker FW, Pereira AM, van Thiel SW, Schutte PJ, van Dulken H, Romijn JA, Roelfsema F 2004
13. Determinants of survival in treated acromegaly in a single center: predictive value of serial insulin-like growth factor I measurements. J Clin Endocrinol Metab 89:2789-96.
14. Kauppinen-Makelin R, Sane T, Reunanen A, Valimaki MJ, Niskanen L, Markkanen H, Loyttyniemi E, Ebeling T, Jaatinen P, Laine H, Nuutila P, Salmela P, Salmi J, Stenman UH, Viikari J,
15. Voutilainen E 2005 A nationwide survey of mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:4081-6.
16. Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S 1997 Somatostatin receptor (SSTR) subtype-selective analogues differentiallysuppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary adenomas. Novel potential therapy for functional pituitary tumors. J Clin Invest 100:2386-92.
17. Maiza JC, Vezzosi D, Matta M, Donadille F, Loubes-Lacroix F, Cournot M, Bennet A, Caron P 2007 Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clin Endocrinol (Oxf) 67:282-9.
18. Mercado M, Borges F, Bouterfa H, Chang TC, Chervin A, Farrall AJ, Patocs A, Petersenn S, Podoba J, Safari M, Wardlaw J 2007 A prospective, multicentre study to investigate the efficacy, safety and tolerability of octreotide LAR (long-acting repeatable octreotide) in the primary therapy of patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 66:859-68.
19. Melmed S, Sternberg R, Cook D, Klibanski A, Chanson P, Bonert V, Vance ML, Rhew D, Kleinberg D, Barkan A 2005 A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:4405-10.
20. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G 2006 Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 91:1397-403.
21. Colao A, Pivonello R, Auriemma RS, Briganti F, Galdiero M, Tortora F, Caranci F, Cirillo S, Lombardi G 2006 Predictors of tumor shrinkage after primary therapy with somatostatin analogs in acromegaly: a prospective study in 99 patients. J Clin Endocrinol Metab 91:2112-8.
22. Carlsen SM, Lund-Johansen M, Schreiner T, Aanderud S, Johannesen O, Svartberg J, Cooper JG, Hald JK, Fougner SL, Bollerslev J 2008Preoperative octreotide treatment in newly diagnosed acromegalic patients with macroadenomas increases cure short-term postoperative rates: a prospective, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 93:2984-90.
23. Caron P, Bex M, Cullen DR, Feldt-Rasmussen U, Pico Alfonso AM, Pynka S, Racz K, Schopohl J, Tabarin A, Valimaki MJ 2004 One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed or titrated doses of lanreotide Autogel. Clin Endocrinol (Oxf) 60:734-40.
24. Bevan JS 2005 Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:1856-63.
25. Murray RD, Melmed S 2008 A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 93:2957-68.
26. Neggers SJ, van Aken MO, de Herder WW, Feelders R A, Janssen JA, Badia X, Webb SM, van der Lely AJ 2008 Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab 93:3853-3859.
27. Frohman LA, Bonert V 2007 Pituitary tumor enlargement in two patients with acromegaly during pegvisomant therapy. Pituitary 10:283-9.
28. Parkinson C, Burman P, Messig M, Trainer PJ 2007 Gender, body weight, disease activity, and previous radiotherapy influence the response to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab 92:190-5.
    Schreiber I, Buchfelder M, Droste M, Forssmann K, Mann K, Saller B, Strasburger CJ 2007 Treatment of acromegaly with the GH receptor antagonist pegvisomant in clinical practice: safety and efficacy evaluation from the German Pegvisomant Observational Study. Eur J Endocrinol 156:75-82.
29. Neggers SJ, van Aken MO, Janssen JA, Feelders RA, de Herder WW, van der Lely AJ 2007 Long-term efficacy and safety of combined treatment of somatostatin analogs and pegvisomant in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 92:4598-601.
30. Feenstra J, de Herder WW, ten Have SM, van den Beld AW, Feelders RA, Janssen JA, van der Lely AJ 2005 Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in active acromegaly. Lancet 365:1644-6.
31. Jorgensen JO, Feldt-Rasmussen U, Frystyk J, Chen JW, Kristensen LO, Hagen C, Orskov H 2005 Cotreatment of acromegaly with a somatostatin analog and a growth hormone receptor antagonist. J Clin Endocrinol Metab 90:5627-31.
32. Bevan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF 1992 Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 13:220-40.
33. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Di Sarno A, Cerbone G, Sarnacchiaro F, Cirillo S, Merola B, Lombardi G 1997 Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 82:518-23.
34. Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, Nobels F, Coolens JL, Mahler C, Beckers A 1998 Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 83:374-8.
35. Cozzi R, Attanasio R, Barausse M, Dallabonzana D, Orlandi P, Da Re N, Branca V, Oppizzi G, Gelli D 1998 Cabergoline in acromegaly: a renewed role for dopamine agonist treatment? Eur J Endocrinol 139:516-21.
36. Wagenaar AH, Harris AG, van der Lely AJ, Lamberts SW 1991 Dynamics of the acute effects of octreotide, bromocriptine and both drugs in combination on growth hormone secretion in acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh) 125:637-42.
37. Sadoul JL, Thyss A, Freychet P 1992 Invasive mixed growth hormone/prolactin secreting pituitary tumour: complete shrinking by octreotide and bromocriptine, and lack of tumour growth relapse 20 months after octreotide withdrawal. Acta Endocrinol (Copenh) 126:179-83.
38. Cremonini N, Graziano E, Chiarini V, Sforza A, Zampa GA 1992 Atypical McCune-Albright syndrome associated with growth hormone-prolactin pituitary adenoma: natural history, long-term follow-up, and SMS 201-995—bromocriptine combined treatment results. J Clin Endocrinol Metab 75:1166-9.
39. Marzullo P, Ferone D, Di Somma C, Pivonello R, Filippella M, Lombardi G, Colao A 1999 Efficacy of combined treatment with lanreotide and cabergoline in selected therapy-resistant acromegalic patients. Pituitary 1:115-20.
40. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G 2004 Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol (Oxf) 61:209-15.
41. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G 2004 Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25:102-52.
42. Webb SM, Badia X 2007 Quality of life in growth hormone deficiency and acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 36:221-32.
43. Maison P, Tropeano AI, Macquin-Mavier I, Giustina A, Chanson P 2007 Impact of somatostatin analogs on the heart in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 92:1743-7.