Тимоми – съвременни диагностични и терапевтични подходи

Медиастиналните тумори представляват предизвикателство пред клинициста поради многообразието им, и обичайно определянето на диагностичния и терапевтичния алгоритъм изискват мултидисциплинарен клиничен подход. Туморите от тимусен произход, макар и не толкова често срещани, заслужават особено внимание предвид тяхната агресивност и трудно терапевтично повлияване. Главните „спирки“ по пътя на диагностиката на тези тумори включва хистологично верифициране, стадиране и мултидисциплинарна дискусия, включваща специалисти по белодробни болести, гръдна хирургия, онкология, патология.

Медиастинумът или средостението е пространство, включващо анатомични структури, всяка от които от изключително значение и с твърде различна физиологична същност – сърцето и неговите главни кръвоносни съдове, хранопровод, трахея, лимфни съдове, нерви и не на последно място тимусът. Взимайки под внимание тази анатомична хетерогенност, установяването на точната локализация на патологичния процес е от ключово значение и служи като жокер за патологичната находка. За улеснение на диагностичния процес са създадени различни модели или схеми, отграничаващи отделните участъци на медиастинума.

Една от тези системи е тази на Japanese Association for Research on the Thymus (JART), която предлага разглеждането на медиастинума като структура от четири „отделения“, докато International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) разделя средостението на три участъка (преден, среден и заден) с цел улесняване на диагностичния план (Фиг. 1)^[1]. Първият модел, разделящ медиастинума на четири части (предна, задна, горна и средна) позволява по-прецизната идентификация на лезии, изхождащи от горната част на медиастинума. Макар и считан за по-точен, този метод може да бъде и определен като по-сложен, поради факта че представя едно „изкуствено“ или по-конкретно, анатомично нереално разделение на горния и долния медиастинум. Вторият модел разделя средостението на различни участъци въз основа на реални анатомични граници, но въпреки това е несъвършен по отношение на отграничаване на лезии, изхождащи от горния медиастинум.

фигура 1: Разделяне на медиастинума на три отделни участъка според ITMIG

Диагностика
Безспорно трите основни момента при диагностицирането на този тип тумори са образните изследвания, особено компютърната томография (КТ), хистопатологичното уточнение на находката и впоследствие стадирането. Познаването на медиастиналната анатомия и конкретно локализацията на патологичния процес са от ключово значение, имайки предвид, че най-често срещаните новообразувания на предния медиастинум са именно епителните тимоми (35% от случаите), следвани от лимфомите (25%) и герминатично-клетъчните тумори (20%).

При съмнение за тимом следващата стъпка е отговор на въпроса дали формацията е злокачествена патология на тимуса или за двата варианта на тимусна хиперплазия – персистиращ тимус и тимусна хиперплазия с лимфни фоликули. Докато при първия вариант, възникващ често след прекомерна кортикостероидна употреба или химиотерапия е характерно наличието на запазена структура на тимусната анатомия, то при втория се наблюдава по-скоро разрастване на лимфоидни фоликули сред тимусната тъкан.

Тази патология се наблюдава и при различни автоимунни болести – при миастения гравис, при болести на съединителната тъкан, васкулити, хипертиреоидизъм. Други доброкачествени патологии на тимуса са тимусните кисти, които могат да бъдат вродени и придобити вследствие на хронични възпалителни процеси. При КТ изследване на случаи на лимфоидна хиперплазия на тимуса, обаче, има конкретни характеристики, различаващи се от тези при тимомите, които служат като ориентир: ниско ниво на поемане на контрастната материя, както и наличие на мастна тъкан, която запазва типичната форма на тимуса. Друг метод за категорично отграничаване на тимомите от тимусната хиперплазия е така нареченият chemical shift MRI, чрез който се установява редукция на интензитета на образа в двете фази на изследването при тимусната хиперплазия, което липсва при тимомите. Това се дължи се на факта, че при последните липсва липидна компонента (Фиг. 2)^[1-3].

фигура 2: Клиничен случай на 52-годишен пациент с тимом и подлежащо автоимунно заболяване – миастения гравис. ЯМР изследването показва липса на разлика в интензитета на образа в двете фази на изследването

Следващ ключов етап от диагностиката на тимомите е хистологичната им верификация. При някои медиастинални формации, сред които са и тимомите има конкретни патогномонични и образни характеристики. Обичайно това позволява дефинитивно хирургическо лечение чрез ексцизия. При нужда от биопсия, обаче, влизат в съображение различни техники: КТ асистирана трансторакална тънкоиглена аспирационна биопсия, медиастиноскопия, отворена хирургична биопсия или видеоасистирана торакоскопска биопсия. При избора на метод се взимат предвид коморбидността на конкретния пациент, както и локализацията и размера на формацията^[2].

Според хистологичната класификация на СЗО от 2015 г. тимусните епителни тумори (ТЕТ) или тимомите се разделят на доброкачествени инкапсулирани тимоми и злокачествени инвазивни тимоми (тимусни карциноми). Тимомите имат някои типични за нормалната тимусна анатомия белези. Макроскопски обикновено представляват лобулирани солидни формации, в повечето случаи обвити във фиброзна капсула, въпреки че в някои случаи тя може и да липсва. Напречните срезове на тумора разкриват белезникава хомогенна структура, сред която се наблюдават кистични преустройки на паренхима и некротично кървене (Фиг. 3)^[1,4].

фигура 3: Макроскопски препарат на тимом – напречен срез: окръглена, добре отграничена лезия, белезникава на цвят (А); видима интратуморна хеморагия, вероятно поради некроза (В); кистозна преустройка в туморната формация (С)

Микроскопски в тимомите се установяват добре отграничени чрез съединителна тъкан лобули, както и смесица от тимусни епителни клетки и незрели Т-лимфоцити в различно съотношение, типично за този тип новообразувания. Епителните клетки обичайно се откриват в два варианта: вретеновидни до овални или кръгли до полигонални. Според хистологичната класификация на тимомите на СЗО от 2015 г. тимомите се подразделят на отделни групи (A, AB, B1, B2, B3) в зависимост от морфологията на преобладаващите епителни клетки и от пропорцията на нетуморните лимфоидни клетки – колкото по-малка е тя, толкова по-голяма е цифрената компонента (Фиг. 4). Друга по-стара класификация е тази на Suster-Moran, предлагаща по-опростено групиране (Табл. 1)^[4].

фигура 3: Макроскопски препарат на тимом – напречен срез: окръглена, добре отграничена лезия, белезникава на цвят (А); видима интратуморна хеморагия, вероятно поради некроза (В); кистозна преустройка в туморната формация (С)

Тумор – тип Еквивалент – СЗО Хистологични характеристики
Тимусните карциноми са фенотипно сходни с карциномите по принцип, като най-често срещани са сквамозните карциноми. При невроендокринните тумори на тимуса, които са много редки, диагностичните и терапевтичните алгоритми не се различават от тези при невроендокринните тумори с друг произход^[1].

ITMIG консенсусът, на който се базира гореспоменатата класификация на СЗО, препоръчва към хистологичните да се добавят и имунохистохимични критерии за по-прецизно диференциране на тимусните епителни тумори от други интраторакални неоплазми. Например за отграничаване на първичните белодробни от тимусните карциноми, особено при сквамозните, се препоръчва имунохистохимично изследване, тъй като CD5 и CD117 се срещат само при тимусните сквамозни карциноми и липсват при първичните белодробни и тимомите. Лимфоцитната компонента на тимомите, от друга страна, е представена главно от незрели Т-лимфоцити, експресиращи най-често CD3, TdT (Terminal deoxynucleotidyl Transferase), CD1a и CD99 (MIC2). В-лимфоцитите при тимомите експресират и CD20+ (В-лимфоцити) и могат да бъдат или разпръснати, или групирани в лимфни фоликули с герминативни центрове^[1,4].

Стадиране
В исторически план тимомите първоначално са стадирани според класификацията, предложена от Masaoka–Koga, която обаче позволява категоризирането на тумора едва след хирургичното му отстраняване.

Осмата ревизия на TNM (Tumour Node Metastasis) класификацията на American Joint Committee on Cancer/Union Internationale Contre le Cancer се използва като златен стандарт в стадирането на тимомите и се базира главно на очакваната преживяемост въз основа на ретроспективна статистика от 10 000 случаи (Табл. 2).

В тази класификация тимусните епителни тумори от стадий I, II и някои от III по системата на Masaoka-Koga са слети в обща категория въз основа на сходната им прогноза. Тимомите във II стадий се характеризират с перикардна инвазия, а в III стадий се подразделят на още два подтипа в зависимост от възможността за хирургическа резекция, основен терапевтичен избор при авансирали тимусни карциноми. Двете отделни класификации е уместно да се използват в комбинация за прецизиране на диагнозата, стадирането и хирургичното лечение (Табл. 3).

Терапевтичната стратегия се основава главно на това дали е възможна хирургична резекция, тъй като този метод има ключово значение за прогнозата и преживяемостта. При авансиралите тумори се взимат под внимание едновременно клиничните и патологоанатомични стадии заедно с образните критерии за инвазия на съдове, уголемени лимфни възли, перикардни/плеврални нодули или далечни метастази^[1].

Лечение
Терапевтичното поведение зависи от стадия на заболяването: при стадий I, II и някои случаи на III според класификацията на Masaoka-Koga (еквивалентни съответно на I, II и IIIа стадий от TNM системата). Хирургичната резекция на тимомите обикновено е възможна и предпочитана като лечение, последвана от постоперативна лъчетерапия.
Стандартният хирургически достъп е чрез стернотомия, позволяваща отваряне и оглед на медиастинума. Цялостната тимомектомия, включваща самия тимом, резекция на остатъчната тимусна тъкан и на околната мастна тъкан е за предпочитане, имайки предвид честотата на локални рецидиви при непълна резекция. В случай на макроскопски видима инвазия на околните тъкани се извършва така наречената “en bloc” резекция, или отстраняване и на засегнатите участъци от други тъкани като белодробен паренхим, съдове, нерви, плеврални лезии. При наличие на „съмнителни“ зони, се извършва маркиране чрез специални клипсове с цел по-лесното им прецизиране при постоперативната лъчетерапия (Фиг. 5).

фигура 5: Интраоперативно поставен клипс, маркиращ таргетните зони за последващата лъчетерапия (карцином на млечна жлеза)

В случай на доказан тумор в I стадий влиза в съображение и минимално-инвазивна хирургия.

Няма единно мнение по въпроса за локалната лимфна дисекция, но при туморите в III стадий рутинното им премахване е препоръчително. Що се отнася до туморите в напреднал стадий (IVa) или този, при който се наблюдава туморна дисеминация на перикарда/плеврата без наличие на далечни метастази, освен извършване на тимомектомия се прилагат и перикардна/плеврална резекция, както и плевропулмонална резекция. Макар и на пръв поглед агресивен, този подход е с доказан позитивен изход. Друг възможен лечебен метод, изискващ задълбочено предварително планиране е хипертермичната интраоперативна торако-абдоминална химиотерапия посредством Cisplatine (между 50 и 100 mg/m^-2).

Постоперативната лъчетерапия, имайки предвид честотата на рецидивиране на тимомите и тяхната лъчечувствителност, неслучайно е част от терапевтичната схема при това заболяване. Стандартната схема е прилагането на 1.8 до 2 Gy натоварваща доза дневно за период от 4-6 седмици. Ползата от лъчетерапията е подкрепена от проведеното проучване ITMIG при 1263 пациенти. В 55% от случаите е проведена и постоперативна лъчетерапия след тотална хирургична резекция на тимоми във II/III стадий. Вследствие на това терапевтично поведение при тях 5 и 10-годишната преживяемост е със стойности от 95% и 86% в сравнение със стойности от 90% и 79% при пациенти, при които е проведена единствено хирургична резекция. По настоящем препоръките за провеждането на постоперативна лъчетерапия са ограничени до тимоми в III и IVa стадий, както и при случаите на тимусни карциноми без значение от стадия или в случаи на микро/макроскопски непълна резекция.

Химиотерапия обичайно се прилага при нерезектабилните лезии – стадий IIIА, IIIБ, IV. След това се преценява възможността за последваща лъчетерапия и хирургична резекция. При тимусните епителни тумори в напреднал стадий и при опредените като нерезектабилни се извършват химиотерапевтични кур­сове, базирани на cisplatin, комбинации между cisplatin, adriamycin, cyclophosphamide, както и cisplatin и etoposide. Химиотерапията с cis­platin и etoposide влиза в съображения при случаи на тимусни карциноми и при тумори без перспектива за хирургична резекция.

Обичайното поведение включва при­­лагане на 2-4 курса, след което се извършва образно изследване за оценка на възможността за пълна резекция. При невъзможност за хирургична резекция се прилага химиотерапия, последвана от дефинитивна лъчетерапия. Комбинация cisplatin с etoposide, след което облъчване с тотална доза от 60 Gy, е възможна терапевтична схема.

Ексклузивната химиотерапия може да бъде приложена само като палиативна мярка при нерезектабилни тимусни епителни тумори, при такива, които не са лъчечувствителни, както и при тези в напреднал стадий (IV). В тези случаи се цел подобряване на качеството на живота на пациента. Терапевтични схеми на базата на cisplatin са препоръчителни, въпреки че комбинирани режими с антрациклини се отличават с положителни резултати, например комбинации с etoposide, ifosfamide и cisplatin^[1].

книгопис:

1. Ghigna M, Montpreville V. Mediastinal tumours and pseudo-tumours: a comprehensive review with emphasis on multidisciplinary approach. Thoracic oncology 8th series. 2021.
2. Basse C, Girard N. Thymic tumours and their special features. Thoracic oncology 11th series. 2021.
3. Popa GA, Preda EM, Scheau C, Vilciu, Lupescu IG, Updates in MRI characterization of the thymus in myasthenic patients, Journal of Medicine and Life 2012, 5(2); 206-210.
4. Ruangchira R, Treetipsatit J. Update in thymoma for surgical pathologists. The Official Journal of Royal College of Pathologists of Thailand, 2015.