В сянката на Ковид-19 пандемията. Инфилтративни пневмонии при децата

Пневмонията в детска възраст продължава да бъде голям здравен проблем и бреме за обществото, не само в развиващите се страни[1-4]. Появата на новия коронавирус SARS-CoV2 в комбинация с повсеместно предприетите нефармакологичните мерки (НФМ) за ограничаване на пандемичното му разпространение, доведоха до значими отклонения от цикличната динамика в разпространението на обичайните респираторни патогени – вируси и бактерии. Процесите, наблюдавани от епидемиолози и клиницисти, са сложни и вероятно се дължат на комбинация от много фактори.

Една възможна хипотеза е наличието на междувирусен антагонизъм[2]. Друго обяснение е различната степен на ефективност на НФМ спрямо вирусното разпространение в зависимост от структурата на вирусите и по-специално липсата или наличието на вирусна обвивка[3]. Зна­чение имат и имунологичните ефекти, дължащи се на различно ниво на ваксинално покритие с противогрипна и анти-SARS-CoV2 ваксини, на сложните ефекти от последователната смяна на затягане и последващо разхлабване на НФМ, както и от все още недобре изучените ефекти от инфектирането със SARS-CoV2 върху имунната система на децата[3].

По отношение на бактериалните причинители на остри инфекции на долни дихателни пътища (ИДДП), включително пневмония, се отчита значим спад в нивото на регистриране на двата основни респираторни патогена – Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, което се демонстрира в голямо проучване в Китай[5]. След разхлабването на мерките, детекцията на Streptococcus pneumoniae се връща до обичайните си нива. В контраст по време на първите етапи на пандемията се отчита повишено нивото на регистриране на Moraxella catarrhalis[6,7].

Нашият опит
Освен обичайните остри респираторни инфекции на горни и долни дихателни пътища, в Отделение по педиатрия на УМБАЛСМ „Пирогов“ за периода юни 2021 – май 2022 г. наблюдавахме повишена честота на случаи на инфилтративни пневмонии с или без развитие на парапневмонични усложнения (Фиг. 1). При 19 от хоспитализираните деца, на средна възраст 4.2 години (10 месеца до 10 години; 68.4 момчета, 31.6% момичета) при постъпването се диагностицираха клинични и рентгенологични данни за лобарна пневмония, без индикации за хирургично лечение към момента на хоспитализацията. Половината случаи (n 10) са концентрирани през периода септември-декември 2021 г. След период от три месеца в началото на 2022 г. (януари-март) без хоспитализирани случаи, следва втори клъстер (n 7) в края на пролетта и началото на лятото (април-юни) (Фиг. 1).

фигура 1: Клъстер 1 (август-декември 2021 г.) и Клъстер 2 (март-юни 2022 г.) от случаи с инфилтративна пневмония, хоспитализирани в Отделение по педиатрия на УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов”

Според официалните данни за България в началото на 2022 г., а именно месеците януари-март, съвпадат с най-големия пик на случаи с Ковид-19 от началото на пандемията. Първите случаи от втория клъстер изостават с около 8 седмици след пика на Ковид-19 вълната и съвпадат с пика на разпространение на преобладаващия сезонен грип А (H3N2) (Фиг. 2 и 3).

фигура 2: Случаи с инфилтративна пневмония (син цвят) и честота на регистрирани случаи с грип в РБ България за същия период според официалните данни на НЗЦПБ (https://grippe.gateway.bg/?lab )[8]

фигура 3: Случаи с инфилтративна пневмония, грип (Фиг. 2) и насложена графика за регистрираните случаи с Ковид-19 според единния информационен портал (https://coronavirus.bg/arcgis/apps/opsdashboard/index.html#/cda0386944af4b81a5161aacec190f33 )[9]

В голямата част от хоспитализираните с инфилтративна пневмония, се касае за рядко боледуващи деца (73.7%), с редовен имунизационен календар (99%). Средната продължителност на оплакванията преди хоспитализацията е 3 дни (от 2 до 7 дни) като най-честите симптоми са фебрилитет (100%), кашлица (43%), повръщане (38%), хрема (20%) и коремна болка (20%). При две от децата единствен симптом е повишената температура над 39.5С с давност 4-5 дни преди хоспитализацията. При пет от децата началните симптоми са само фебрилитет с коремна болка с/без повръщане, без респираторна симптоматика; само едно дете (на 10 г.в.) съобщава за гръдна болка.

От параклиниката при постъпването, в 99.9% от случаите изходната стойност на CRP е над 10 g/dl (100 mg/l). При всички деца се отчете завишен прокалцитонин (PCT) средно 26.34 ng/ml (от 2.75 до 66.6) без статистически значима разлика в стойностите на CRP и PCT между децата, при които се е наложила хирургична намеса в хода на болничния престой и тези, при които консервативното лечение е довело до оздравяване. Направи впечатление, че при почти всички деца, при които е изследван D-dimer (n 15), е отчетена завишена стойност (над 500 ng/ml), средно 1187.93 ng/ml (496-2298). При 10 от децата образните изследвания (рентгенография и торакален ултразвук) при постъпването сочат наличие на минимален плеврален излив и/или плеврална реакция.

В значим процент (83.7%) от случаите не се доказа етиологичен причинител от проведените конвенционални микробиологични изследвания при взет материал от носен, гърлен секрет, храчка (при възможност) и хемокултура/и. При три деца се доказа Streptococcus pneumoniae, при две – Staphylococcus haemolyticus, едно с Beta hemolytic streptococcus и едно с Klebsiela oxytoca, Acinetobacter baumannii. При 14 от децата се започна емпирично антибиотично лечение с Ампицилин/Сулбактам (при 4 от тях като монотерапия, останалите в комбинация с Цефалоспорин трета генерация или Аминогликозид. При три деца е стартирана монотерапия с Карбапенем. При повече от половината случаи (n 11) се е наложила промяна в антибиотичната терапия, като на втора линия са добавяни най-често – Меронем, Ванкомицин, Планитек, Таргоцид.

При три деца е провеждана допълнителна поддържаща терапия с Имуновенин, при 6 деца с Хуман серум албумин. При шест деца е провеждана кислородотерапия, при 16 деца (с плеврална реакция/плеврален излив) е прилаган системен кортикостероид (дексаметазон/метилпреднизолон) като стероидна противовъзпалителна терапия.
В почти ¼ от случаите (26.3%) се наложи предприемане на хирургично лечение въпреки навреме започнатото широкоспектърно антибиотично лечение. Проведените контролни изследвания на CRP и PCT показаха значително подобрение на 5-7 ден от болничния престой без значима разлика между двете групи деца – с и без необходимост от хирургична намеса. Най-честото парапневмонично усложнение е развитието на значим плеврален излив – в 78% от случаите, при 45% – пневматоцеле/та, в 30% белодробен абсцес. При едно дете се наблюдава тотален десностранен пневмоторакс. При всички деца настъпи оздравяване след среден болничен престой от 13 дни (от 5 до 25).

Обсъждане
Представените данни повдигат няколко важни въпроса, свързани с контролирането на епидемиологичните процеси, нарастващата бактериална резистентност, адекватната етиологична диагноза и лечение на децата с инфилтративна пневмония – некротизираща, усложнена или не с развитието на парапневмонична патология. Идентифицирането на етиологичния причинител при острите инфекции на ДДП при деца – вирус, бактерия или ко-инфекция, е от есенциално значение за правилното терапевтично поведение и своевременно и пълно оздравяване на засегнатите деца.
Традиционно класическите методи на микробиология са времеемки и доказват причинителя в незадоволителен процент от случаите.

Въвеждането в клиничната практика на съвременни микробиологични PCR панели се превръща в необходимост за съвременната медицина. От друга страна опитът, който натрупахме от пациентите с Ковид-19, насочи погледите на клиницистите към така наречената хиперинфламаторна реакция (в най-тежките форми до степен на „цитокинова буря“). Такъв тип реактивност вероятно участва в патогенетичните механизми на деструктивните пневмонии и общо на всяка тежка системна инфекция. При децата с инфилтративна пневмония наблюдавахме освен силно завишаване на инфламаторните маркери (CRP и PCT), също така и промени в маркерите, отразяващи състоянието на микроциркулацията, а именно D-dimer. Това повдига и въпроса дали и кога е необходимо прилагането на кортикостероиди, човешки имуноглобулини и антикоагуланти при децата с тежки инфилтративни пневмонии.

Заключение
С оглед осигуряването на ясна и актуална картина на динамично променящата се респираторна инфекциозна заболеваемост в детска възраст, е необходимо обединяване на случаите с инфилтративни пневмонии при деца на национално ниво.

Това би позволило да се осигури солидна аргументация в полза на въвеждане на PCR панели в етиологичната диагностика като стандартно изследване, както и издаването на препоръки и насоки за индикациите за провеждане на допълваща имуномодулираща и/или антикоагулантна терапия.
В бъдеще, с въвеждането на методите на метагеномно секвениране, ще може да се осигури бърза етиологична диагноза и идентифициране на патогените, предизвикващи ИДДП като междувременно се откриват и гените за лекарствена резистентност[10]. По този начин може да се постигне редуциране на експозицията на антибиотици, ограничаване на антибиотичната резистентност и междувременно да се даде възможност за провеждане на прецизно клинично лечение въз основа на персонализиран терапевтичен подход.

КНИГОПИС
1. Https://Europeanlung.Org/En/Information-Hub/Lung-Conditions/Acute-Lower-Respiratory-Infections/
2. Лазова, С. Промяната в Детските Респираторни Инфекции По Време На Ковид-19 Пандемия – Ефект На Карантината Или Новия Патоген? In Spiro, 2021, Vol.4 (62), Стр. 29-35. Spiro, 2021, vol.4 (62), стр. 29-35.
3. Lazova, S.; Velikova, T. DYNAMICS OF CHILDHOOD RESPIRATORY INFECTIONS DURING THE COVID-19 PANDEMIC: THE EFFECT OF QUARANTINE АND BEYOND. Cent. Asian J. Med. Hypotheses Ethics 2021, 2 (3), 153–161. https://doi.org/10.47316/cajmhe.2021.2.3.04.
4. Grochowska, M.; Ambrożej, D.; Wachnik, A.; Demkow, U.; Podsiadły, E.; Feleszko, W. The Impact of the COVID-19 Pandemic Lockdown on Pediatric Infections—A Single-Center Retrospective Study. Microorganisms 2022, 10 (1), 178. https://doi.org/10.3390/microorganisms10010178.
5. Zhu, X.; Ye, T.; Zhong, H.; Luo, Y.; Xu, J.; Zhang, Q.; Luo, X.; Wang, Q.; Zhang, L.; Song, P.; Zhang, J. Distribution and Drug Resistance of Bacterial Pathogens Associated with Lower Respiratory Tract Infection in Children and the Effect of COVID-19 on the Distribution of Pathogens. Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. 2022, 2022, 1–17. https://doi.org/10.1155/2022/1181283.
6. Lu, E. (Yiwei); Chen, H.-H.; Zhao, H.; Ozawa, S. Health and Economic Impact of the Pneumococcal Conjugate Vaccine in Hindering Antimicrobial Resistance in China. Proc. Natl. Acad. Sci. 2021, 118 (13). https://doi.org/10.1073/pnas.2004933118.
7. Root-Bernstein, R. Pneumococcal and Influenza Vaccination Rates and Pneumococcal Invasive Disease Rates Set Geographical and Ethnic Population Susceptibility to Serious COVID-19 Cases and Deaths. Vaccines 2021, 9 (5), 474. https://doi.org/10.3390/vaccines9050474.
8. Https://Grippe.Gateway.Bg/?Lab.
9. Https://Coronavirus.Bg/Arcgis/Apps/Opsdashboard/Index.Html#/Cda0386944af4b81a5161aacec190f33
10. Charalampous, T.; Kay, G. L.; Richardson, H.; Aydin, A.; Baldan, R.; Jeanes, C.; Rae, D.; Grundy, S.; Turner, D. J.; Wain, J.; Leggett, R. M.; Livermore, D. M.; O’Grady, J. Nanopore Metagenomics Enables Rapid Clinical Diagnosis of Bacterial Lower Respiratory Infection. Nat. Biotechnol. 2019, 37 (7), 783–792. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0156-5.