Естетрол – иновативният естроген в оралната контрацепция

Съвременната жена допълни към тези изисквания и желанието да получи и още нещо, здравни ползи освен контрацепция, т.нар. „неконтрацептивни ползи“ от комбинираната орална контрацепция. Битката за съвършенство продължава и сега, като се е изразявала в три аспекта – намаляване дозата на естрогена, промяна във вида на гестагена и промяна в начина на проникване на препаратите. От тези три направления за усъвършенстване на хапчето, най-труден се оказа промяната в естрогена. Хегемон през всичките тези години като естроген беше етинил-естрадиола (EE).

EE е мощен синтетичен естроген с дълъг полу-живот, осигуряваща стабилна бионаличност, но със силна изразено влияние върху чернодробния метаболизъм. Той повишава чернодробната продукция на протеини, включително фактори на кръвосъсирването и липопротеини, което води до повишен сърдечно-съдов риск и венозен тромбоемболизъм. Намаляването на дозата на ЕЕ с надежда да се намалят страничните ефекти на КОК достигна своя максимум – 20 µg, като с това се увеличиха оплакванията от стабилността на ендометриума – честотата на пробивните кръвотечения и спотинга се увеличи. Опитите за се замести синтетичният ЕЕ с естествен естроген (естрадиол) и производното му (естрадиол-валерият) също не постигнаха значителен успех, поради това, че те бързо се метаболизират и нивото им не е стабилно, което води до повишена честота на ендометриалните оплаквания и понижена контрацептивна сигурност.

фигура 1: Естествените естрогени при човека

Какво представлява естетролът?
Estetrol (E4) или 15a-hydroxyestriol (15a-OHE3) е естествен човешки естроген, който е открит през 1965г. в урината на бременни жени (Фиг. 1). Той се синтезира във феталния черен дроб от естрадиол и естриол при помощта на два фетални ензима чрез хидроксилиране. Тези два ензима 15a и 16a-hydroxylase се експресират само по време феталния живот. Е4 достига майчината циркулация през плацентата. Плазмените нива в майчината циркулация достигат максимум в края на бременността. Феталните плазмени нива са 20 пъти по-високи от тези на майката. След раждането нивата бързо намаляват. Досега не са установено наличието му по време на бременността при други животински видове (мишки, плъхове, зайци), което говори, че този естроген е специфичен за човешката бременност. Ролята му като маркер за състоянието на плода е неясно, както е неясна и физиологичната му роля.
E4 има висока бионаличност при орално приложение (90%) и много дълъг полу-живот, средно 28-32 часа, което е два пъти по-дълго от този на естрадиола (Е2). Не се конвертира в Е2 и естриол (Е3). E4 показва умерен афинитет към свързване с протеини (близо до 50%) в човешката плазма. Не се свързва със SHBG. За разлика от Е2 и ЕЕ, Е4 не индуцира или инхибира цитохром Р450 чернодробни ензими или други молекули[1].
Съвременни проучвания показват, че Е4 има двойствено действие върху естрогенния рецептор. Е4 активира ядрения ERα но е антагонист за мембранния. Афинитетът му към алфа рецептора е 4-5 пъти по-голям от този към бета[2]. Въз основа на фармакологичния си профил, Е4 може да се класифицира като първия естествен естроген със селективно тъканно действие – Natural Estrogen with Selective Action in Tissues (NEST).
Естествено е тези уникални свойства на Е4 да привлекат интереса на изследователите и той да бъде използван като естрогенна компонента на КОК. Понастоящем единственият препарат е комбинация от 15 mg Е4 и 3 mg дроспиренон (E4 15 mg/DRSP 3 mg). У нас се известен като Drovelis®, който съдържа 14.2 mg Е4 и 3 mg DRSP.

Клинични проучвания
Комбинацията Е4/DRSP показва добра контрацептивна надеждност. Постига се пълна инхибиция на овулацията и супресия на овариалната функция, съизмерима с добре проучената вече EE/DRSP комбинация. Овулацията се е възстановявала бързо след преустановяването на приема на таблетките[3].

В мултицентрово проучване върху 1354 жени от 18 до 35-годишна възраст, които в продължение на 13 месеца са приемали Е4/DRSN, Пърл-индекса (който показва контрацептивната надеждност) е 0.47 бременности/100 жени-години. Отпадното кървене са имали 91.9-94.4% от жените през цикли 1-12, със средна продължителност 4-5 дни. Жените с епизоди на пробивно кървене или спотинг са намалели от 23.5% през цикъл 1 до под 16% след цикъл 6[4]. Най-честия страничен ефект от приемането на Drovelis е главоболието (в 7.7%) от жените. Само една жена е получила сериозно усложнение – тромбоемболизъм на долните крайници. Резултатите от това проучване показват, че комбинирането на естествения естроген Е4 с анти-минералкортикоида дроспиренон има като резултат висока контрацептивна ефикасност, предвидимост на кървенето и добър профил на безопасност[4]. Истинското преимущество на Drovelis обаче се показва в минималното въздействие върху метаболитните, хормонални и коагулационни промени. Приемането на E4/DRSP има ограничен ефект върху ендокринните и метаболитни параметри. Това осигурява на жените и минимално въздействие върху теглото.

Ефектът върху гонадотропините, кортизола, ангиотензиногена, SHBG и триглицеридите е значително по-слабо изразен от препаратите съдържащи ЕЕ. В рандомизирано, отворено, паралелно проучване Klipping и сътр.[5] сравняват три групи пациенти приемащи (E4/DRSP), ethinylestradiol (EE) 30 μg/levonorgestrel (LNG) или EE 20 μg/DRSP 3 mg за 6 месеца. Целта е да се оцени въздействието на естрогенната компонента на КОК върху ендокринните и метаболитни параметри. Заключението е, че новата контрацептивна комбинация има по-малко изразен ефект върху нивата на гонадотропините, кортизола, ангиотензиногена, SHBG и триглицеридите в сравнение с тези, съдържащи ЕЕ. Известно е, че използването на КОК се съпровожда с нарушение в глюкозния толеранс и повишаване на инсулиновата резистентност, които сами по себе си са рискови фактори за диабет тип 2. При приемането на Drovelis не се наблюдават значителни промени в стойностите на глюкозата и инсулина след ОГТТ, което открива още една възможност за приложението му – при жени с нарушен въглехидратен толеранс. Установеният благоприятен ефект на Е4 върху съдовата система се отдава на активирането на мембранния ERα на васкуларния ендотел, което води до повишена продукция на азотен оксид, вазодилатация и превенция на атеросклерозата.

Въздействието на E4/DRSP върху хемостазата е проучено от Douxfils и сътр.[6] в рандомизирано, отворено сравнително проучване върху три групи жени, приемащи КОК съдържащи ЕЕ и Е4 в продължение на 6 месеца. Установено е, че ефектът върху прокоагулантните, антикоагулантните и фибринолитични параметри при приема на Е4/DRSP е по-малко изразен или подобен на този, предизвикан от EE/LNG или EE/DRSP, което подкрепя хипотезата, че основния риск от хиперкоагулация се предизвиква от ЕЕ.

Един от страховете свързани с употребата на КОК е въздействието им върху гърдата, което се дължи преди всичко на естрогенната компонента. Установено е, че Е4 стимулира пролиферацията на млечната жлеза 100 пъти по-слабо и намалява пролиферативния ефект на естрадиола върху нормалните епителни клетки на жлезата[2].
Приемането на Е4/DRSN се съпровожда и от неконтрацептивни ползи. Състоянието на кожата се подобрява, а освен това жените съобщават и за засилено либидо. Комбинацията Е4/DRSN демонстрира висока приемливост и удовлетвореност и непроменени физически, психически и социални функции. Всички това води до подобрено качество на живот при прием на Drovelis.

Заключение
Drovelis е първият представител на 5-то поколение КОК. Клиничните проучвания доказват уникалните му свойства по отношение на сигурност и безопасност. Предстоят постмаркетинговите проучвания които, убеден съм, ще потвърдят тези данни.

книгопис:
1. Grandi G et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(4):327-330.
2. Douxfils J et al. Contraception. 2020;102(6):396-402.
3. Klipping C et al. Contraception. 2021;103(4):213-221.
4. Fruzzetti F et al. Clin Med. 2021;10(23):5625.
5. Gemzell-Danielsson K et al. BJOG. 2022;129(1):63-71.
6. Duijkers I et al. Contraception. 2021;103(6):386-393.