Herpes Zoster

Въведение
Вирусът на варицела зостер (VZV – Varicella Zoster Virus, Herpes Virus Type 3, HHV3) е причинителя на варицелата и на херпес зостер (HZ)[1]. При HZ се реактивира латентната VZV инфекция. Тя се развива при около 20% от здравите възрастни и при 50% от имунокомпрометираните. При последните се наблюдава значителна заболеваемост и смъртност[1]. Обикновено се проявява като самоограничаващ се херпетичен обрив с болка, но може да доведе до сериозни усложнения като постхерпетична невралгия, ангажиране на n. ophtalmicus със засягане на окото, ангажиране на n. oticus със засягане на слуха, засягане на моторната инервация с последваща слабост на мускулатура, вторична бактериална инфекция, менингоенцефалит и др.[2]. Заболеваемостта от HZ е повсеместна, като честотата нараства с възрастта. Ходът на заболяването може да се раздели на три фази – прееруптивна (прехерпетична невралгия); остра еруптивна; хронична (постхерпетична невралгия)[2].

Патогенеза
Инфекцията се предава въздушно-капково или чрез директен контакт. Пациентите са заразни няколко дни преди поява на варицелния екзантем и до последните везикулни обриви. Крустите не са заразни. VZV от кожата на болен с HZ може да се разпространи аерогенно и да предизвика варицела при нативни индивиди.
Вирусът на варицела зостер е α-херпес вирус с двуверижен ДНК геном[3]. VZV e разпространен само сред хората, без животински резервоар. Основните му мишени са Т-лимфоцитите, епителните клетки и невроните в ганглиите.

Първичната инфекция причинява варицела, по време на която VZV достига до ганглиините неврони и остава там в латентно състояние[3]. Хора от всички възрасти могат да бъдат засегнати, като честотата нараства с възрастта поради намаляване на Т-клетъчния имунитет към вируса[3,4]. Пациенти с Т-клетъчна имуносупресия са изложени на по-голям риск[5]. Рискови фактори за реактивиране на вируса са напреднала възраст, скорошна физическа травма, имуносупресивни лекарства, лимфом, умора, емоционален стрес, лъчева терапия и др. Вирусът от ганглийните неврони се връща обратно по сензорния нерв и засяга кожата[4,6]. Продромалната и хроничната болка са резултат от възпалението на засегнатите нерви[7]. Реактивиране на вируса обикновено е веднъж в живота[4]. Рецидив настъпва при по-малко от 5% от населението предимно при имунокомпроментирани.

Клинична картина
Инкубационният период е от 7 до 21 дни. Клиничните прояви протичат в три фази: прееруптивна (прехерпетична невралгия), остра еруптивна и хронична (постхерпетична невралгия)[2].

Прееруптивна фаза
Херпес зостер може да започне с грипоподобни симптоми като треска, главоболие, неразположение, отпадналост и да се добави регионална лимфаденопатия[2,4]. Прехерпетична невралгия, сърбеж или парене по съответния дерматом предхождат ерупцията с 1 до 10 дни[1,2,4]. Болката може да симулира плеврит, миокарден инфаркт, остър хирургичен корем, ангина или мигрена, което създава диагностичен проблем до момента на поява на обрива[4]. Продромални симптоми може да липсват при деца[4].

Остра еруптивна фаза
Характерна находка е едностранното разпространение на обрива, по хода на сетивните нерви, без преминаване на срединната линия. Най-чест е торакалният HZ (>50 %), следван от тригеминалния, лумбосакралния и цервикалния.

Еруптивната фаза започва с групирани, болезнени еритемни макули/папули върху еритемоедемна основа (24 часа), които се разпространяват по дерматома[2,4]. В рамките на 48 часа се появяват херпетиформени везикули/були, а впоследствие пустулозни лезии (96 часа) и крусти (7-10 дни), които отпадат за 2-3 седмици без остатъчни промени[4]. Нови лезии може да се появяват в рамките на седмица.

Везикулите при HZ са с различен размер. При тежки случаи ексудатът на везикулите е хеморагичен а основата некротична (zoster haemorragicus et necroticans s. gangraenosus)[4].
Ерупцията обикновено се ограничава по кожата на един дерматом, но може да включва и два съседни дерматома. Много рядко няколко везикули се появяват и извън срединната линия, от другата страна в съседство (zoster aberans)[4]. Приблизително 50% от пациентите с неусложнен HZ имат виремия, с поява на 20 до 30 разпръснати везикули извън засегнатия дерматом[4].

Болката в засегнатия дерматом може да остане същата като в продрома или да се промени по характер и интензитет[2].
Херпетичният обрив преминава без остатъчни лезии, но при некротичен HZ и при увреждане на по-дълбоките епидермални и дермални слоеве от екскориации, вторична инфекция или други усложнения могат да възникнат цикатрикси[2].

Хронична фаза (постхерпетична невралгия)
Най-честото усложнение на HZ е постхерпетичната невралгия. Проявява се с болка по хода на дерматома, която продължава най-малко 90 дни след обрива, но може да персистира с месеци до години. Тя често е изтощителна, засяга както физическото и психическото здраве, така и качеството на живот[2,8]. Среща се при приблизително 20% от пациентите, като по-често засяга възрастните[9]. Болката е пареща или подобна на електрически ток и може да се съпътства от алодиния или хипералгезия[9]. При леките форми може да е налице само леко парене и сърбеж, които преминават за 7 до 12 дни.
Болката от острия HZ и от постхерпетичната невралгия са невропатични. Те са резултат както от възпалителния отговор на периферните нерви поради вирусната репликация в тях, така и от променената обработка на сигналите от ЦНС[4,7,10,11]. След увреждането периферните неврони спонтанно отделят сигнали, имат по-ниски прагове на активиране и дават повишени отговори към стимули[4]. Предполага се, че прекомерната периферна активност води до свръхвъзбудимост на дорзалния рог с последващи повишени отговори на ЦНС към всички сигнали[4].

Особени клинични форми
Herpes Zoster Ophthalmicus (HZO)
HZO се развива при засягане на 1-вия клон (V1) на 5-тия черепно-мозъчен нерв (CN V) – n. trigeminus – от VZV[12]. Тригеминалният нерв се разделя на три клона n. ophthalmicus (V1), n. maxillaris (V2), n. mandibularis (V3). По неизвестни причини засягането на n. ophthalmicus е 5 пъти по-често от засягането на максиларния и мандибуларния клон[2,4].
Често има продромални симптоми. Появяват се еритем и везикули по дерматома на V1, т.е. по кожата на челото, предната част на капилициума и горния клепач[2,4].

Добавя се лимфаденопатия на периаурикуларните и субмандибуларите лимфни възли. Възможни са менингеални симптоми и парези на CN III и CN VI, тъй като n. ophthalmicus изпраща клони към тенториумa и към CN III и CN VI[2,4]. При засягане на r. nasocilliaris на n. ophthalmicus се появяват везикули и по върха на носа – признак на Хътчинсън[2,4].

Наличието му насочва към очно засягане и усложнения, като конюнктивит, склерит, еписклерит, кератит, иридоциклит, зеница на Argyll-Robertson, глаукома, ретинит, хороидит, атрофия на очния нерв, ретробулбарен неврит[2,4,13].

Herpes Zoster Maxillaris
При ангажиране на V2 на CN V обривът се локализира по бузата, долния клепач, страничната част на носа, горния венец, лигавицата на носа, назофаринкса, тонзилите и небцето[2].

Понякога засяга само оралната мукоза без кожата. Прехерпетичната болка може да симулира зъбобол и да доведе до ненужни стоматологични интервенции[2].

Herpes Zoster Mandibularis
При ангажиране на V3 на CN V обривът засяга страничната част на главата, външното ухо и външния слухов канал, долната устна, езика и част от оралната мукоза[2].
Herpes Zoster Oticus (синдром на Ramsay Hunt)

Синдромът на Ramsay Hunt протича с периферна парализа на лицевия нерв, придружена от херпетичен обрив на ушната мида, ушния канал, а понякога и на вътрешното ухо и на устата[4]. Причинява се предимно от засягане на ganglion geniculate, но и на CN IX и CN X. Чести симптоми са гадене, повръщане, световъртеж, шум в ушите, понижение до загуба на слуха и нистагъм[4]. Тези симптоми произлизат от CN VIII поради непосредствената му близост до ganglion geniculate в canalis facialis[4]. При ангажирането на ganglion geniculate се засягат както сензорната, така и моторната инервация на n. facialis. Последва едностранна загуба на вкуса в предните две трети на езика, везикули по тъпанчевата мембрана, по външния слухов канал, по конхата и едностранна лицева парализа[4]. Възстановяването от двигателната парализа обикновено е пълно, но е възможна остатъчна слабост[4].

Глософарингеален и вагусен херпес зостер
При глософарингеалния зостер (херпесен фарингит) и вагусния зостер (херпесен ларингит) болезненият херпетичен обрив засяга небцето, задната част на езика, епиглотиса, тонзиилите и понякога външното ухо[2].

Herpes Occipitocollaris
При Herpes Occipiticolaris се засягат C2 и C3 нервите. Обривът се локализира по задната част на скалпа, нухалната област, части от ухото и части от долната челюст и предната част на шията[2].

Херпес зостер, засягащ пикочния мехур
При ангажиране на дерматомите на вертебрални нерви L1, L2, S2, S3, S4 от VZV се появяват везикули в пикочния мехур. Последва тежка дизурия и често уриниране, а при руптура на везикулите – хематурия. При моторно засягане и преходна парализа на пикочния мехур е възможно остро задържане на урина[2].

Херпес зостер с двигателни усложнения
VZV обикновено засяга сетивните нерви, но вирусните частици понякога преминават от дорзалния ганглии към предния рог и причиняват двигателни симптоми[2,4]. Тези симптоми варират от слабост до пълна парализа, в зависимост от това колко корена на засегнатия нервен сплит са засегнати[2]. При засягане на С 3-5 се наблюдава диафрагмална слабост[1]. Моторните невропатии обикновено са преходни и приблизително 75% от пациентите се възстановяват[4].

Едностранен херпес зостер, включващ множество дерматоми
Ангажирането на повече от един дерматом е рядко и обикновено е признак за имуносупресия, причинена от СПИН, злокачествено заболяване, химиотерапия и др.[2] Засягането на 2 дерматома се означава като Zoster Duplex, а засягането на три или повече – Zoster Multiplex[2].

Двустранен херпес зостер
Двустранният HZ насочва към дисеминиране на заболяването и имунокомпроментиране.

Дисеминиран херпес зостер
При дисеминирания HZ се появяват повече от 20 екстрадерматомни везикули. Последните се появяват 7-14 дни след началото на класическия HZ[2,4].
Дисеминацията често е индикация за подтиснат клетъчно-медииран имунитет, причинен от злокачествени заболявания, лъчева терапия, химиотерапия, трансплантации на органи и дългосрочна употреба на системни кортикостероиди[2]. Пациентите с дисеминиран зостер трябва да се проконтролират поради опасност от развитие на пневмонит и енцефалит, които могат да бъдат животозастрашаващи[14].

Zoster Sine Herpete
При Zoster Sine Herpete са налице слабост и болка в областта на засегнатия дерматом. Наблюдава се само нежна, еритемна, едностранна макула или плака, но без везикули[15].

Усложнения

Усложненията на HZ са:

• Локални – вторични бактериални инфекции, цикатрикси при некротичен HZ и при увреждане на по-дълбоките епидермални и дермални слоеве от екскориации и вторична инфекция, постхерпетична невралгия.
• Неврологични – менингоенцефалит, съдови церебрални синдроми, засягане на черепномозъчните нерви (HZ ophthalmicus → конюнктивит, склерит, еписклерит, кератит, иридоциклит, зеница на Argyll-Robertson, глаукома, ретинит, хороидит ретробулбарен неврит, атрофия на очния нерв до слепота; HZ oticus (синдром на Ramsay Hunt) → понижение до загуба на слуха, остатъчна лицева парализа), периферна моторна слабост, парализи, трансверзален миелит, синдром на Guillain-Barré.
• Висцерални – пневмонит, хепатит, перикардит/миокардит, панкреатит, езофагит, ентероколит, цистит, синовит.
• Хистологично изследване
• Многокамерни везикули в епидермиса поради балонна и ретикуларна дегенерация на спинозните клетки.

Диагностика
Диагнозата HZ се базира основно на типичната клинична картина и в повечето случаи не е необходимо потвърждаването ѝ чрез лабораторни изследвания. При пациенти с отслабен имунитет клиничната находка може да бъде атипична и изисква допълнителни изследвания[2].

• Лабораторните изследвания за VZV включват:
• Директна имунофлуоресценция (DFA) на везикулна течност или лезия на роговицата[16].
• PCR на везикулна течност или лезия на роговицата или кръв[16,17].
• Проба на Tzanck от везикулна течност (по-ниска чувствителност и специфичност от DFA или PCR, тъй като не може да отдиференцира HSV от VZV)[1,16].

Диференциална диагноза
HZ трябва да се отдиференцира от зостериформен херпес симплекс, който рецидивира на едно и също място и везикулите му са с еднакъв размер; бактериална кожна инфекция, напр. целулит, булозно импетиго, фоликулит; контактен дерматит, фитофотодерматит и везикулозен или булозен стоматит[1,2,4].

Синдромът на Рамзи Хънт често се бърка с екзема, болест на Мениер, парализа на Бел, инсулт и абсцес на ухото.

Едностранното разпределение на обрива при глософарингеален и вагусен HZ помага за разграничаването му от херпангина[2].
HZ, засягащ пикочния мехур, трябва да се отдиференцира от цистит[2].

Засягането на интеркосталните нерви и на краниалните ганглии и нерви създават диагностичен проблем до момента на поява на едностранен херпетиформен обрив[1,2,4].

Лечение и превенция
Препоръчителен е постелен режим.

Основните цели на лечението на HZ са ускоряване на оздравителния процес, намаляване на болката и избягване на усложнения[17]. Антивирусната терапия е първи избор за лечение на HZ. Тя намалява риска от постхерпетична невралгия[17]. Необходимо е антивирусно лечение да започне в първите 48-72 часа от поява на обрива, но и до 7 дни също има полза[1,4]. Три гуанозинови аналози – ацикловир, валацикловир и фамцикловир – са одобрени за лечение на HZ[18]. Препоръчаният дозов режим е[1,4,8]

• Ацикловир – перорално 5 пъти дневно по 800 mg за 7 дни.
• Фамцикловир – перорално на 8 часа по 500 mg за 7 дни.
• Валацикловир – перорално 3 пъти дневно по 1 g за 7 дни.
• Ацикловир – iv на 8 часа по 10 mg/kg за 7 дни, при имунокомпроментирани пациенти.
• Фоскарнет – iv на 12 часа по 90 mg/kg за 10 дни, при ацикловир резистентен HZ.

Ацикловир е единственото противовирусно лекарство, одобрено за лечение на HZ при деца[8].

Използването на кортикостероиди при неусложнен HZ е противоречиво[4]. Те не намаляват честотата на постхерпетична невралгия и не трябва да се използват без едновременното приложение на антивирусни лекарства[19,20]. Терапията с кортикостероиди се препоръчва при силна болка, при синдром на Рамзи Хънт и при очни усложнения[19,20].

Лечението на острата болка зависи от нейната тежест. Леката до умерена болка може да се контролира с ацетаминофен или нестероидни противовъзпалителни средства[21,22].

Тежките случаи може да изискват опиоиди[21,22]. Антиконвулсанти, трициклични антидепресанти или нервен блок могат да се обмислят при пациенти с неоптимален контрол на болката[22].

Лечение на пост­­херпетичната невралгия
Първи избор за лечение на постхерпетичната невралгия са пероралните антиконвулсанти Gabapentin (Neurontin) 3 пъти дневно по 300 до 600 mg и Pregabalin (Lyrica) 2-3 дневно по 150 до 300 mg дневно[4,8,22].

Като втора линия на терапия са трицикличните антидепресанти – Amitriptyline в начална доза от 10 до 25 mg per os преди лягане, след което се увеличава с 10 до 25 mg на седмица до достигане на поддържаща доза от 75 до 150 mg на ден[8].

Опиоидите са трета линия за лечение на постхерпетична невралгия.

Съществуват два препарата за локално приложение, одобрени за лечение на постхерпетична невралгия[8]:

• Капсаицин 0.075% крем, прилагащ се 4 пъти дневно.
• Лидокаин 5% пластир, прилагащ се 3 пъти дневно.

При установено очно засягане се използва локално 3% унгвент ацикловир. В допълнение може да се прилагат мидриатични капки за очи за разширяване на зеницата и намаляване риска от синехии, локални кортикостероиди при кератит, еписклерит или ирит и локални медикаменти за намаляване на вътреочното налягане при развитие на глаукома[4].

Появата на HZ може да бъде предотвратена с ваксината срещу варицела, ако се приложи преди индивидът да се разболее от варицела[23]. Ако първичната инфекция вече е настъпила съществуват ваксини срещу HZ, които намаляват риска от развитието му[24]. Те включват жива атенюирана ваксина – Zostavax и адювантна рекомбинантна ваксина – Shingrix[25]. Zostavax предпазва от HZ за поне три години[26]. Ваксината намалява с 66% постхерпетичната невралгия при хора, които са се заразили с HZ въпреки ваксинацията[27]. Не се препоръчва жива ваксина при пациенти с имунодефицит.

Заключение
Херпес зостер е често разпространено заболяване, което може да засегне хора на всяка възраст. Заболяването има характерна морфология, но и множество клинични форми, които могат да затруднят диагнозата. Навременното и ранно лечение предпазва от сериозни усложнения като постхерпетична невралгия, слепота, глухота, парези, менингоенцефалит и др.

книгопис:
1. Dermatology, Ed. JL Bolognia, JV Schaffer, L Cerroni. 4th edition: Elsevier, 2018, ISBN 978–0-7020–6275–9, pp. 1400–1407.
2. Janniger CK, Elston DM, et.al. Herpes Zoster, Updated: Jul 21, 2021, https://emedicine.medscape.com/article/1132465-overview#showall.
3. Gershon AA, Breuer J, Cohen JI, et al. Varicella zoster virus infection. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15016. Pub. 2015 Jul 2. doi:10.1038/nrdp.2015.16.
4. Habif’s Clinical Dermatology – A Color Guide to Diagnosis and Therapy, 7th Edition – December 10, 2019, Author: James Dinulos, pp. 457–464.
5. Wung PK, Holbrook JT, Hoffman GS, et al. Herpes zoster in immunocompromised patients: incidence, timing, and risk factors. Am J Med. 2005 Dec. 118(12): 1416.
6. Thomas SL, Hall AJ. What does epidemiology tell us about risk factors for herpes zoster?. Lancet Infect Dis. 2004, 4(1): 26–33. doi:10.1016/S1473-3099(03)00857-0. PMID 14720565.
7. Schmader K. Herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. Clin Geriatr Med. 2007; 23 (3): 615–32, vii–viii. doi:10.1016/j.cger.2007.03.003. PMC 4859150. PMID 17631237.
8. Saguil A, Kane S, Mercado M, et al. Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia: Prevention and Management. Am Fam Physician. 2017 Nov 15; 96(10): 656-663. PMID: 29431387.
9. Johnson RW, Rice AS. Clinical practice. Postherpetic neuralgia. N Engl J Med. 2014; 371(16): 1526–1533.
10. Hadley GR, Gayle JA, Ripoll J, et al. Postherpetic neuralgia: a review [published correction appears in Curr Pain Headache Rep. 2016; 20(4): 28]. Curr Pain Headache Rep. 2016; 20(3): 17.
11. Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, et al. A systematic review and meta-analysis of risk factors for postherpetic neuralgia. Pain. 2016; 157(1): 30–54.
12. Edgerton G. Herpes zoster ophthalmicus: a review of the literature. Arch Ophthalmol. 1945; 34: 40-62; 114-53.
13. Elston DM, Berger TG, James WD. Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. Saunders Elsevier, 2006. ISBN 978-0-7216-2921-6.
14. Zhou, J. Zoster sine herpete: a review. Korean J Pain. 2020; 33(3): 208-215. doi:10.3344/kjp.2020.33.3.208.
15. Sampathkumar P, Drage LA, Martin DP. Herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia. Mayo Clin Proc. 2009; 84(3): 274-280. doi:10.1016/S0025-6196(11)61146-4.
16. Espy MJ, Teo R, Ross TK, et al. Diagnosis of varicella-zoster virus infections in the clinical laboratory by LightCycler PCR. J Clin Microbiol. 2000; 38(9): 3187-3189.
17. Koshy E, Mengting L, Kumar H, et al. Epidemiology, treatment and prevention of herpes zoster: A comprehensive review. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2018 May-Ju 84(3): 251-262. doi: 10.4103/ijdvl.IJDVL_1021_16. PMID: 29516900.
18. Sauerbrei A. Diagnosis, antiviral therapy, and prophylaxis of varicella-zoster virus infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016; 35(5): 723–734.
19. Han Y, Zhang J, Chen N, et al. Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (3): CD005582.
20. Monsanto RD, Bittencourt AG, Bobato Neto NJ, et al. Treatment and prognosis of facial palsy on Ramsay Hunt syndrome: Results based on a review of the literature. Int Arch Otorhinolaryngol 2016; 20: 394-400.
21. Hooten M, Thorson D, Bianco J, et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Pain: assessment, non-opioid treatment approaches and opioid management. September 2016; 21: 64-72.
22. Dworkin RH, Barbano RL, Tyring SK, et al. A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster. Pain. 2009; 142(3): 209–217.
23. Weinmann S, Naleway AL, Koppolu P, et al. Incidence of Herpes Zoster Among Children: 2003-2014. Pediatrics. July 2019; 144 (1): e20182917. doi:10.1542/peds.2018-2917. PMC 7748320.
24. Cunningham AL (). The herpes zoster subunit vaccine. Expert Opinion on Biological Therapy. 2016; 16 (2): 265–271. doi:10.1517/14712598.2016.1134481. PMID 26865048.
25. Dooling KL, Guo A, Patel M, et al. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of Herpes Zoster Vaccines (PDF). MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. January 2018; 67(3): 103–108. doi:10.15585/mmwr.mm6703a5. PMC 5812314. PMID 29370152.
26. Gagliardi AM, Andriolo BN, Torloni MR, et al. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (11). doi:10.1002/14651858.
27. Shapiro M, Kvern B, Watson P, Guenther L, McElhaney J, McGeer A (October 2011). Update on herpes zoster vaccination: a family practitioner’s guide. Can Fam Physician. 57 (10): 1127–31. PMC 3192074.