Авансирал HR+/HER2 – рак на млечна жлеза. Въпроси и отговори във връзка с предизвикателствата при лечението му

Ключови въпроси при избор на терапия от първа линия при ендокринно чувствителен, HER2 негативен рак на млечната жлеза: Достатъчно сигурна ли е монотерапията с ендокринни препарати? Има ли полза от добавяне на CDK4/6 инхибитор към ендокринното лечение?

С добавяне на CDK4/6 инхибитор към ендокринната терапия (ЕТ) се избягва хиперфосфорилирането на Rb (ретинобластомен протеин), от което следва индуцирано спиране на клетъчния цикъл в G1 фаза. В комбинация с ЕТ, CDK4/6 инхибиторите подобряват PFS (едно от най-големите терапевтични постижения в лечението на РМЖ през последните 20 години). В страната ни се реимбурсират три CDK4/6 инхибитора: ribociclib, abemaciclib и palbociclib.

Добавяне на CDK4/6 инхибитор към ендокринната терапия е проучено в редица фаза ІІІ изпитвания и за трите реимбурсирани препарата. Доказана е полза за PFS при запазено качество на живот.

В проучванията MONALEESA-2, 3 и 7 се доказва статистически значима полза по отношение на общата преживяемост при добавяне на ribociclib към ET спрямо плацебо + ET при: пре-, пери- и постменопаузални пациенти. Данните за прилагане на ribociclib са показани на Фиг. 1.

Каква ще бъде ползата за нашите пациенти с чернодробни метастази?

Въз основа на данни от клиничните проучвания MONALEESA-3 и MONALEESA-7 е доказано, че ribociclib подобрява общата преживяемост при пре-/пери- и постменопаузални пациенти с чернодробни метастази спрямо моноендокринна терапия (Фиг. 2).

Имат ли значение наличните мутации на рецепторите?
PI3K сигналният път участва в регулацията на различни клетъчни функции, като клетъчна пролиферация, преживяемост, метаболизъм на глюкозата, клетъчна миграция и ангиогенеза и често при пациенти с РМЖ неговото функциониране и регулация са засегнати. Около 40% от пациентите с HR+, HER2− авансирал рак на млечната жлеза имат мутация в PIK3CA гена, което обуславя лоша прогноза.

Свръхактивацията на PI3K сигналния път в резултат на мутации на PIK3CA може да допринесе за възникване на резистентност както към моноендокринната терапия, така и към други терапии за рак на гърдата като химиотерапия. В проучването SOLAR-1 пациентите с PIK3CA-мутирали тумори и тези с ендокринна резистентност са имали значително подобрение на mPFS, когато са лекувани с α-селективния инхибитор на PI3K alpelisib в комбинация с fulvestrant спрямо плацебо + fulvestrant. Допълнителни данни се очакват от проучването EPIK-B5 – фаза 3, двойно-сляпо, рандомизирано изпитване, оценяващо ефикасността и безопасността на alpelisib + fulvestrant при пациенти с HR+, HER2– авансирал рак на млечната жлеза с PIK3CA мутация и прогресия по време на/след лечение със CDK4/6 инхибитор и ароматазен инхибитор.

Как ще се отрази на ефекта от лечение намалението на дозата на препаратите?

По данни от изследователски анализ на изпитването MONALEESA-2, ribociclib запазва своите ползи по отношение на общата преживяемост при постменопаузални жени с HR+, HER2− авансирал рак на млечната жлеза, при които е било необходимо коригиране на препоръчителната доза ribociclib от 600 mg/ден при схема с 3 седм. лечение/1 седм. почивка.
Средната обща преживяемост е 66.0 (95% CI, 57.6-75.7) месеца при пациенти с една или повече редукции на дозата на ribociclib спрямо 60.6 (95% CI, 42.5-79.2) месеца при пациенти без понижаване на дозата на ribociclib (HR, 0.87 [95% CI, 0.65-1.18]).

Предходни данни от проучванията MONALEESA-3 и MONALEESA-7 също демонстрират, че редукцията на дозата на ribociclib при пациенти, при които това е било необходимо, не повлиява върху ползата за обща преживяемост при тези пациенти.

Имат ли значение туморният обем и мястото на метастазиране при избор на лекарствени комбинации?
Критично за избор на лечение на мРМЖ е голям туморен обем и места на метастазиране. Целта на първа линия терапия е да се осигури максимално дълбок, бърз и продължителен отговор на всички места на метастазиране, запазване на качество на живот и възможност за следваща линия терапия при прогресия. Ribociclib в комбинация с ендокринна терапия подобрява средната обща преживяемост дори при пациенти с голям туморен обем, каквито са били включени и в трите MONALEESA проучвания.

Данни за обща преживяемост при пациенти с голям туморен обем, лекувани с ribociclib са показани на Фиг. 3.
За другите два CDK4/6 инхибитора налични данни за такава пациентска популация са съобщени само от проучването MONARCH-2, в което abemaciclib в комбинация с фулве­странт подобрява общата преживяемост с 10% спрямо fulvestrant – HR 0.900 (0.628-1.289).

Какви нежелани лекарствени взаимодействия следва да се имат предвид?
Ribociclib се метаболизира предимно чрез CYP3A4, поради което трябва да се избягва едновременната употреба със силни инхибитори на CYP3A4, включително, но не само: clarithromycin, indinavir, itraconazole, ke­toconazole, lopinavir, ritonavir, nepha­zo­do­ne, nelfinavir, posaconazole, sa­qui­navir, telaprevir, telithromycin, verapamil и voriconazole; да избягват да приемат грейпфрут или сок от грейпфрут.

Как може да се продължи лечението при прогресия на първа линия със CDK4/6 инхибитор? Само химиотерапия ли е алтернатива?
Проучването BYLieve демонстрира, че ранното започване на лечение с alpelisib, след проведена терапия с CDK4/6 инхибитор при пациенти с PIK3CA мутация, може да постигне по-добри резултати по отношение на ефикасността спрямо моноендокринна терапия. В анализ на Фаза 3 изпитване SOLAR-1, лечението с alpelisib + fulvestrant запазва своите клинични ползи при HR+, HER2– авансирал рак на млечната жлеза с PIK3CA мутация, независимо от мутационния статус на определени гени, включително на сигналните пътища на ESR1, MAPK и PI3K, или гени, които са свързани с развитието на рези­стентност към CDK4/6 инхибитори.

Какво се случва в реалната практика?
Клиничен случай 1
Заболяването на пациентката датира от 1997 г., когато тя е едва на 30 години. Установена е туморна формация в областта на лява млечна жлеза с размери 2х3 cm и увеличен лимфен възел в лява аксила. Проведена е радикална мастектомия по Пейти.

Хистологично е доказан инвазивен дуктален карцином. Проведена е дисекция на 10 лимфни възела, от които един с метастаза от същия карцином. Стадирана като pT1N1cM0. Следоперативно е проведено лъчелечение и хормонална терапия.

Последват 17 години ремисия на заболяването, като пациентката е проследявана с образни и параклинични изследвания, които не показват тласък на заболяването.

През есента на 2019 г. при пациентката се появяват оплаквания от умора при минимални физически усилия, задух и болки в кръста и гърдите. Провежда КТ на гръден кош с данни за:

• Увеличени супраклавикуларни вдясно и множество медиастинални лимфни възли.
• Наличие на перикарден излив и малък плеврален излив вляво.
• Множество патологични фрактури в областта на първо, шесто, седмо и осмо ребро.

Пациентката е насочена към гръдна хирургия за хистологично верифициране на процеса. Провежда перикардиоцентеза и ексцизия на три медиастинални лимфни възли. От проведената хистология са доказани метастази в медиастинални лимфни възли от ниско диференциран инвазивен дуктален карцином на гърдата с позитивен рецепторен статус. ИХХ: ER – 90%, PR – 90%, HER2 – негативен, Ki67 – 30%, E-cadherin – позитивна реакция, синаптофизин – негативен, хромогранин – негативен.

Съгласно решение на КОХК от м. 09.2019 г., пациентката стартира първа линия терапия с:

• Letrozole 2.5 mg дневно.
• Ribociclib 600 mg 1-21 ден със 7 дни почивка, през 28 дни.
• Denosumab – 120 mg, през 28 дни.

От проведени рестадиращи изследвания с РЕТ/СТ 10 месеца след стартиране на терапията и от месец март 2021 г., при пациентката е отчетена частична ремисия на заболяването с пълна резорбция на перикардния и плевралния излив и липса на метаболитна активност в голяма част от метаболитно активните преди генерализирани костни лезии. Пациентката продължава прием на ribociclib и letrozole и до този момент (м. 08.2022 г.) (Фиг. 4).

Поносимостта към медикамента е много добра, като се отчита:

• Субективно: персистираща умора при тежки физически усилия.
• Лабораторно: еднократно понижаване на левкоцитите.
• Болката в костите е намаляла драстично.
• Прием на аналгетици от групата на НСПВ се е налагал до началото на 2020 г.

В заключение на клиничния случай може да се каже, че лечението при пациентката е спомогнало за удължаването на живота, като отчетената преживяемост без прогресия (PFS) до момента е 35 месеца. Тя води нормален начин на живот с прием на лекарството в таблетна форма вкъщи, което не налага болничен престой.

Клиничен случай 2
Жена на 73 години, която постъпва в клиника по хирургия по повод клинични и ехографски данни за туморна формация в лява млечна жлеза. Оперирана е на 28.08.2019 г. – мастектомия на ЛМЖ с аксиларна лимфна дисекция. Хистологично е верифициран инвазивен дуктален карцином G2 с метастази в 4 от изследваните 7 л.в., на базата на което е стадиран като pT2pN2M0. ИХХ: ER(+) PR(0) HER2(1+) – neg. Следоперативно са проведени 6 курса адювантна химиотерапия (АХТ) – 3xEC + 3xDocetaxel до м .02.2020 г., последвани от радиотерапия до ООД 50 Gy.

На 08.06.2020 г. от направена SPECT-CT са получени данни за:

• Mетастаза в Th11.
• Kомпресионна фрактури на L3 иL4.
• Съгласно решение на КОХК от м.07.2020 г. пациентката стартира първа линия терапия с:
• Letrozole 2.5 mg дневно.
• Ribociclib 600 mg 1-21 ден със 7 дни почивка, през 28 дни.
• Zoledronic acid 4 mg, през 28 дни.

От контролен КАТ на 02.04.2021 г. (9 месеца след стартиране на терапията) – данни за стабилно заболяване и персистиране на костните лезии.

Съгласно решение на КОХК продължава лечението по същата схема – бифосфонат, хормонотерапия и CDK4/6 инхибитор.
Проведени са още три контролни скенера съответно на 26.08.2021 г., 04.02.2022 г. и 04.05.2022 г. отново с данни за стабилно заболяване, без налични новопоявили се мекотъканни или костни лезии.

Отчетената преживяемост без прогресия (PFS) до момента е 25 месеца. Поносимостта към терапията е отлична, без проява на нежелани лекарствени реакции, включително и без данни за хематологична токсичност.