Белодробна венооклузивна болест

Въведение
Белодробната венооклузивна болест (БВОБ) представлява рядко срещано заболяване, водещо до облитерация на малките белодробни вени с постепенно увеличаване на белодробното съдово съпротивление, водещо в крайна сметка до белодробна хипертония (БХ), дясна сърдечна недостатъчност и смърт.

Тя се класифицира в отделна подгрупа 1.6 заедно с белодробната капилярна хемангиоматоза (БКХ) в рамките на група 1 белодробна хипертония (белодробна артериална хипертония, БАХ) в актуалната клинична класификация на белодробната хипертония, която включва общо пет групи заболявания, водещи до повишено налягане в белодробната артерия, представени по-долу[1]. Настоящата класификация беше предложена на VI-ия Световен симпозиум по белодробна хипертония, проведен през 2018 г. в Ница, и има някои разлики спрямо предишните класификации[3].

1. Белодробна артериална хипертония (БАХ)
1.1. Идиопатична БАХ
1.2. Наследствена БАХ
1.3. Индуцирана от лекарства и токсини БАХ
1.4. БАХ, асоциирана със:

1.4.1. Съединително-тъканни болести
1.4.2. HIV-инфекция
1.4.3. Портална хипертония
1.4.4. Вродени сърдечни пороци
1.4.5. Шистозомиаза

1.5. БАХ с дългосрочен отговор към терапия с калциеви антагонисти
1.6. БАХ с явни данни за венозно/капилярно засягане (белодробна венооклузивна болест/белодробна капилярна хемангиоматоза)
1.7. Персистираща БХ на новороденото

2. БХ, дължаща се на болести на лявото сърце
2.1. БХ, дължаща се на сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване
2.2. БХ, дължаща се на сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване
2.3. Клапни сърдечни заболявания
2.4. Вродени/придобити сърдечни заболявания, водещи до посткапилярна БХ

3. БХ, дължаща се на белодробни заболявания и/или хипоксия
3.1. Обструктивни белодробни заболявания
3.2. Рестриктивни белодробни заболявания
3.3. Други белодробни заболявания със смесен обструктивен/рестриктивен модел
3.4. Хипоксия без белодробно заболяване
3.5. Белодробни заболявания на развитието

4. БХ, дължаща се на белодробна артериална обструкция
4.1. Хронична тромбоемболична БХ
4.2. Други белодробни артериални обструкции

5. БХ с неясни и/или многофакторни механизми

Според актуалната хемодинамична дефиниция на БХ, която също беше предложена през 2018 г., за белодробна хипертония изобщо следва да се говори при повишено средно налягане в белодробната артерия над 20 mmHg, доказано с дясна сърдечна катетеризация[1]. Вече има достатъчно данни от здрави пациенти, които показват, че нормалното средно налягане в белодробната артерия е 14&plusm3.3 mmHg, като тази стойност не се влияе от пола и етническата принадлежност и се влияе слабо от възрастта и положението на тялото. Ако се използва това средно налягане от 14 mmHg, две стандартни отклонения предполагат, че средно налягане в белодробната артерия >20 mmHg е над горната граница на нормата (т.е. над 97.5-тия персентил)[2].

БВОБ и БКХ се разглеждат заедно, защото между тях съществува значимо припокриване по отношение на генетиката, клиничните прояви, поставянето на диагнозата и еволюцията, както и значими различия с белодробната артериална хипертония. В актуалната клинична класификация на белодробната хипертония двете заболявания спадат към група 1.6 „БАХ с явни данни за венозно/капилярно засягане” поради наличие на доказателства за континуум между артериално, капилярно и венозно засягане при белодробна артериална хипертония[1,4,6]. Характерна патоанатомична находка при заболяването е дифузното засягане на венулите и септалните вени по типа на интимална фиброза, водеща до стесняване на лумена и облитерация, като за поставяне на диагнозата БВОБ трябва да е налице масивно засягане на малките пресептални венули с оклузивно или почти оклузивно фиброзно задебеляване на интимата, тъй като умерени по степен фиброзни промени и „артериализация“ на белодробните вени могат да се наблюдават при други форми на дългогодишна белодробна венозна хипертония като например митрална стеноза[4,5].

Епидемиология
БАХ представлява рядко заболяване с честота за Европа 15-60 случая на милион, като годишната заболеваемост се оценява на 5-10 случая на милион на година. Докладваната честота на БВОБ/БКХ в литературата е още по-ниска – 1-2 случая на милион, с годишна заболеваемост 0.1-0.5 случая на милион, но реалната е неизвестна, защото много от случаите остават неразпознати в практиката и често неправилно се класифицират като белодробна артериална хипертония (3-12% от случаите, класифицирани като белодробна артериална хипертония ante mortem). Освен като самостоятелно заболяване с неизяснена етиология, БВОБ/БКХ може да се наблюдава в хода на придружаващи заболявания като системни заболявания на съединителната тъкан (особено системна склероза) и други хронични възпалителни заболявания (саркоидоза, Лангерхансова грануломатоза, тиреоидит на Хашимото), както и след експозиция на определени медикаменти и токсини (алкилиращи агенти, органични разтворители особено в комбинация с тютюн, за който се смята, че може да има потенциращ ефект и други).

Радиотерапията също се смята за рисков фактор за развитие на БВОБ. В литературата се обсъжда и асоциацията на БВОБ с различни инфекциозни агенти като цитомегаловирус, Epstein-Barr, HIV, морбили. Ако се вземат предвид тези придружаващи заболявания и предразполагащи фактори, както и случаите на „рефрактерна на терапия белодробна артериална хипертония“, при които се налага белодробна трансплантация, вероятно честотата на БВОБ е по-висока. Наблюдава се и разпро­странение на заболяването в определени семейства, където е свързано с определена биалелна мутация (в гена EIF2AK4) и се предава автозомно-рецесивно[3,8,9].

Клинична картина
Клиничната картина на заболяването като цяло е неспецифична, с оплаквания от прогресиращ задух и лесна умора при усилие, които са неразличими от оплакванията при други форми на белодробна хипертония. Находката от физикалния преглед също е неспецифична, но могат да се открият белези като крепитации в белодробните основи или пръсти като барабанни палки, които не са характерни за белодробната артериална хипертония. При напреднало заболяване може да има прояви на десностранна сърдечна недостатъчност – шиен венозен застой, хепатомегалия, периферни отоци и асцит. По данни от литературата пациентите с БВОБ/БКХ имат по-тежка хипоксемия и по-лоши показатели на газообмена (като DLCO – дифузионен капацитет за въглероден оксид) от другите форми на белодробна артериална хипертония. Тези находки се обясняват с наличието на хроничен интерстициален белодробен едем и белодробна капилярна пролиферация, която е типична за заболяването[3].

Диагностичен алгоритъм
За поставяне на диагнозата „златен стандарт“ е белодробната биопсия, която обаче е свързана със значим риск от усложнения и вече не се препоръчва при повечето болни. Предпочита се неинвазивен подход на базата на клинична суспекция, физикален преглед, бронхоскопия и образни изследвания, които поставят диагнозата с голяма вероятност. В случаите на наследствено заболяване е достатъчно доказване на наличието на определена генетична мутация. Трансторакалната ехокардиография е най-широко използваният метод за установяване на бело­дробна хипертония, като при наличие на БВОБ няма специфични белези, но изследването дава възможност за отхвърляне на левостранно сърдечно заболяване. Рентгенографията на бял дроб при БВОБ може да покаже наличие на линии на Kerley тип B, увеличени медиастинални лимфни възли и периферни интерстициални инфилтрати освен другите промени, характерни за белодробна хипертония. Изследване на избор е високоразделителната КТ, която може да покаже типични промени – субплеврални задебелени интерлобарни септи, центрилобуларни промени тип „матово стъкло“ и медиастинална лимфаденопатия. Тъй като БВОБ/БКХ може да се асоциира с окултни алвеоларни кръвоизливи, бронхоскопията с бронхоалвеоларен лаваж може да е от полза за поставянето на диагнозата[3].

Хемодинамичните отклонения при БВОБ/БКХ, установени при дясна сърдечна катетеризация, са сходни с тези при белодробна артериална хипертония. Важно е да се отбележи, че вклиненото налягане в белодробната артерия, което служи на отхвърляне на значимо левостранно сърдечно заболяване като причина за белодробната хипертония, почти винаги е нормално, защото патологичните промени засягат малките венули и капиляри и не засягат големите белодробни вени. Вазореактивният тест, който е показан в рамките на диагностичната сърдечна катетеризация при повечето случаи на белодробна артериална хипертония и е важен за избора на последваща терапия, може да бъде усложнен с животозастрашаващ остър белодробен оток в случай на подлежаща БВОБ/БКХ[3,6,7].

Терапия
БВОБ/БКХ, подобно на останалите форми на БАХ, на този етап не се лекува. При белодробна артериална хипертония принципно се прилага специфична терапия от три основни класа медикаменти – ендотелин-рецепторни блокери, фосфодиестеразни инхибитори и простаноиди. При наличие на напреднало заболяване с деснокамерна недостатъчност влиза в съображение симптоматично лечение с кислород, диуретици, антикоагуланти, дигоксин и др. Медикаментите, които са одобрени за приложение при останалите форми на БАХ и по същество представляват вазодилатори, и в частност интравенозният епопростенол, не се утвърдена терапия при БВОБ/БКХ и трябва да се прилагат с голямо внимание поради риска за развитие на тежък остър белодробен оток. Той може да се развие при приложение на всички класове медикаменти за лечение на белодробна артериална хипертония, като честотата му при приложение на калциеви антагонисти може да достигне 75% и до 50% при таргетните терапии. В литературата се описват много редки случаи на трайно клинично подобрение на фона на такива медикаменти. Като цяло се препоръчва лечение с кислород, диуретици и епопростенол с бавно покачване на дозата (медикаментът се прилага като постоянна интравенозна инфузия и не е наличен за употреба в България). Въпреки че приложението на антикоагуланти изглежда оправдано поради установените in-situ тромбози в белодробните съдове при БВОБ, окултните белодробни хеморагии също са честа находка, поради което те не се препоръчват рутинно. Приложението на имунoсупресори също не се препоръчва рутинно, но може да се има предвид в избрани случаи (системен лупус и смесена съединително-тъканна болест). Единствената дефинитивна терапия на заболяването е белодробната трансплантация или трансплантацията на сърце и бял дроб. Според официалните препоръки пациентите с потвърдена диагноза БВОБ/БКХ трябва незабавно да бъдат насочвани за белодробна трансплантация поради бързо прогресиращия ход на заболяването, липсата на отговор към специфична терапия и факта, че повечето от случаите се диагностицират късно при вече напреднало заболяване[3,6].

Прогноза
В литературата има ограничени данни за естествената еволюция на заболяването, но като цяло БВОБ/БКХ има прогресивен ход и много лоша прогноза, която е значително по-лоша отколкото при другите форми на белодробна артериална хипертония. По данни от малки серии пациенти смъртността в рамките на първата година след поставянето на диагнозата е 72%, средното време от поставянето на диагнозата до настъпването на смърт/белодробна трансплантация е 11.8 месеца, а от първия симптом до настъпването на смърт/белодробна трансплантация – 24.4 месеца[6,7].

Диференциална диагноза
Както вече беше споменато, клиничната картина на заболяването е неспецифична и в диференциалната диагноза за БВОБ/БКХ влизат всички заболявания, които протичат с оплаквания от задух, лесна умора и прояви на дясна сърдечна недостатъчност и/или водят до повишено налягане в белодробната артерия. Важно е и прецизирането на диагнозата в рамките на група 1 БХ (БАХ), тъй като това има отношение и към избора на терапия. Като цяло БАХ и особено БВОБ/БКХ представляват диагнози на изключването и преди всичко трябва да се отхвърли патология на лявото сърце, белия дроб, както и белодробна артериална обструкция.
Белодробната туморна тромботична микроангиопатия представлява специфична нозологична единица, характеризираща се с фиброклетъчна интимална пролиферация на малките белодробни артерии и артериоли при пациенти с метастатичен карцином. Начално събитие в патогонезата на заболяването е емболизъм на туморни клетки, като туморните емболи не оклудират засегнатите съдове, но предизвикват както локална активация на коагулацията, така и фиброклетъчна интимална пролиферация, които водят до стеноза или оклузия на съдовете. Повишаването на белодробното съдово съпротивление води до тежка белодробна хипертония, дясна сърдечна недостатъчност и смърт. В повечето описани случаи подлежащото заболяване е аденокарцином, най-често напреднал нискодиференциран аденокарцином на стомаха, като при някои от описаните случаи метастатичното заболяване не е установено преди смъртта. В последните години се натрупват все повече данни (най-вече под формата на малки серии от клинични случаи) за белодробна хипертония, асоциирана със злокачествено заболяване, която се развива по различни механизми и много наподобява БВОБ. Освен споменатите случаи на БВОБ, свързана с провеждана химиотерапия, други възможни подлежащи механизми са белодробна съдова ендотелна клетъчна увреда и апоптоза, водеща до вазоконстриктивно заболяване; тромбоемболично заболяване; туморни емболи; съдово ремоделиране поради натрупване на възпалителни клетки; интраваскуларни тумори (саркоми) и външна компресия на белодробната артерия от малигнен процес. Описаните случаи имат някои общи характеристики: 1) придружаващ солиден тумор, 2) бързо прогресиращ задух и хипоксемия, 3) тежка прекапилярна белодробна хипертония с деснокамерна недостатъчност (често новооткрита) и 4) тежко паренхимно засягане, белодробен едем и нетолерантност към терапия за белодробна хипертония. Прогнозата е изключително лоша и смъртта настъпва в рамките на дни до месеци от поставянето на диагнозата[10-14].

Заключение
БВОБ/БКХ е рядко заболяване с не напълно изяснена етиология, ограничени възможности за медикаментозна терапия и лоша прогноза. От ключова важност за изхода на пациента е своевременното поставяне на диагнозата, което е затруднено от широката диференциална диагноза, ограниченията при провеждането на белодробна биопсия и липсата на патогномонични белези от неинвазивните изследвания. Все пак са налице някои типични находки от образните изследвания и особено развитието на остър белодробен оток при приложение на специфична терапия се смята за характерно за заболяването и трябва да насочи мисленето на лекаря към тази диагноза. След потвърждаването се препоръчва незабавно насочване на пациентите за белодробна трансплантация и симптоматично лечение, като евентуално може да се обмисли и приложение на специфична терапия с внимателно титриране на дозата.

книгопис:
1. Simonneau G, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019; 53(1): 1801913.
2. Kovacs G, et al. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009; 34: 888–894.
3. Galie N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 903–975.
4. Montani D, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. EurRespir J 2016; 47: 1518-1534.
5. Wagenvoort CA, et al. The pathology of pulmonary veno-occlusive disease. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1974; 364: 69–79.
6. Holcomb BW, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest 2000; 118(6): 1671-1679.
7. Montani D, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, and hemodynamic characteristics and outcome of 24 cases confirmed by histology. Medicine (Baltimore) 2008; 87: 220–233.
8. McDonnell PJ, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Morphological changes suggesting a viral cause. JAMA 1981; 246(6): 667-671.
9. Escamilla R, et al. Pulmonary veno-occlusive disease in a HIV-infected intravenous drug abuser. Eur Respir J 1995; 8(11): 1982-1984.
10. von Herbay A, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy with pulmonary hypertension. Cancer 1990; 66(3): 587-592.
11. Chinen K, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in patients with gastric carcinoma: an analysis of 6 autopsy cases and review of the literature. Pathol Res Pract 2010; 206(10): 682-689.
12. Sakashita N, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy resulting from metastatic signet ring cell carcinoma of the stomach. Pathol Int 2007; 57(6): 383-387.
13. McHugh S, et al. Malignancy-related pulmonary hypertension presenting as a pulmonary veno-occlusive–like syndrome. J Am Coll Cardiol Case Rep 2021; 3(7): 1044–1050.
14. Suffredini DA, et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy and pulmonary veno-occlusive disease in a woman with cervical cancer treated with cediranib and durvalumab. BMC Pulm Med 2018; 18(1): 112.