Патогенеза на хроничните съдови усложнения на захарния диабет

Въведение
Захарният диабет (ЗД) е метаболитно разстройство, което се характеризира с хипергликемия и глюкозен интолеранс. Известно е, че се свързва с нарушена инсулинова секреция и периферна чувствителност, както и евентуална β-клетъчна дисфункция. Захарният диабет е едно от най-старите заболявания в света.

Докладът на Международната диабетна федерация от 2021 г. сочи, че 463 млн. възрастни в световен мащаб са имали диабет през 2019 г. и се очаква през 2045 г. този брой да се увеличи на 700 млн. човека[1].

Повишената честота на заболяването и удължената продължителност на живот на хората със ЗД имат значителен ефект върху появата и развитието на хроничните усложнения на заболяването, със значителен социален и финансов ефект върху здравните системи по света.

Хипергликемията активира метаболитни нарушения, при които ензимите, участващи в метаболитните събития, водещи до диабетни усложнения, се експресират и усилват[2].

Патогенеза на хроничните съдови усложнения на ЗД

На Фиг. 1 са показани основните механизми, които участват в патогенезата на хроничните усложнения на диабета.

фигура 1: Основни патогене;тични механизми, водещи до хронични съдови усложнения на ЗД

Активиране на протеинкиназа С (PKC)
Фамилията PKC се състои от повече от единадесет изоформи на серинтреонин кинази, които играят основна роля в модулирането на пропускливостта на ендотелните клетки, активирането на клетъчната пролиферация и съдовия растеж[7]. Активирането на PKCβ при диабетни животни и съдови клетки се инициира от хипергликемия[8]. Повишаването нивата на кръвната глюкоза се придружава от активиране на PKC в различни тъкани, включително сърце, ретина и бъбречни гломерули, което в крайна сметка изостря диабетните усложнения както при хората, така и при животински модели.

Високите нива на кръвната глюкоза директно активират полиолния път, докато PKC, свързан с полиолния път, е известно, че предизвиква диабетни усложнения. Съответно, полиолният път е свързан с генерирането на оксидативен стрес, което води до появата на диабетни усложнения, както се наблюдава клинично[9].

Освен това, непрекъснатото активиране на PKC стимулира различни растежни фактори, включително трансформиращ растежен фактор β, тромбоцитен растежен фактор и съдов ендотелен растежен фактор[10].

Проучването, проведено от Thomas et al.[11] върху инхибиторната активност на протеинкиназата на суровия метанолов екстракт от Bocconia frutescens, е дал положителни резултати.

Повишен поток на полиолния път
Потокът на полиолния път се състои от два ключови ензима: алдозоредуктаза (AR) и сорбитол дехидрогеназа (SD). По пътя на полиола глюкозата се редуцира до сорбитол (алкохол) от алдозоредуктаза AR, последвано от окисляване на сорбитола до фруктоза от сорбитол дехидрогеназа SD. Както AR, така и SD катализираните етапи включват използване на аденин динуклеотид фосфат на никотинова киселина (NADPH). Скоростта на полиолния път зависи от AR етапа; AR притежава нисък афинитет към глюкоза (Km >100 mM) при индивиди без ЗД с нормални нива на глюкоза.

Всъщност метаболизмът на глюкозата по полиолния път включва използването на много малко количество глюкоза[12]. При хипергликемични състояния AR се активира чрез повишаване на вътреклетъчните нива на глюкоза. AR реакцията в крайна сметка води до генериране на полярен сорбитол, който прониква в клетъчните мембрани, което води до изкривяване на клетъчната структура и активност, осмотично повишаване размера на клетките и намаляване на АТФаза функция.

Оксидативният стрес се генерира в пътя на полиола чрез редокс дисбаланс. По този начин полиолният път е свързан с широк спектър от диабетни усложнения. Според проучване, проведено от Jung et al.[13], от дванадесет фенолни съединения, изолирани от корените на Belamcanda chinensis, текторигенин и текторидин дават най-мощен и най-значителен инхибиторен ефект върху AR. Фенолните съединения блокират натрупването на сорбитол в индуцирани от стрептозотоцин диабетни плъхове за период от 10 дни при доза от 100 mg/kg[15].

Повишен поток на биосинтетичния път на хексозамин
Този път включва превръщането на фруктоза-6-фосфат (fruc-6-P) в глюкозамин-6-фосфат (glucN-6-P), като се използва глутамин като амино донор. Това превръщане се катализира от глутамин: фруктоза-6-фосфат-ами­до­­­трансфераза (GFAT), който е ензимът, ограничаващ скоростта на биосинтетичния път на хексозамин. GlucN-6-P незабавно се насочва към синтеза на уридин-5-дифосфат-N-ацетилглюкозамин (UDP-N-ацетилглюкозамин).

UDP-N-ацетилглюкозамин е прекурсорът за биосинтеза на необходимите аминозахари, които се използват за генерирането на гликопротеини, протеогликани, гликозаминогликани и гликолипиди[16]. Изключително високите нива на кръвната глюкоза предизвикват развитието на диабетни усложнения чрез повишаване на концентрацията на фрукт-6-Р, която навлиза в биосинтетичния път на хексозамин[17].

Високата гликемия активира метаболитни пътища, които в крайна сметка насърчават освобождаването на цитокини като TGF-β, ICAM-1, VCAM-1, TNF-α, CTGF и PAI-1, участващи в различни диабетни усложнения[18]. При клетъчното усвояване на глюкоза, относително по-високите концентрации се катаболизират и се насочват към гликогенезата, гликолизата и пентозния метаболизъм. Освен това, около 2-3% от глюкозните молекули се канализират в биосинтетичния път на хексамин. Инхибирането на ограничаващия скоростта ензим, GFAT, на биосинтетичния път на хексозамин блокира индуцираната от хипергликемия транскрипция на цитокините, като по този начин предотвратява различните диабетни усложнения[19].

Фотокомпонентите, присъстващи в екстрактите от сминдух, притежават инхибиращ ефект срещу ограничаващия скоростта ензимен път на биосинтетичния път на хексозамин[20]. Фитокомпоненти от E. Thymifolia също проявяват инхибираща ефикасност[21].

Повишен синтез на напреднали крайни продукти на гликиране (AGEs)
AGE се генерират чрез реакцията на Майард. Те се образуват чрез неензимната реакция между редуциращите захари (напр. глюкоза) и аминогрупата на протеините, което води до синтез на Шифови бази.

Получените адукти се превръщат временно в амадори съединения. Амадори адук­тите претърпяват необратими реакции на дехидратация и кондензация, за да се получат AGEs.

AGEs се синтезират и от дикарбонилни съединения като метилглиоксал, 3-деоксиглюкозон и глиоксал, които са резултат от автоокисление и разграждане на глюкоза. Всъщност, α-хидрокси алдехидите (включително гликолалдехид и глицералдехид) също са прекурсори за синтеза на AGE[22]. Наличието на AGE индуцира експресията на AGE рецептори.

Взаимодействието между AGEs и техните рецептори повишава клетъчното генериране на оксидативен стрес, засилва освобождаването на цитокини и растежни фактори чрез активиране на ядрен фактор κB и стимулира адхезионните фактори, всички, които в крайна сметка водят до възпалителен отговор[23].

Това взаимодействие между AGEs и техния рецептор може да ескалира прогресията на атеросклерозата[24]. Съобщава се, че лекарства като аторвастатин, правастатин, телмисартан, рамиприл, розиглитазон, ексендин-4 и аминогуанидин предизвикват модулиращи ефекти върху диабетните усложнения, причинени от AGE. Известно е, че аторвастатин блокира производството на AGE[25].

Правастатин участва в намаляването на разрушаването на тубулните клетки при диабетна нефропатия и смекчава клетъчната апоптоза, инициирана от AGE[26]. Експресията на AGE рецептора се блокира от телмисартан в бъбречните мезангиални клетки, ендотелни клетки и черно­дробни клетки. По-рано беше съобщено, че рамиприл предизвиква подобни ефекти като телмисартан. В допълнение, ексендин-4 инхибира развитието на диабетна нефропатия чрез блокиране на взаимодействието между AGE и техните рецептори в тубулни клетки.

Автоокисление на глюкоза
Хипергликемията изостря процеса на автоокисляване на глюкозата, което води до производството на вредни реактивни видове и кетоалдехидни съединения. По-конкретно, пероксид (H2O2) и малонов диалдехид се генерират чрез този механизъм[27]. Хипергликемията повишава нивата на реактивни карбонилни видове, като метилглиоксал и глиоксал, в резултат на автоокислението на глюкозата. Тези реактивни карбонилни видове могат да реагират с аргинин и лизин при относително високи скорости, като по този начин провокират патогенеза на усложненията на ЗД. Освен това, този метаболитен процес също е свързан с освобождаването на AGEs. Аргининовите остатъци на протеините са структурно променени от реактивни карбонилни видове[28].

Повишена експресия на циклооксигеназа (COX)
Известно е, че COX съществува в клетките на бозайници само в две изоформи, а именно СОХ-1 и 2. Наскоро беше установена и трета изоформа, известна като COX-3, въпреки че нейното клинично значение не е напълно потвърдено[29]. COX-1 е най-разпространената изоформа и се среща в почти всички тъкани. COX-2 се освобождава в следи и се индуцира от растежни фактори, PKC активиране, възпалителни цитокини, оксидативен стрес и туморни промотори.

Увеличаването на нивата на COX-1 е свързано с появата на DM, което води до сърдечни заболявания с висока смъртност[30]. Освен това повишената експресия и активиране на COX-2 са свързани с хипергликемия чрез автоокисляване на глюкоза и AR път – начин за активиране. Този път е придружен от вторично намаляване на NADPH и NAD+, активиране на PKC, стимулиране на рецепторите за гликирани крайни продукти (RAGE), както и повишаване на генерирането на реактивни кислородни видове (ROS).

Съобщава се, че инхибирането на експресията на COX-2 спира нефропатията при пациенти с диабет. Инхибиторното действие на нимезулид срещу COX-2 подобрява ендотелната дисфункция във васкулатурата на задните крайници на индуцирани от стрептозотоцин диабетни плъхове[31]. Инхибиторният ефект на нестероидните противовъзпалителни лекарства върху активността на COX също е широко проучван.

Активиране на липоксигеназата (LOX)
Липоксигеназите (LOX) са семейство ензими, които обикновено се характеризират с нехем-съдържащи желязо структури и участват в катализата на арахидонова киселина за деоксигениране на полиненаситени мастни киселини за генериране на хидропероксилни производни, като напр. хидроперокси-ейкозатетраенови киселини (HPETEs). 12-LOX (изоформа на липоксигеназа) се активира от хипергликемия и свободни мастни киселини или провъзпалителни цитокини. Освен това 12-LOX стимулацията насърчава освобождаването на провъзпалителните липидни междинни съединения, 12 (S)-хидропероксиейкозатетраенова киселина {12(S)-HPETE} и 12 (S)-хидроксиейкозатетраенова киселина {12(S)-HETE}. Тези провъзпалителни липидни междинни продукти заедно с NADPH оксидаза (NOX), p38 митоген-активирани протеинкинази (p38-MAPK) и c-Jun N-терминална киназа (JNK), могат да инициират активирането на възпалителните пътища. В крайна сметка тези сигнални пътища причиняват повишаване на ROS, оксидативния стрес и стреса на ендоплазмения ретикулум (ER), което може да доведе до увреждане и апоптоза на β-клетките[32].

Гликолитично претоварване, предизвикано от хексокиназа-2
Хексокиназа-2 е ензимът, ограничаващ скоростта, който катализира първия етап на гликолизата, включващ фосфорилиране на глюкоза до глюкозо-6-фосфат (G6P). При хипергликемични условия хексокиназа-2 инициира необичайно повишаване на гликолитичния метаболит, транс­крипционна или друга функционална регулация. Този процес е известен като гликолитично претоварване и е придружен от няколко диабетни усложнения[34].

Диабетните патогенни механизми, свързани с това гликолово претоварване, са както следва: G-6-P индуцира митохондриална дисфункция, fruc-6-P се насочва към пътя на хексозамин, а дихидроксиацетон фосфатът (DHAP) активира PKC. В същото време AGE се образуват от метилглиоксал (MG) чрез глицералдехид-3-фосфат и междинни продукти на DHAP. Възможен терапевтичен подход за предотвратяване на усложненията, които могат да възникнат от гликолитично претоварване, е чрез инхибиране на натрупването на G6P и изместването на хексокиназа-2 от митохондриите.

Заключение
Хроничните диабетни усложнения са свързани с нарушения в протичането на различни метаболитни пътища, улеснени от ензимната активност на полиолния път, биосинтетичния път на хексозамин и автоокислението на глюкозата, както и са свързани с повишен синтез на AGE, хексокиназа-2 предизвикано гликолитично претоварване и повишена активност на COX, LOX и PKC ензими. Инхибирането на ензимите, участващи в тези пътища, може да послужи за превенция на диабетните усложнения. По този начин подходящи ензимни инхибитори, участващи в метаболитните събития на ЗД, биха се добавили към нарастващия списък с нови и потенциално по-ефективни антидиабетни лекарства. n

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.