Съвременни стратегии за контрол на високорискови пациенти с ACSVD

След края на Втората световна война настъпва плавен преход на фокуса от инфекциозните заболявания към хроничните неинфекциозни такива, като някои класове от тях получават значимостта и наименованието „социалнозначими“, сред тях са сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ).

T. Vos и съавтори[1] провеждат систематичен анализ на разпространението на 369 заболявания, сред които и сърдечно-съдовите заболявания, в периода 1990-2019 г. Те обобщават и потвърждават значението на сърдечно-съдовите заболявания като водещ рисков фактор за преждевременна заболеваемост и смъртност. Наблюдава се нарастване от 271 млн. през 1990 г. до 523 млн. през 2019 г. на сърдечно-съдовите заболявания, а броят на смъртните случаи от тях търпи също негативна динамика – от 12.1 млн. през 1990 г., достигайки до 18.6 млн. през 2019 г.

Систематичният анализ показва тревожен възход на ССЗ в страните с нисък или умерен доход. Това предопределя фокуса върху анализиране разпространението на ССЗ в тези страни[16]. Сърдечно-съдовите заболявания би­­ват неатеро­­скле­роти­чни (non-­­ASCVD) и атеросклеротични (ASCVD). Последните заемат централна роля, когато се обсъждат стратегиите за контрол на високо­рисковите пациенти.

Правилната стратификация на риска има ключово значение за определяне на подходящото планиране и осъществяване на лечение на високорисковите пациенти. При всички видимо здрави индивиди, без клинична изява на атеросклеротичен процес, се препоръчва оценка на сърдечно-съдовия риск, който е резултат от множество взаимодействащи рискови фактори.

Това е основата на подхода, оценяващ общия сърдечно-съдов риск към превенцията. Лица с автоматично висок до много висок сърдечно-съдов риск не се нуждаят от използване на рискова система за оценка (скор) и изискват незабавно интервениране на рисковите им фактори. През годините основната скор система, която е препоръчвана от ESC и използвана, вкл. и в България, е SCORE системата.

Последната препоръка за нейната употреба е от 2019 г. в Ръководните правила на ESC за диагностика и лечение на дислипидемиите. Тази система оценява 10-годишния риск от първо фатално атеросклеротично събитие, но не оценява общия риск (от фатални и нефатални събития особено при млади хора). SCORE е разработен от кохорти, формирани преди 1986 г. и не е бил систематично „прекалибриран“ (т.е. статистически адаптиран) към съвременните нива на ССЗ, което означава, че не е идеален за използване в съвременните европейски популации.

Всичко това налага промяна в оценката на риска, като ESC разработва SCORE-2 системата, която оценява 10-годишния риск от фатални и нефатални сърдечно-съдови събития при лица без ASCVD в Европа, на възраст 40-69 години. Модифицираният SCORE-2 е представен в последните препоръки на ESC за превенция на ССЗ в клиничната практика през 2021 г. Другото важно нещо, което е заложено в тези препоръки, е рисковата оценка при възрастни хора чрез SCORE-2 OP системата.

Тя оценява 5-годишни и 10-годишни фатални и нефатални сърдечно-съдови събития (инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт), коригирани за конкурентни рискове при очевидно здрави хора на възраст ≥70 години. Както и в предходните препоръки от 2019 г.[2], така и в тези от 2021 г.[3] има разделение на страните в Европа по риск. SCORE2 и SCORE2-OP са калибрирани за четири групи държави (с нисък, умерен, висок и много висок риск от ССЗ), които са групирани въз основа на националните нива на смъртност от ССЗ, публикувани от СЗО[4], като България е в групата на страните с много висок сърдечно-съдов риск (≥300 смъртни случая от сърдечно-съдов произход на 100 000 души). Таблиците SCORE-2 не се прилагат за лица с вече документирано ССЗ или други високорискови състояния като ЗД, ФХ или други генетични нарушения на липидите, ХБН и при бременни жени[16].

За да се оцени 10-годишният риск на дадено лице от общи СС-събития, трябва първо да се определи правилният клъстер от държави, т.е. дали е от държава с нисък, умерен, висок или много висок риск. Всяка една SCORE2 и SCORE2-OP система е разделена по пол.

фигура 1: Оценка на сърдечно-съдовия риск посредством SCORE2 за държава с много висок риск – използва се в България[3]

фигура 2: Оценка на сърдечно-съдовия риск чрез SCORE2 – ОР за държава с много висок риск – използва се в България[3]

След това е необходима информация за статуса на тютюнопушене (пушач/непушач) и най-близката възраст, систолното АН на лицето и резултата за изчисления предварително non-HDL-C. За разлика от настоящия, предходният вариант на SCORE системата отчиташе стойността на общия холестерол и като модификатор се използваше HDL-C в mmol/l[5].

След това оценката на риска трябва да се коригира нагоре, когато лицето наближава следващата възрастова категория. Посочените скорове са достъпни в приложението на ESC – app store и онлайн. Тъй като България се намира в групата с много висок риск, приложено се представят SCORE2 и SCORE2-ОР за държава с много висок риск. В SCORE2 се наблюдава, че нисък риск имат единствено жени, непушачки, с АН<120 за систолно АН и нисък non–HDL-C.

Съвременната оценка на сърдечно-съдовия риск включва и разпределение на пациентите в различните рискови групи, което има значение за стратегията на повлияване на сърдечно-съдовите рискови фактори.

Според последните препоръки на ESC от 2021 г. за превенция на ССЗ, пациентите се разпределят в следните рискови групи:

a. Нисък риск – привидно здрави хора (лица без установена ASCVD, за­ха­рен диабет, ХБН, фамилна хиперхолестеролемия). Тук се включват още:

• Хора <50 години – риск <2.5% по SCORE2.
• Хора между 50-69 години – риск <5% по SCORE2.
• Хора ≥70 години – риск <7.5% по SCORE2-OP.

b. Умерен риск – пациенти с добре контролиран, скоро диагностициран ЗД (например <10 години), без доказателства за органна увреда и без допълнителни рискови фактори за ASCVD или:

• Хора <50 години – риск от 2.5 до <7.5% по SCORE2.
• Хора между 50-69 години – риск от 5 до <10% по SCORE2.
• Хора ≥70 години – риск от 7.5 до <15% по SCORE2-ОР.

c. Висок риск – пациенти с умерена ХБН – eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2 и ACR (съотношение: албумин/креатинин) <30 mg/g; или eGFR – 45-59 mL/min/1.73 m2 и ACR 30-300 mg/g; или eGFR ≥60 mL/min/m2 и АCR>300 mg/g; пациенти с фамилна хиперхолестеролемия; ЗД без ASCVD и/или тежка органна увреда и не отговарящи на критериите за умерен риск или:

• Хора <50 години – риск ≥7.5% по SCORE2.
• Хора между 50-69 години – риск ≥10% по SCORE2.
• Хора ≥70 години – риск ≥15% по SCORE2-ОР.

d. Много висок риск – пациенти с установено ASCVD (документирано ASCVD – клинично или чрез образна диагностика). Документираното клинично ASCVD включва предишни ОКС, коронарна реваскуларизация и/или други артериални реваскуларизационни процедури, инсулт и транзиторна исхемия на мозъка, аортна аневризма и ПАБ. Тук се причисляват още:

• Тежко ХБЗ – (eGFR <30 mL/min/1.73 m2 или eGFR–30-44 mL/min/1.73 m2 и АCR >30 mg/g); пациенти със ЗД, с установено ASCVD и/или тежка органна увреда.
• eGFR <45 mL/min/1.73 m2 независимо от албуминурията, или eGFR-45-59 mL/min/1.73 m2 и микроалбуминурия (ACR между 30-300 mg/g).
• Протеинурия (ACR >300 mg/g).

Наличие на микроваскуларно заболяване в поне три различни места (напр. микроалбуминурия плюс ретинопатия плюс невропатия).

фигура 3: Стъпаловиден подход в лечението на високорисков пациент с ASCVD

Съвременните стратегии за контрол на високорисковите пациенти с ASCVD включват повлияване на традиционните рискови фактори: дислипидемия, артериална хипертония, тютюнопушене, адинамия, захарен диабет и затлъстяване. В последните ръководни правила на ESC за превенция на сърдечно-съдовите заболявания от 2021 г.[3] се апробира активно стъпаловидният подход за лечение на пациентите, което подпомага клиницистите в правилното вземане на решение кога и с какъв вид терапия да започнат при провеждане не само на първичната, но и вторичната профилактика. Последната е ключова при лицата с документирано ASCVD.

Пациентите с клинично установено ASCVD имат среден до много висок риск от повтарящи се ССЗ събития, ако рисковите фактори не се контролират. Следователно промените в начина на живот – спиране на тютюнопушенето, възприемане на здравословен начин на живот с промяна в хранителния режим и подобряване на физическата активност, се препоръчва при всички пациенти. Тези действия се добавят към провеждане на подлежащо медикаментозно лечение за поддържане на стойности на LDL-C при много високорисковите пациенти <1.4 mmol/l и редукция с над 50% от изходното ниво, контрол на АН <130/80 ммЖ[6] при неговото толериране и задължително придържане към антитромбоцитната терапия (СТЪПКА 1, Фиг. 3)

Повлияването на дислипидемията като рисков фактор заема централно място в стратегията за превенция и лечение на ASCVD. Лечението може да бъде немедикаментозно и медикаментозно – с използване на добре познати и не толкова широко познати и достъпни за употреба медикаменти в клиничната практика.
Статините са добре познати инхибитори на HMG-CoA редуктазната активност и са известни като лекарство на първи избор за лечение на дислипидемията поради огромните доказателства за статин-медиираните ползви за сърдечно-съдовия риск. В проучването DA VINCI (Мащабно срезово обсервационно проучване на липидопонижението в 18 държави в Европа, проведено в периода юни 2017 г. – ноември 2018 г. са включени общо 5888 участници – 3000 с лечение за първична превенция и 2888 за вторична превенция) се потвърждават данните, че статините са терапия на първи избор – при 94% от пациентите с лечение за първична профилактика и при 94% от пациентите с установено ASCVD (като вторична профилактика) приемат статин. Изводите от това проучване са, че най-често препоръчваният в практиката терапевтичен режим, независимо от рисковия профил на пациентите, е монотерапията със статин, с умерена интензивност, а комбинираното лечение остава рядко прилагано в практиката: комбинация с Езетимиб има само в 9% от случаите; с PCSK9 инхибитори – при 1% от всички пациенти на лечение със статини със/без Езетимиб. Освен това резултатите показват, че приблизително 54% от пациентите постигат прицелните нива на LDL-C според препоръките от 2016 г. на ESC, а само 33% достигат целите от препоръките от 2019 г. на ESC.
Вероятните потенциални причини за неуспех в постигането на таргетните стойности на LDL-C са: недостатъчно познаване на гайд­лайните; ограничен достъп до препоръчваните иновативни терапии; съпротива на пациентите да приемат високоинтензивно липидопонижаващо лечение; безпокойство относно свързвани със статините нежелани реакции[7].

PCSK9 инхибитори
Нов клас медикаменти, които са насочени срещу протеин (PCSK9), участващ в контрола на рецептора на LDL (LDLR)[8]. Терапевтичните стратегии са разработени главно чрез използване на моноклонални антитела, които понижават нивата на LDL-C с ~60%, независимо от наличието на фонова липидопонижаваща терапия. В две проучвания FOURIER и ODYSSEY са изследвани връзката между сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, и приложението на PCSK9 инхибиторите.

Данните от тези проучвания са представени в Препоръките за лечение на дислипидемиите, представени от ESC през 2019 г. във FOURIER след среден срок на проследяване 2.2 години, лечението с Еволокумаб е довело до сигнификантна редукция с 15% на риска от първичните крайни последствия (съчетаващи СС-смърт, ОМИ, инсулт, хоспитализация за нестабилна ангина или коронарна реваскуларизация), но попадането в групата на Евалокумаб не е довело до редукция на риска от СС-смъртност (HR 1.05, 95% CI 0.88-1.25) или общата смъртност. В другото проучване ODYSSEY след среден срок на проследяване 2.8 години е настъпила релативна редукция с 15% на първичния клиничен изход (съчетание от смърт от ССЗ, нефатален ОМИ, исхемичен мозъчен инсулт или нестабилна ангина, налагаща хоспитализация) (HR 0.85, 95% CI 0.78-0.93)[2].

В периода на пандемията от SARS-CoV-2 е стартирано проучването IMPACT-SIRIO 5 study – във фаза III при пациенти в стадий на цитокинова буря. Данните до момента показват, че терапията с PCSK9 инхибиторите може да намали процента на тромботични усложнения поради ефективен антитромбоцитен ефект при пациенти с COVID-19, но са необходими повече изследвания по тази тема в бъдеще[9,16].

Малка интерферираща рибонуклеинова киселина (siRNA)
Инклисиран е нова и непозната в ежедневната клинична практика молекула, понижаваща холестерола. Tя е двойноверижна, малка интерферираща рибонуклеинова киселина (Small Interfering Ribonucleic Acid, siRNA), конюгирана по кодиращата верига с триантенен N-ацетилгалактозамин (N-acetylgalactosamine, GalNAc) за улесняване на „ъптейка“ (интернализирането) от хепатоцитите[16]. В хепатоцитите Инклисиран използва РНК интерфериращия механизъм и насочва каталитичното разпадане на иРНК, кодираща пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9).

Това увеличава рециклирането и експресията на LDL-C рецепторите върху повърхността на хепатоцитите, повишава се „ъптейкът“ на LDL-C и се понижават нивата на LDL-C в кръвообращението[10,16]. Ефикасността на Инклисиран е оценена в две проучвания фаза III при пациенти с ASCVD. Максималното понижение на LDL-C е постигнато на ден 150-ти след повторно приложение. В проучването ORION-11 – едно от двете фаза III проучвания (второто е ORION-10), проведено сред възрастни пациенти с ASCVD или с еквивалентни рискови фактори за ASCVD (ASCVD-RЕ) – тези, които са получавали Inclisiran, заедно с максимално поносима доза статин, са имали значително по-ниски нива на LDL-C от тези в контролната група[11,16].

Колхицин
През 2019 г. от проучването COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) се съобщава за значително намаление (HR 0.77) на сърдечно-съдовите усложнения при прибавяне на ниска доза Колхицин (0.5 mg/веднъж дневно) при пациенти с преживян скорошен ОМИ. По-скорошното проучване LoDoCo2 (второ проучване с ниска доза Колхицин) потвърди тези резултати при пациенти с хронична коронарна артериална болест (HR 0.69)[12].

В това проучване е наблюдавана тенденция към повишена обща смъртност, но не от сърдечно-съдов произход, което изисква допълнителни изследвания в бъдеще. Използването на Колхицин в ежедневната практика може да се използва за вторична превенция (class IIb), като се отчитат непрекъснато натрупваните данни от клиничните проучвания и опит в ежедневната практика при избрани пациенти с висок атеросклеротичен риск[13].

SGLT2 рецепторни инхибитори (Емпаглифлозин, Канаглифлозин, Дапаглифлозин)
Нов клас медикаменти, които показват ползи за сърдечно-съдовата система отвъд ползите за контрол на гликемията. Има три основополагащи проучвания (CANVAS – CANagliflozin CardioVascular Assess­ment Study; DECLARE-TIMI 58 = Multi­cen­ter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Car­dio­vascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarctio EMPA-REG OUTCOME=BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 DiabetesMellitus Patients) за техния ефект върху ССС. В тях се наблюдават сигнификантна редукция с 14% на големите сърдечно-съдови събития (МАСЕ) при пациенти със захарен диабет и ASCVD, както и намаляване на броя на хоспитализациите по повод на сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт с 24% и намаляване прогресията на бъбречната увреда с 44%[14].

GLP-1 рецепторните агонисти (Лираглутид, Семаглутид)
Няколко са рандомизираните клинични проучвания (LEADER, SUSTAIN-6, Harmony Outcomes, REWIND и PIONEER 6), които представят дан­ните за ефектите на GLP-1 aгонистите върху ССС при пациенти със ЗД и висок риск. Намаляват MACE, сърдечно-съдовата смърт и смъртността от всякаква причина с около 12%, с около 9% – миокардният инфаркт и с 16% – мозъчният инсулт. Освен това появата на СН се понижава с 9% и комбинираният краен показател за бъбречна функция намалява със 17%[15].

Благодарение на резултатите за SGLT2 инхибиторите и GLP-1 агонистите за първи път в историята на фармакотерапията се появяват глюкозопонижаващи медикаменти с изключителни ползи за сърдечно-съдовата система при пациенти с вече формирано ССЗ или с висок/много висок сърдечно-съдов риск. n

книгопис:
1. Vos Т., Lim S.S. , Abbafati C. et al. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet, 396 (2020), pp. 1204-1222.
2. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk Eur Heart J (2019).
3. ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice 2021.
4. World Health Organization. Disease burden and mortality estimates. 4 June 2021.
5. ESC. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk. of cardiovascular disease in Europe. European Heart Journal (2021) 00, 1–16.
6. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39:30213104.
7. Ray KK, DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2020 Aug 28:zwaa047. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047. Epub ahead of print. PMID: 33580789.
8. Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154–156.
9. Kubica J. et al. IMPACT of PCSK9 inhibition on clinical outcome in patients during the inflammatory stage of the SARS-COV-2 infection: Rationale and protocol of the IMPACT-SIRIO 5 study. Cardiology Journal 2022, Vol. 29, No. 1, 140–147.
10. Kosmas CE, Munoz Estrella A, Sourlas A et al. Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases. 2018 Jul 13;6(3). pii: diseases6030063.
11. Ray KK, Wright RS, Kallend D et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519.
12. . Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al, LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med 2020;383:18381847. .
13. Tardif JC et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2019;381:24972505 .
14. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD.
15. Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776785 .
16. Leqvio. Кратка характeристика. на продукта. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_bg.pdf