Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Белодробен карцином: епидемиология, биология, клиника и терапия - кратък преглед от гледна точка на медицинския онколог

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Жасмина Михайлова
Клиника по медицинска онкология, ВМА-София, гр. София


Епидемиологични данни
Белодробният карцином (БК) е най-честата причина за смърт, свързана със злокачествено заболяване и води до повече смъртни случаи от смъртните случаи, причинени от карцином на млечната жлеза, карцином на простатата и колоректален карцином взети заедно[1]. Заболеваемостта от карцином на белия дроб е на второ място и за двата пола – след простатния карцином при мъжете и след карцинома на млечната жлеза при жените[1,2]. В световен мащаб се наблюдава намаляване на честотата на БК, най-вече в резултат на намаляване на честотата на тютюнопушенето.

Епидемиологичните данни се различават между Европа и Америка[1,2]. Така например в Америка, смъртността от белодробен карцином и при двата пола започва да намалява, от 2.4% годишно за периода 2009-2013 г. до 5% годишно за периода 2014-2018 г.[1]. Като резултат на белодробния карцином се пада почти половината (46%) от общия спад на свързаната със злокачествена болест смъртност през последните пет години, като рекорд бележи спадът от 2.4% от 2017 до 2018 г.[1,3]. Намаляването на смъртността от белодробен карцином отразява по-доброто съвременно лечение, включващо таргетна терапия, имунотерапия и химиотерапия на определен хистологичен под­вид белодробен карцином, а именно недребноклетъчният белодробен карцином (НДБК). Двегодишната преживяемост за болните с НДБК от 34% за периода 2009-2019 г. се увеличава на 42% за периода 2015-2016 г., при абсолютна полза за преживяемостта от 5 до 6% за всеки стадий при диагнозата (Фиг. 1)[1].“

фигура 1: Двегодишна преживяемост (2001-2016 г.) при болните с недребноклетъчен и дребноклетъчен белодробен карцином[1]

Двугодишната преживяемост за дребноклетъчния белодробен карцином остава непроменена за посочените периода, а именно 14-15%[1].

В Европа смъртността при мъжете започва да намалява слабо след 80-те години на миналия век и тази тенденция продължава и досега, но при жените за съжаление, смъртността от белодробен карцином продължава да расте[2].

За съжаление, БК се диагностицира късно, когато болестта е разпро­странена и излекуване не е възможно при почти 90% от случаите. В Европа общата годишна преживяемост от БК е само 11.2% за мъжете и 13.9% за жените[2].

Патоморфологична и молекулярна класификация
Белодробният карцином не е една болест, а много болести, които имат сходни симптоми и клинична картина, но имат различни патоморфологични и молекулярно-биологични характеристики и съответно различно лечение и различна прогноза. Известни са повече от 50 хистоморфологични подтипа[4]. Първото разделение е между дребноклетъчен (15-20%) и недребноклетъчен карцином (80-85%), като недребноклетъчният от своя страна бива аденокарцином (38-40%), плоскоклетъчен карцином (20-30%), едроклетъчен (3-10%) и други хистологични подвидове[5] (Фиг. 2).




фигура 2: Патоморфологина класификация на белодробния карцином[5]

За правилното класифициране на БК (особено на НДБК и то върху малки биопсии, както е най-честата клинична ситуация) използването на определените от СЗО имунохистохимични (ИХХ) маркери[6] е от изключително значение за точната диагноза, която пък от своя страна е основа на адекватното лекарствено противотуморно лечение. В допълнение, използването на ИХХ маркери намалява процента на диагнози като НДБК, некласифициран по друг начин[7]. Пример за ролята на ИХХ маркери е отдиференцирането на аденокарцинома от плоскоклетъчния карцином. При използване на ИХХ маркери, превалиращият хистологичен подтип НДБК е аденокарциномът[5-7]. Допълнително, с ИХХ се оценява и експресията на PD-L1 (Program death Ligand 1), която е свързана с приложението на имунотерапията[5]. По отношение на молекулярния профил на белодроб­ния карцином, активиращите мутации на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) са с най-висока честота (около 10-15%), последвани от транслокациите на ALK, мутациите в гените на KRAS, ROS, BRAF, HER2, MET, NTRK1 и други (Фиг. 3)[8].

фигура 3: Молекулярна класификация на недребноклетъчния белодробен карцином[8]

Рискови фактори
Тютюнопушенето се смята за основен рисков фактор, причиняващ повече от 80% от всички случаи с белодробен карцином[2,9]. Несвързаните с тютюнопушенето рискови фактори са експозицията на азбест, хром, арсеник, кадмии, никел, радон, както и пасивното тютюнопушене и предхождащите хронични бело­дробни болести. Обсъждат се също и някои диетични фактори, водещи до обезитас, както и прекомерната консумация на алкохол[9].

Съществува връзка между тютюнопушенето и хистологичния вид[10]. Така например тютюнопушенето по-често причинява недребноклетъчен плоскоклетъчен карцином, както и дребноклетъчен карцином и по-малко НДБК аденокарцином[10]. При никога непушили хора по-често се среща аденокарцином[11]. Затова след 80-те години на миналия век се промени съотношението между хистологичните подвидове недребноклетъчен карцином в полза на аденокарцинома на белия дроб. Диагностицирането на аденокарцинома в 80% от случаите би следвало да се осъществява с ИХХ[5-7].

Клинична картина и диагностични подходи
Понастоящем БК се диагностицира при симптоматични пациенти[12]. Най-честите симптоми, навеждащи на мисълта за обемен процес в белия дроб е неповлияваща се от лечение кашлица или поява на различна от класическата „пушаческа” кашлица. Друг алармиращ симптом е хемоптое. Други симптоми, говорещи за по-напреднало заболяване, е задухът при минимални физически усилия или в покой и/или неповлияващо се от няколко поредни антибиотици, фебрилно състояние с покачване на телесната температура над 37.5-38˚C, умора, загуба на тегло.

Подобни симптоми могат да имат хората не само с първичен белодробен карцином, но и с белодробни метастази от други първични туморни локализации[12]. От друга страна, пожълтяването на кожата и склерите може да бъде резултат на напреднали чернодробни метастази от белодробен карцином, без силно проявени симптоми от страна на дихателната система. Друг такъв признак на далечно метастазиране, който може да се прояви като първи симптоми, са болки по костите, в резултат на костни метастази от белодробен карцином. Не много рядко болните с БК дебютират с мозъчни метастази, като бол­ните стигат до болница в резултат на хемипареза, епилептични припадъци или други неврологични симптоми.

При локално-авансирали тумори, често освен кашлица, понякога хемоптое, може да има и болка в гръдния кош от инфилтрация на нервите на гръдната стена или ребрата. Често при силна болка в рамото се среща туморът на Панкоаст-Тубиас поради инфилтрация на брахиалния плексус от върхов белодробен карцином[12]. Често поради задух, причинен от събиране на вода в плевралното про­странство, което по новата ТНМ класификация на белодробен карцином е далечно мета­стазиране – М1а, болните постъпват в гръдни хирургии за дрениране на плевралния излив, плеврална биопсия и плевродеза.

Хистологична диагноза се получава след бронхоскопия с биопсия в пулмологичните клиники, или краниотомия в неврохирургичните клиники при мозъчни метастази, или чернодробна биопсия в клиниките по гастроентерология при чернодробно метастазиране, или плеврална биопсия в клиниките по гръдна хирургия. След което следва стадирането на болния с КАТ с контраст и за далечно метастазиране ПЕТ-КАТ. Стадирането на заболяването при всеки пациент е на базата на клинични и патоморфологични фактори, които са идентифицирани на базата на дескриптивни клинични проучвания и са свързани с прогнозата на болните.

Международната асоциация за проучване и лечение на БК (IASLC – International Association for the Study of Lung Cancer) разработи адаптиране на съществуващата ТНМ класификация на БК на базата на статистически анализи на международна база данни, състояща се от 100 000 пациенти с БК[13]. Настоящата 8-ма версия е модифицирана на базата на тези данни, описвайки по-правилно прогностичната роля на ТНМ факторите (тумор – лимфни въз­ли – мета­стази)[13].

Терапевтични стратегии
Терапия при ранен и локално авансирал недребноклетъчен белодробен карцином
В зависимост от стадия, хистология, генетичния/молекулярния профил на тумора и общото състояние на пациента, оценено по скала за перформанс статус, терапевтичното решение се взима след обсъждане на мултидисциплинарна среща, състояща се основно, от гръдни хирурзи, образни диагностици и нуклеорни медици, патолози, пулмолози, лъчетерапевти и медицински онколози. Терапевтичната стратегия може да бъде хирургично лечение, лъчетерапия, химиотерапия, имунотерапия, таргетна терапия – самостоятелно или в комбинация.

Хирургичното лечение с цел излекуване се препоръчва за болни в добро общо състояние и клинични стадии I-ви, II-ри и III-ти A (обикновено при установени метастатични, ипсилатерални медиастинални лимфни N2 по време на операцията)[14-17]. В адювантен план се прилага химиотерапия, лъчетерапия и таргетна терапия – при наличие на активиращи мутации в рецептора на епидермалния растежен фактор – (EGFR) екзон 19 делеция или екзон 21 мутация (L858R) при болни в IВ-IIIA стадий, както и приложение на имунотерапия (atezolizumab)[14-17].

Около 30% от пациентите с НДБК имат локално авансирала болест (T3-T4, N2-N3, стадий IIIA-C). Повечето от тези болни не са кандидати за хирургично лечение, като стандартното поведение при тях е химио-лъчетерапия, и при липса на прогресия поддържащо лечение с имунотерапия[14,16,17]. Дурвалумаб е анти-PD-L моноклонално антитяло, като приложението му след химио-лъчетерапия при болни с неразектабилен, локално-авансирал НДБК, води до свободна от прогресия преживяемост от 16.8 месеца в сравнение с 5.6 месеца за плацебо, при HR 0.52 и р<0.001[18].

Терапия при метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином
Около 40% от болните с новодиагностициран НДБК са с метастатична болест в IV-ти стадий на болестта. Целта на лечението при тях е да се продължи животът и да се контролират симптомите на болестта. Терапевтичните възможности при тези болни са химиотерапия, таргетна терапия и имунотерапия. Факторите, повлияващи избора на лечение, са наличие на коморбидности, общо състояние, оценено с перформанс статуса, хистология, биологично-молекулярните и имунологичните характеристики на тумора. Затова оценката на тумора за генетични алтерации и за експресия на PD-L1 преди започване на терапия е силно препоръчителна. Лъчетерапия и хирургично лечение се прилагат при селектирани случаи за контрол на симптомите с палиативна цел[19].

Терапия при болни с метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином и генетични таргетни алтерации
Генетичните мутации на EGFR и генетичните алтерации на ALK преобладават при болните-непушачи с аденокарцином, докато мутациите на KRAS и BRAF са по-чести при пушачи и бивши пушачи. Наличието на активни генетични алтерации на EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF V600E, MET екзон 14 и NTRK определя ефективността на таргетната терапия със съответните тирозин-киназни инхибитори, насочени към дадените генетични алтерации, затова те се прилагат като първа и последващи линии на лечение (в зависимост от индикациите) при тези болни (Табл. 1)[19].



Анти-EGFR таргетната терапия с тирозин-киназни инхибитори (ТКИ) е стандартна първа линия за метастатичен НДБК с EGFR активиращи мутации[19]. Като първа линия се прилагат всичките анти-EGFR ТКИ (Табл. 1) като Озимертиниб, като първа линия достига до статистически значима полза по отношение на общата преживяемост (38.6 срещу 31.8 месеца)[28]. Комбинациите между анти-VЕGR (Vascular Endothelial Growth Factor) медикаментите Bevacizumab и Ramuciruman с ерлотиниб също повишават свободната от прогресия преживяемост при болните с EGFR активиращи мутации като първа линия[19].

Ако е налице асимптоматична и олигопрогресия на първа линия таргетна терапия с анти-EGFR ТКИ лечението може да продължи със същия анти-EGFR ТКИ при приложение на локална терапия на определени метастатични огнища[19]. При проведена линия с първа и втора генерация анти-EGFR ТКИ и наличие на симптоматична прогресия, изследването на EGFR мутационен статус върху циркулираща туморна ДНК (т.нар. течна биопсия) и установяването на EGFR мутация Т790М определя приложението на Озимертиниб като втора линия.

При симптоматична прогресия и липса на Т790М или след озимертиниб, изборът е между имунотерапия, химиотерапия или комбинация от двете в зависимост от PD-L1 експресията, перформанс статуса, придружаващите заболявания и предпочитанията на болния. Комбинацията от atezolizumab и bevacizumab с carboplatin и paclitaxel трябва да се препоръчва като терапевтична опция за пациентите с EGFR-мутации, след първа линия таргетна анти-EGFR ТКИ терапия при перформанс статус (PS) по ECOG 0–1 и при липса на противопоказания за лечение с имунотерапия и анти-ангиогенезна терапия[19].

При болните с АЛК транслокации, първи избор на терапия за всички АЛК инхибитори от първа, втора и трета генерация, без Lorlatinib, който понастоящем е индициран за втора линия таргетна терапия[19]. При пациентите с мозъчни метастази и АЛК транслокации за първа линия се препоръчват alectinib, brigatinib или ceritinib[19] поради добрия туморен отговор при метастатично ангажиране в ЦНС (Табл. 1)[19].

При болни с асимптоматична олигопрогресия, на фона на първа линия лечение и наличие на клинична полза, се пропоръчва продължаване на лечението със същия АЛК-ТКИ и при нужда локална терапия на прогресиращата метастатична лезия[19]. При симптоматична прогресия на фона на първа линия таргетна терапия с АЛК-ТКИ, на болните с метастатичен НДБК и АЛК транслокации се препоръчва да преминат на АЛК-ТКИ от следваща генерация. Така сeritinib, alectinib и вrigatiniсе се препоръчват при прогресия или токсичност от crizotinib[19]. Lorlatinib се препоръчва като втора линия при прогресия на alectinib или ceritinib, като първа линия на лечение или като трета и последваща линия при прогресия на crizotinib и поне една още линия лечение с АЛК-ТКИ[19].

Тестването на всички посочени до тук EGFR и АЛК генетични алтерации се осъществява в България и всички таргетни ТКИ се реимбурсират у нас, с изключение на Лорлатиниб за втора линия, чиято процедура за реимбурсация е в ход, но има програма за разширен достъп. От останалите генетични алтерации единствено ROS1 алтерациите могат да се тестват безплатно у нас и кризотиниб е индициран и реимбурсиран като първа линия на лечение при тези болни съгласно препоръките на ЕSMO[19]. Другият медикамент на първа линия при ROS1-позитивни тумори (еntrectini) не се реимбурсира в България. При болни с ROS1-позитивни тумори и прогресия на първа линия с кризотиниб, лечението е платин-базирана ХТ[14,19]. В сравнение с другите страни от Централна и Източна Европа, по отношение на реимбурсационната политика за таргетните медикаменти, нашата страна заема едно от първите места[44,45].

Терапия при болни с метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином без генетични таргетни алтерации
Имунотерапията с чекпойнт инхибитори промени значимо терапевтичните правила при болните с метастатичен НДБК. Nivolumab е анти-PD-1 моноклонално антитяло (МАТ), Pembrolizumab е анти-PD-1, МАТ, Atezolizumab е анти-PD-L1 МАТ и Durvalumab е анти-PD-L1 МАТ (Табл. 2). Нобеловата награда за медицина и физиология през 2018 г. бе връчена на James Allison и Tasuku Honjo за революционното им откритие в противотуморното лечение, а именно имунната чекпойнт блокада[46].

Първа линия ХТ се препоръчва за всички болни с метастатичен НДБК и липсващи генетични алтерации и независимо от PD-L1 експресията, които имат противопоказания за имунотерапия и имат PS 0–2. Първа линия ХТ е дублет платин-базиран режим, продължаващ от 4 до 6 курса[19]. Комбинираната имунотерапия (анти-PD-L1 МАТ) с ХТ се препоръчва при болни с PS 0-1 и PD-L1 <50%[19]. Комбинацията от Nivolumab и Ipilimumab и два курса ХТ също се препоръчва при болни с метастатичен НДБК като първа линия терапия[14,19].

Първа линия при болни с плоскоклетъчен НДБК
Платин-базираната ХТ с трета генерация цитостатици (gemcitabine, vinorelbine, taxanes) се препоръчва при болни с противопоказания за имунотерапия и с PS 0–2. Комбинацията от pembrolizumab и ХТ (carboplatin и/или nab-paclitaxel) е стандартна комбинация при болни с метастатичен плоскоклетъчен НДБК[14,19]. Приложението на atezolizumab с ХТ (carboplatin и nab-paclitaxel) също е терапевтична опция на първа линия при болни с плоскоклетъчен мета­статичен НДБК[19].

Първа линия при болни с метастатичен неплоскоклетъчен НДБК
Като първа линия терапия се предпочита комбинацията от рemetrexed и платина пред gemcitabine или docetaxel комбинациите с платина при болни с неплоскоклетъчна хистология[14,19], при болни, които имат противопоказания за имунотерапия. Комбинацията от рembrolizumab в комбинация с ХТ, състояща се от pemetrexed и платина е стандартна първа линия при болни с неплоскоклетъчна хистология и липса на противопоказания за имунотерапия. Лечението се последва от поддържащо лечение с рembrolizumab и pemetrexed. При същата група болни терапевтична опция за първа линия е комбинацията от аtezolizumab и pemetrexed/platinum[19]. Комбинацията от atezolizumab и carboplatin/nab-pa­cli­taxel, последвано от поддържащо лечение с atezolizumab, принадлежи също към стандартите за първа линия при тази пациентска популация[19].

Втора линия терапия при болни с метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином без генетични алтерации
Пациентите, които прогресират на първа линия лечение и са с PS 0–2, трябва да бъдат лекувани с втора линия терапия[14,19]. При пациенти, прогресирали на pembrolizumab първа линия, се препоръчва преминава на платин-базирана ХТ. Анти-PD-L1 и анти-PD-1 инхибиторите (nivolumab, pembrolizumab и atezolizumab) са терапии на избор при болни с метастатичен НДБК, прогресирали на първа линия терапия, независимо от PD-L1- експресията[14,19].

При всяко от трите фаза III клинични проучвания, втора линия с nivolumab, pembrolizumab и atezolizumab срещу docetaxel (Табл. 2) за пациентите с по-висока PD-L1 експресия, ефективността била по-голяма, но също така и болните с ниска или липсваща PD-L1 експресия също са имали полза по отношение на преживяемостта от имунотерапията[56-58].



При пациенти, неподходящи за имунотерапия като втора линия, се препоръчва пеметрексед за неплоскоклетъчна хистология, или доцетакел[14,19]. Приложението на мултикиназния ТКИ nintedanib в комбинация с docetaxel се препоръчва при болни с аденокарцином, прогресирали на предишна ХТ или имунотерапия[14,19]. Комбинацията от анти-ангиогенез­ното МАТ Ramucirumab и доцетаксел е терапевтична опция за болни с метастатичен НДБК, прогресирали на ХТ или имунотерапия[14,19]. Приложението на Erlotinib е терапевтична опция за втора или трета линия при болни, неподходящи за имунотерапия или ХТ при неизвестен или див тип EGFR мутационен статус[14,19]. При пациенти с плоскоклетъчен НДБК и PS 0–2, неподходящи за ХТ или имунотерапия, приложението на afatinib също е терапевтична опция за болните с неизвестен или див тип EGFR мутационен статус[14,19].

Заключение
Преживяваме големи успехи в лечението на белодробния карцином с приложението на таргетната терапия и имунотерапията, което доведе до увеличена преживяемост и до превръщането на белодробния карцином в хронична болест. 

книгопис:
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin 2021; 71:7–33.
2. https://www.erswhitebook.org/chapters/lung-cancer/
3. Hashim D, Boffetta P, La Vecchia C, et al. The global decrease in cancer mortality: trends and disparities. Ann Oncol 2016; 27:926–933.
4. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2015.
5. Wistuba I, Brambilla E, Noguchi M. Chapter 17: Classic Anatomic Pathology and Lung Cancer. In: Pass HI, Ball D, Scagliotti GV, eds. IASLC Thoracic Oncology, Second Edition. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018:143-146. Accessed February 10, 2021.
6. Mukhopadhyay S, Katzenstein AL Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: Utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, napsin A, p63, and CK5/6. Am J Surg Pathol. 2011 Jan; 35(1):15-25.
7. Mihaylova, Zh, Megdanova, V, Petrova, V, et al., Lung cancer in Bulgaria ‒ diagnosis, treatment, and factors affecting survival, Magazine of European Medical Oncology,(MEMO) 2015- 6, Vol 8 , Iss 2;
8. Hirsch FR, Suda K, Wiens J, Bunn PA Jr. New and emerging targeted treatments in advanced non-small cell lung cancer. Lancet. Sep 3 2016; 388(10048)L1012-1024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27598681/. Accessed February 10, 2021.
9. Malhotra J, Malvezzi M, Negri E, et al. Risk factors for lung cancer worldwide. Eur Respir J 2016; 48:889–902.
10. Wynder ELand Musca JEt, The changing epidemiology of smoking and lung cancer histolog, Environ Health Perspect. 1995 Nov; 103(Suppl 8): 143–148
11. Pallis GA, Syrigos KN. Lung cancer in never smokers: disease characteristics and risk factors. Crit Rev Oncol Hematol 2013;88:494–503.
12. Shim J, Brindle L, Simon M, George S (2014) A systematic review of symptomatic diagnosis of lung cancer. Fam Pract 31(2):137–148.
13. Brierley JGM, Wittekind C (2017) TNM classification of malignant tumours, 8th edn. Wiley, NJ
14. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer, Version 1.2022 — December 7, 2021
15. Vansteenkiste J, Crinò L, Dooms C, et al., 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer:early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 25: 1462–1474, 2014
16. Eberhardt WEE, De Ruysscher D, Weder W et al, 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer:locally advanced stage III non-small-cell lung cancer, Annals of Oncology 26: 1573–1588, 2015
17. Wu Y-L, Planchard D , Lu S et al., Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS, Ann Oncol (2019) 30: 171–210.
18. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al.: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (20): 1919-1929, 2017
19. Planchard D, Popat S, Kerr K et al., Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Clinical Practice Guidelines, Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee;
20. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.N Engl J Med 361 (10): 947-57, 2009.
21. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancerwith mutated EGFR. N Engl J Med 362 (25): 2380-8, 2010
22. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients withadvanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre,open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12 (8): 735-42, 2011.
23. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatmentfor European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): amulticentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (3): 239-46, 2012
24. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed inpatients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31 (27): 3327-34,2013.
25. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al.: Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from tworandomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 16 (2): 141-51, 2015
26. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al.: Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients withEGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3trial. Lancet Oncol 18 (11): 1454-1466, 2017.
27. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378 (2): 113-125, 2018
28. Ramalingam SR, Vansteenkiste J, Planchard D et al, Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2020 Jan 2;382(1):41-50.
29. Mok T, Kim D, Wu Y, et al.: First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatinin patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): resultsof a phase III study (PROFILE 1014). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 15): A-8002, 2014.
30. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al.: First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advancedALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet 389 (10072): 917-929, 2017.
31. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al.: Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic LymphomaKinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 35(22): 2490-2498, 2017.
32. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al.: Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 390 (10089): 29-39,2017.
33. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al.: First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive LungCancer. N Engl J Med 383 (21): 2018-2029, 2020
34. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previouslyuntreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol 18 (10): 1307-1316, 2017
35. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al.: Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med384 (25): 2371-2381, 2021
36. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al.: Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer:integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21 (2): 261-270, 2020.
37. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med371 (21): 1963-71, 2014.
38. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adultsand Children. N Engl J Med 378 (8): 731-739, 2018.
39. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al.: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRKfusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21 (2): 271-282,2020
40. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al.: Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-CellLung Cancer. N Engl J Med 383 (9): 813-824, 2020.
41. Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al.: Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer(ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol 22 (7): 959-969, 2021
42. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al.: Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 SkippingMutations. N Engl J Med 383 (10): 931-943, 2020.
43. Wolf J, Seto T, Han JY, et al.: Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell LungCancer. N Engl J Med 383 (10): 944-957, 2020.
44. Ryska A, Buiga R, Fakirova A, et al.Non-Small Cell Lung Cancer in Countries of Central and Southeastern Europe: Diagnostic Procedures and Treatment Reimbursement Surveyed by the Central European Cooperative Oncology Group.Oncologist. 2018 Dec;23(12):e152-e158.
45. Cufer T, Ciuleanu TE, Berzinec P, Galffy G, Jakopovic M, Jassem J, Jovanovic D, Mihaylova Z, Ostoros G, Thallinger C, Zemanova M, Zielinski C.Access to Novel Drugs for Non-Small Cell Lung Cancer in Central and Southeastern Europe: A Central European Cooperative Oncology Group Analysis.Oncologist. 2020 Mar;25(3):e598-e601.
46. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/
47. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375 (19): 1823-1833, 2016
48. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Updated Analysis of KEYNOTE-024: PembrolizumabVersus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 TumorProportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 37 (7): 537-546, 201
49. Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al.: Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-SelectedPatients with NSCLC. N Engl J Med 383 (14): 1328-1339, 2020.
50. Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al.: Updated Analysis From KEYNOTE-189:Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated MetastaticNonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 38 (14): 1505-1517, 2020
51. Garassino MC, Gadgeel S, Esteban E, et al.: Patient-reported outcomes following pembrolizumab orplacebo plus pemetrexed and platinum in patients with previously untreated, metastatic, non-squamous non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189): a multicentre, double-blind, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (3): 387-397, 2020.
52. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 22;379(21):2040-2051. 2018
53. Paz-Ares L, Ciuleanu T, Cobo M, et al, First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncology, Vol 22- 2, p198-211, 2021
54. Reck M, Shankar G, Lee A et al, Atezolizumab in combination with bevacizumab, paclitaxel and carboplatin for the first-line treatment of patients with metastatic non-squamous non-small cell lung cancer, including patients with EGFR mutations, Expert Rev Respir Med ,14(2):125-136. 2020
55. West H, McCleod M, Hussein Met al.,Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol 20(7):924-937, 2019.
56. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387(10027): 1540-50, 2016.
57. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373 (2): 123-35, 2015
58. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previouslytreated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlledtrial. Lancet 389 (10066): 255-265, 2017.
59. Horn L, Mansfield AS, Szczesna A, et al.,First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220–9
60. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al.Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial, The Lancet, Vol 394/10212, p1929-1939, 2019