Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Helicobacter pylori

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Искрен Коцев, дмн
Университетска болница „Св. Марина", гр. Варна


Най-вероятно повече от 200 000 години Helicobacter pylori e спътник на човека, още преди миграцията ни от Африка. Може би поради това и сега там има страни със 100% инфектираност на населението с Helicobacter pylori. Много е възможно през дългите векове Helicobacter pylori да е бил един човешки коменсал, а дори и протектор срещу хиперацидитет и рефлуксна болест.

Helicobacter pylori, известен преди като Campylobacter pylori, е Gram-отрицателен, микроерофиличен спираловиден бактерий, който колонизира лигавицата на здравия стомах (най-често в детството), описан от J. Robin Warren и Barry James Marshall през 1984 г. Основните болести, с които е свързан етиологично, са гастрит, пептична язвена болест (ПЯБ), стомашен MALT-лимфом и стомашен рак (Фиг. 1 и 2). Смята се, че това е най-честата инфекция в света – 50% от земните жители имат такава инфекция през техния живот. Честотата на Helicobacter pylori сред възрастното население в западните страни е 30-45%, в някои африкански страни достига до 100%.

В България е до 80%, а във Варненския регион – до 70% (по наши данни). Приблизително 1 млн. нови случаи със стомашен рак се развиват годишно в целия свят. През 1994 г. и 2017 г. СЗО определи Helicobacter pylori като клас І карциноген и като бактерий с бързоразвиваща се антибиотична резистентност. Съществуват и други патогени от вида Helicobacter – Helicobacter bilis, Helicobacter cinaedi, Helicobacter fen­­­­ne­liae, Helicobacter mustelae, Heli­co­­­bacter hepaticus (у сирийски хам­стери), като някои от тях могат да причинят гастроентерит и ерозии, а за Helicobacter bilis има съобщения, че съучаства в канцерогенезата на екстрахепатален холангиоцелуларен карцином.

Helicobacter рylori инфекцията персистира обикновено през целия живот на инфектирания, освен ако не се лекува с антибиотици или не настъпи автоерадикация вследствие на продължителна инфекция, причиняваща лигавична атрофия и стомашна метаплазия с ахлорхидирия (неблагоприятна среда за колонизацията на Helicobacter рylori). Наблюдавани са преходни инфекции у някои деца.

Реинфекция у възрастни пациенти след ерадикация се наблюдава рядко, вероятно поради по-добър общ и специфичен имунитет и по-добра хигиена. Налична инфекция след ерадикация може да бъде сгрешена с повторен тласък на временно подтиснатия от антибиотиците Helicobacter рylori, но иначе персистираща инфекция, но неоткриваема към съответния момент със съвременните диагностични средства. Съществуват различия във вирулентността на отделните щамове на Helicobacter рylori. Вакуолизиращият цитотоксин (Vac-A) и протеинът на Сytotoxin-associated gene A (Cag-A) определят вирулентността на бактериалния щам, тежестта и вида на стомашното увреждане. Най-важ­ният предразполагащ фактор към инфекция е лошият социо-икономически статус през детството.

Други болести, свързани с Helicobacter pylori
Установена е етиологична връзка между инфекцията с Helicobacter рylori и функционалната диспепсия, желязодефицитната анемия и идиопатичната тромбоцитопенична пурпура на Schoenlein-Henoch, поради което се препоръчва ерадикация на инфекцията при тези болести. Описано е благоприятно повлияване на случаи с лимфоцитен гастрит след ерадикация на Helicobacter рylori и дори регресия на хиперпластни стомашни полипи. Обичайно Helicobacter рylori се открива у бременни жени с hyperemesis gravidarum. Установена е слаба връзка на инфекцията с Helicobacter рylori при пациенти с чернодробна цироза, хиперамониемия и чернодробна енцефалопатия.

фигура 1: Helicobacter рylori при гастродуоденални лезии при 5000 ФГС (И. Коцев, М. Стамболийска, М. Атанасова, Ив. Шалев, Д. Ганчева, Ант. Атанасова)

MALT – стомашен MALT-лимфом; СП – стомашни полипи; ДЯ – дуоденална язва; СЯ – стомашна язва; Са – стомашен аденокарцином; ХГ – хроничен гастрит; ФД – функционална диспепсия

Описана е връзка (недостатъчна по сила за етиология) между Helicobacter рylori и мозъчния инсулт и миокардния инфаркт. Отбелязано е клинично подобрение при пациенти с Паркинсонова болест след ерадикация на Helicobacter рylori, възможно дължащо се на подобрената резорбция на антипаркинсоновите лекарства. Съобщавана е възможна връзка между инфекцията с Helicobacter рylori и Rosacea, афтозен стоматит, извънстомашен MALT-лимфом, Alopecia аreata, синдром на Sjögren, синдром на Raynaud, халитоза, идиопатична мигрена, колоректален карцином болест на Alzheimer и др. При всички тези патологични състояния е добре да се изследва за инфекция с Helicobacter pylori и при наличие да се ерадикира. Нашите проучвания доказаха безспорно водещата етиологична роля на Helicobacter pylori при стомашните хиперпластни полипи и при стомашния аденокарцином, както и вероятната допълваща роля в патогенезата на колоректалния карцином.

Установена е и обратна връзка на Helicobacter рylori инфекцията с алергични и атопични болести, с глутенова ентеропатия, с еозинофилен езофагит, с идиопатични възпалителни чревни болести (язвен колит и болест на Crohn) и с Баретовия хранопроводен аденокарцином.

Клинична изява
Липсва специфична симптоматика. Няма значителна разлика в диспептичната симптоматика у инфектираните, ако я сравним със същите оплаквания у пациенти с други стомашно-чревни болести, несвързани с тази инфекция. След успешна ерадикация може да не се наблюдава промяна в симптоматиката. Около една трета от всички инфектирани нямат никаква симптоматика. Най-често симптоматиката у инфектираните отговаря на причинената (подлежащата) болестна единица – остър гастрит, хроничен гастрит, стомашна атрофия, дуоденална или стомашна язва и др.

фигура 2: Етиологична роля на Helicobacter pylori

Не се установяват обективни клинични признаци у инфектираните с Helicobacter pylori. Някои пациенти могат да имат прояви на коремен дискомфорт, епигастрална болка нощем или на гладно (дуоденална язва). Понякога инфектираните чувстват повишен глад сутрин или имат халитоза (foetor ex ore).

Съществуват четири фенотипа на клиничната изява на инфекцията с Helicobacter pylori:

  • Хроничен гастрит – безсимптомен.
  • Дуоденална язва фенотип – 10% (дистална колонизация).
  • Стомашна язва/Стомашен аденокарцином – 1% (проксимална колонизация).
  • MALT-лимфом – <1%.

Най-интересен е фенотипът „стомашна язва/стомашен аденокарцином". Характеризира се с проксимална колонизация на Helicobacter pylori, което резултира в пангастрит, с развитие на атрофичен гастрит с хипо- до а-хлорхидрия, при което пепсиноген І се понижава, намалява и съотношението пепсиноген І/пепсиноген ІІ, а продукцията на гастрин се повишава. При този фенотип може да се очаква и прогресията през интестинална метаплазия и дисплазия до стомашен аденокарцином, интестинален тип (за 5-6 декади). Helicobacter pylori е канцероген чрез възпалението, атрофията, гастрита и ахлорхидрията, които причинява. Helicobacter pylori е свързан и с канцерогенезата на дифузния тип стомашен аденокарцином.

Диагноза
Диагностиката на инфекцията с Helicobacter pylori се извършва с инвазивни и неинвазивни тестове:

  • Инвазивни – хистология, цитология, бърз уреазен тест, културелно, полимеразно-верижна реакция на биоптат (PCR).
  • Неинвазивни – серология (IgA, IgG), фекален антиген на Helicobacter py­lo­ri, фекален PCR, дихателен тест.

Всеки метод има своите предимства и недостатъци, чувствителност и специфичност (Табл. 1).

Приемът на антибиотици и инхибитори на протонната помпа (ИПП) са двете главни причини за фалшиво отрицателни резултати, които зависят от лекуващия лекар. Затова тесто­вете за диагноза на инфекцията с Helicobacter pylori (с изключение на серологичния) трябва да се провеждат най-малко две седмици след приключване на лечението с ИПП, с антибиотици или с ерадикационен режим (още по-добре един месец след това).

Ясно е, че няма 100%-ов тест. Затова много често, особено при негативен първоначален резултат, използваме комбинация от тестове. На практика, ако имаме един позитивен тест и при налична индикация, ние пристъпваме към ерадикация на Helicobacter pylori.

Поради имунологичната памет и дълго време циркулиращите антитела след ерадикацията на Helicobacter pylori (понякога години), серологичният тест е неприложим за изследване на успеха или неуспеха от проведеното ерадикационно лечение. Това е и една от най-честите грешки в практиката. Тестът е подходящ за диагностика на инфекцията при нелекувани дотогава за тази цел пациенти.

Серологичното изследване за Helicobacter pylori е единственото, което не се влияе от провеждано в момента лечение с ИПП. Затова при негативни други проби за Helicobacter pylori, позитивният серологичен тест у лица без предшестваща ерадикационна терапия, дори провеждащи в момента лечение с ИПП, е индикация за започване на ерадикационен курс на лечение (при клинична необходимост).

Вляво: Professor Dr Barry J. Marshall сред български гастроентеролози, Helsinki, 1999 г.
Вдясно: С Professor Dr David Y. Graham, Barcelona, 2014 г.

Един месец след края на проведеното лечение, проверяваме резултата. При неуспех се пристъпва към втора линия терапия. При повторен неуспех или реинфекция, пристъпваме към трета линия терапия. При болни с подозирана, но недоказана инфекция, упорито провеждаме възможните тестове и търсим потвърждение. У пациенти със силно подозирана инфекция с Helicobacter pylori, прогностично важна за изхода на болестта и силно препоръчителна ерадикация, но с отрицателни тестове за Helicobacter pylori, можем да проведем и емпирична терапия, залагайки на много по-голямата полза, отколкото са поетите рискове при провеждане на антибиотичното лечение. Такива случаи могат да бъдат диагнозите – дуоденална язва, кървяща язва, MALT-лимфом. Сравнително рядко се провежда емпирична терапия при адекватна клинична оценка и налична симптоматика, но недоказана инфекция.

Индикации за лечение

  • Настояща или минала ПЯБ (дуоденална или стомашна язва), със и без усложнения.
  • Стомашен MALT лимфом.
  • Атрофичен гастрит и/или интестинална метаплазия.
  • След операция за стомашен рак.
  • Първа степен роднини на пациенти със стомашен рак.
  • Пациенти с фамилна обремененост (не само І степен родство) за стомашен рак.
  • По желание на пациента (след консултация с лекуващия лекар).
  • Функционална диспепсия.
  • Редукция на риска от язва и стомашно кървене при употреба на НСПВС.
  • Преди започване на продължително лечение с нискодозов Аspirin.
  • Пациенти на лечение с Аspirin и с анамнеза за стомашно кървене или перфорация.
  • Пациенти с ГЕРБ, изискваща продължително лечение с ИПП.
  • Необяснима желязодефицитна анемия.
  • Идиопатична тромбоцитопенична пурпура.
  • Стратегия за масова първична профилактика на стомашния рак в ендемични области.
  • Безсимптомни инфектирани пациенти в млада възраст.

Трябва ли да ерадикираме инфектираните безсимптомни пациенти извън горните групи?

Съществуват проучвания, които доказват, че пациенти от всички възрастови групи с данни за инфекция с Helicobacter pylori имат по-висок риск за стомашен рак отколкото тези, които никога не са били инфектирани. По всичко личи, че твърдението на David Graham е вярно – „The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori“.

Лечение на Helicobacter pylori инфекцията
Ерадикационният режим включва ком­­бинация от ИПП и антибактериални средства за 10-14 дни:

  • ИПП 2 пъти дневно (Еsomeprazole 2x40 mg).
  • Две или три антибактериални средства от следния списък в дневни дози:
  • Amoxicilin 2x1 g
  • Clarithromycin 2x500 mg
  • Metronidazole 2x500 mg
  • Бисмутов оксид (Ulcamed) 2х240 mg
  • Tetracyclin 2x500 mg
  • Doxycyclin 2x100 mg
  • Levofloxacin 2x250 mg
  • Moxifloxacin 1x400 mg
  • Rifabutin 2x150 mg
  • Furazolidon 3x100 mg
  • Azythromycin 2x250 m

Като антисекретори (осигуряващи рН>6) в миналото се използваха Н2RA, днес се използват ИПП (Ome­pra­zole, Esomeprazole, Lan­so­pra­­zole, Ra­beprazole). Новата група калиево­компетитивни киселинни бло­кери (Po­ta­ssium Competitive Acid Blockers – P-CABs) с представител Vonoprazan, осигуряват бърза и по-пълна киселинна блокада и съответно по-мощна ерадикационна терапия.

Лечение първа линия

Най-често използвани в Европа са режимите (за 10 до 14 дни):

  • Четворна небисмутова кон­ко­ми­тантна терапия (ИПП + Сlarithro­mycin + Аmoxicillin + Мetronidazole).
  • Стандартен троен режим (ИПП + Сlarithromycin + Аmoxicillin).
  • Четворна бисмутова терапия (ИПП + Бисмут + Тetracycline + Мe­tro­nidazole).
  • Четворна бисмут-кларитромицин базирана терапия (ИПП + Бисмут + Сlarithromycin + Аmoxicillin).
  • Четворна секвенциална терапия (ИПП + Аmoxicillin първите 5-7 дни и ИПП + Сlarithromycin + Мetronidazole за следващите 5-7 дни).
  • Xинолон базирана терапия (ИПП + Аmoxicillin + Levofloxacin) – рядко използвана като І линия.
    Като І-ва линия е описана и рядко използваната хибридна терапия – комбинация от секвенциална и конкомитантна терапия: от 1 до 7 ден – ИПП + Аmoxicillin, а от 8 до 14 ден – ИПП + Аmoxicillin + Сlarithromycin + Мetronidazole.

Успешната ерадикация на Helicob­acter pylori с І-ва линия терапия се движи в диапазона 60-85%. Когато е налице резистентност към Сlarithromycin над 20%, предпочитат се бисмут-съдържащите комбинации (без участието на Сlarithromycin) или алтернативната хинолон базирана терапия – ИПП + Аmoxicillin + Levofloxacin.

Във връзка с повишаващата се рези­стентност (Табл. 2) се наблюдават следните тенденции:

  • Използване на максималната доза на ИПП (2х40 mg).
  • Максимална доза на Аmoxicylin и Сlaritromycin.
  • Четворна комбинация.
  • Включване на бисмут.
  • 14-дневен курс.
  • Отказ от сенквециалните схеми.

При установена неуспешна ерадикация на Helicobacter pylori се пристъпва към втора линия терапия, където се предпочитат бисмут-базираната четворна терапия или хинoлон-съдържащата терапия. По правило при втора линия се прилагат неизползвани в първия курс антибактериални средства. Минималните изисквания са: поне един антибиотик от втория курс да е различен от използваните в първия. Дава се предимство на двуседмичните курсове.

Ако като І-ва линия е използвана комбинацията ИПП + Аmoxicillin + Сlarithromycin + Мetronidazole без по­стигнат успех, то като ІІ-ра линия трябва да се приложи бисмут базираната комбинация – ИПП + Бисмут + Мetronidazole + Тetracycline. Ако пък като І-ва линия е използвана бисмут-базираната четворна комбинация и е била неуспешна, то като ІІ-ра линия трябва да се използва комбинацията – ИПП + Аmoxicillin + Сlarithromycin + Мetronidazole или алтернативната хинолон-базирана комбинация – ИПП + Аmoxicillin + Levofloxacin. Успехът на четворната или хинолон-базираната терапия е средно 80%.

Описана е и хинолонова секвенциална терапия – ИПП + Аmoxicillin за 5-7 дни, последвана от ИПП + Мetronidazole + хинолон за 5-7 дни (Levofloxacin или Moxifloxacin).

Трета линия терапия (спасителна) се прилага след неуспешна І-ва и ІІ-ра линия лечение, при това задължително след ФГС, биопсия, микробиологично културелно изследване с отчитане на чувствителността на Helicobacter pylori към антибиотиците. При спазване на горните изисквания се постига успех 98%. Предпочита се използването на четворна терапия със и без бисмут. Спасителна терапия е и Rifabutin-базираната терапия – ИПП + Rifabutin + Аmoxicillin. Предизвиканата от Rifabutin неутропения ограничава употребата на тази комбинация. Използва се и високодозовата Аmoxicillin базирана терапия – ИПП 3 пъти дневно + Аmoxicillin 3x1 g. В някои региони като спасителна терапия се използва и Furazolidone базирана терапия.

Обобщено, като ІІІ линия се използват комбинациите:

  • ИПП + Бисмут + Тetracycline + Мetronidazole (Levofloxacin).
  • ИПП + Сlarithromycin + Аmoxicillin + Мetronidazole.
  • ИПП + Rifabutin + Аmoxicillin.
  • ИПП + Висока доза Аmoxicillin.
  • ИПП + Бисмут + Аmoxicillin + Тetracycline.
  • ИПП + Amoxicillin (бисмут при алергия) + Rifabutin + Levofloxacin.
  • ИПП + Amoxicillin (бисмут при алергия) + Rifabutin + Moxifloxacin.
  • За ерадикация на Helicobacter pylori при пациенти с пеницилинова алергия се използват комбинациите:
  • ИПП + Сlarithromycin + Мetronidazole.
  • ИПП + Бисмут + Тetracycline + Мetronidazole.

При установена инфекция по време на бременност, лечението се от­лага след раждането. Понякога Нyperemesis gravidarum може да е свързано с Helicobacter pylori инфекцията. При крайна необходимост от лечение по време на бременността, могат да се приложат Аmoxicillin и Clarithromycin. При бременност не се прилагат Теtracyclin, бисмутови препарати, metronidazole и хинолони.

Най-честите причини за неуспешна ерадикация на Helicobacter pylori са нарастващата антибиотична рези­стентност, странични прояви от лекарствата, алергия, некооперативност на пациента, особености в неговата генетика и други фактори от страна на инфектирания, диверситет сред щамовете на He­li­cobacter pylori.

Необходимо е да потвърдим успеха на ерадикацията чрез фекален антиген на Helicobaсter pylori, дихателен тест или фиброгастроскопия с биопсия. За да се избегнат фалшиви резултати, проверката се прави 4 седмици след края на ерадикационния режим. Лечението с ИПП трябва да е спряно поне 1-2 седмици преди контролния тест. Серологичното изследване не трябва да се използва за проверка на резултата от ерадикацията на Helicobacter pylori, понеже е неинформативно за тази цел.

Засега опитите за ерадикация на Helicobacter pylori само с пробиотици или природни средства не дават категоричен и траен резултат, поради което не можем да ги препоръчаме като самостоятелно лечение с цел ерадикация на Helicobacter pylori. Пробиотиците се включват, за да се подобри кооперативността на пациентите и да се намалят страничните ефекти от антибиотиците. Приемът на статини по време на лечебния курс също подобрява честотата на успешна ерадикация по неясен механизъм, но са необходими повече проучвания в тази насока.

Предвид повишаващата се рези­стентност, новите ерадикационни режими включват удължени курсове (14 дни); четворна терапия; използване на бисмут; максимални дози на ИПП, Аmoxicylin и Сlaritromycin; конкомитантна, бисмут- или хинолон-базирани терапии. Наблюдаваното силно намаление на честотата на стомашния рак (от 1-во място преди 30 години до 4-то място сега) ни дава увереност да продължим с усилията си за ранна и точна диагностика на Helicobacter pylori инфекцията и нейната ерадикация в рамките на общата и противоракова профилактика. В ход са проучвания за нови лечебни комбинации, без странични ефекти и осигуряващи 100% успех. n

книгопис:
1. Коцев, И. Гастроинтестинални полипи – клиничен подход, рискови фактори, малигнизация и превенция. Докторска дисертация. 2007, Варна.
2. Коцев И., Стамболийска М, Шалев И, Иванова И, Глинкова В, Мирчев М, Маневска Б. Рискови и протективни фактори за стомашни полипи и стомашен рак. Съвременна медицина, 1, 15-23; 2007.
3. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1:1310-1314.
4. P Malfertheiner, l F Megraud,C A O'Morain, J P Gisbert, E J KUipers, A T Axon, F Bazzoli, A Gasbarrini,J therton, D Graham, R Hunt,P Moayyedi, T Rokkas, M Rugge, M Selgrad, S Suerbaum, K Sugano, E M EI-Omar. Gut 2016; Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report; 0:1-25. doi:10.1136/gutjnl-2016-312288.
5. World Gastroenterology Organisation. Global Guidelines Helicobacter pylori, May 2021.
6. Chey WD et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. American Journal of Gastoenterology, vol. 112, February 2017
7. María Caldas et al. European Registry on Helicobacter pylori Management: Effectiveness of First and Second-Line Treatment in Spain. Antibiotics 2021, 10, 13.
8. TayA Alfred,C , WiseA Michael JB, and Marshall Barry J. Helicobacteriology update. Microbiology Australia, 2021, 42, 92–95.
9. Kumar, S. et al. Risk factors and incidence of gastric cancer after detection of Helicobacter pylori infection: a large cohort study. Gastroenterology, 2020, 158, 527–536.
10. Leung, W.K. et al. Effects of Helicobacter pylori treatment on incidence of gastric cancer in older individuals. Gastroenterology 2018, 155, 67–75.
11. Choi, I.J. et al. Family history of gastric cancer and Helicobacter pylori treatment. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 427–436.
12. Howden, Colin W.. Helicobacter pylori: Current Treatment Options and Challenges. AJMC, Perspective, 20-21. July 2021.
13. Graham, D.Y. The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori. Lancet, 1997, 350, 70–71.
14. Shah Shailja C., Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss. AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review. Gastroenterology 2021;160:1831–1841.
15. Hye-Kyung Jung et al. Evidence-Based Guidelines for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Korea 2020. Gut and Liver, Published online January 22, 2021.