Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Инозин ацедобен димепранол основания за потенциалното му включване във фармакотерапевтичния арсенал срещу Ковид-19.

виж като PDF
Текст A
маг. фарм. Светослав Стоев, дф



Глобалната пандемия от Covid-19 продължава да е причината за значимо бреме както по отношение на заболеваемостта и смъртността, така и по отношение на социално-икономическото развитие и психичното здраве на глобалното население.

Лекарства, които подобряват имунокомпетентния отговор на заразения организъм, също попадат „на радара“ за терапевтични стратегии при инфекция със SARS-CoV-2. Aмбицията се свежда до опит да се намали вирусното натоварване, мултиорганното засягане и тъканно увреждане, причинено от вируса при ускорено възстановяване на засегнатите пациенти[1].

Въпреки че инфекцията все пак ще се разгърне клинично, то протичането ще е свързано с по-слабо изразени симптоми и възможност за превенция на хипервъзпалителния, неадекватен имунен отговор към вирусните антигени. В тази връзка интерес към допълнително проучване буди молекулата на инозин ацедобния димепранол (ИАД).

ИАД е с доказани имуномодулиращи свойства и плейотропен ефект[2], с оглед на което е основателно предположението, че приложен своевременно, би могъл да повлияе позитивно хода на протичане на Covid-19.

Идентифицирани са специфични особености в патогенетичния механизъм на Covid-19, които могат да се разглеждат като потенциална мишена за инозин ацедобен димепранол (ИАД), както следва:

• Лимфоцитопения
Лимфопенията до висока степен може да бъде асоциирана с риска от смърт вследствие на Covid-19[3]. Лимфопения се наблюдава при болшинството от случаите на тежко протичащo заболяване[4,5]. Редуцираният брой лимфоцити представлява предпоставка както за обща имуносупресия, така и за разразяване на т.нар. цитокинова буря. В този смисъл и двете последици на лимфоцитопенията са условия за продължителното персистиране на вирусния патоген, неговата репликация, а на по-късен етап – и полиорганно засягане и евентуален летален изход[6].

• Асоциация между протичането на Covid-19 и нивата на NK-клетките и цитотоксичните Т-лимфоцити
При пациенти с Covid-19 са установени редуцирани нива на клетките естествени убийци (NK-клетки) и CD8+Т клетките, експресиращи CD-107a[7]. В кохортата на пациентите с тежко протичане често се наблюдава понижено ниво на IFN-гама, както и IL-2, което е пряко следствие от редуцирания брой цитотоксични лимфоцити. В редица клинични съобщения[8] се упоменава следното хронологично развитие на имунния отговор: първо се интензифицира активността на антиген-представящите клетки и минимално активните NK-клетки; когато тяхната активност намалее, съответно нивото на цитотоксичните Т-лимфоцити (CD8+, съдържащи гранзими А и В и перфорин) се повишава на фона на задържани нива на хелперните Т-лимфоцити (CD4+).

Повечето данни показват, че когато преди­звиканата CD8+ цитотоксична активност е достатъчно ефективна, протичането на заболяването е леко. Следователно при имуномодулация чрез повишаване нивата на NK-клетките би могло да се очаква ускорено възстановяване, значимо понижение на риска от развитие на вирусна или бактериална пневмония, както и предотвратяване на прояви на тромбообразуване[5].

Съображения за потенциалния ефект на инозин подобен димепранол (ИАД) при пациенти с коронавирусна инфекция, обусловени от фармакологичния механизъм на действие:
Инозин ацедобен димепранол (ИАД) постига активация както на хуморалния, така и на клетъчно-медиирания имунен отговор.

Налице са данни от няколко изпитвания, които потвърждават ролята на ИАД за възстановяване на неадекватния имунен отговор вследствие на различна етиология[9]. Установено е, че ИАД индуцира Th1 клетъчния имунен отговор, съчетано с индукция на производството на проинфламаторни цитокини като IL-2 и INF-гама[10,11]. В допълнение са налични данни за антивирусната активност на ИАД (респираторни вирусни инфкеции, инфектиране с вируса на херпес симплекс, човешки папиломен вирус, вируса на Epstein-Barr, цитомегаловирус)[12].
В тази връзка са налице данни за следните ефекти на ИАД, които заслужават допълнително проучване като потенциален инструментариум в битката със SARS-CoV-2:

• Своевременно индуциране ефекта на NK-клетките
ИАД е с установен потенциал да оптимизира имунния отговор, осъществяван чрез компетентни NK клетки. Активираните NK клетки имат за цел да разпознаят инфектираните с вирусен патоген клетки и да ги унищожат посредством освобождаваните цитотоксини перфорин и гранзими. NK клетките са способни да елиминират заразените с вирус клетки бързо и директно, без антигенно представяне или разпознаване. Клетките-килъри допълнително участват в регулацията на имунния отговор посредством секрецията на цитокини, като са тригериращ фактор и за настъпването на апоптоза чрез свързването с апоптоза индуциращи рецептори[5,13].

Следователно подобен ефект на ИАД в NK-медиирания отговор би могло да се очаква и при Covid-19[14]. Допълнителни доказателства за способността на ИАД да потенцира ранния имунокомпетентен отговор към вирусни патогени, представляват резултатите от изпитване върху 27 участника, приемали инозин ацедобен димепранол в продължение на 14 дни. Оценен е ефектът върху нивата на лимфоцитите, (вкл. CD19+ B клетки, CD3+ T-клетки, CD4+ T-хелперни клетки, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo регулаторни T-клетки (Tregs), CD3-/CD56+ NK-клетки, CD3+/CD56+ NKT-клетки), както и индуциращият ефект на ИАД по отношение нивото на серумни имуноглобулини.

С оглед на терапевтичната ефикасност, от съществено значение са данните за значимо повишение в нивата на NK-клетките още в рамките на до деветдесет минути след приема на ИАД при поне половината от участниците. Нещо повече, до петия ден от началото на приложението на ИАД се постига поне два пъти по-високо ниво на NK-клетки. Въпреки малките мащаби на изпитването данните за трайно завишените нива на NK-клетките представляват обосновано предположение за полза от ранното приложение на инозин ацедобен димепранол[13,14].

• Свойство на инозин ацедобен димепранол да индуцира експресията на лиганда NKG2D
Инозин ацедобен димепранол е изследван по отношение на способността за индукция на оптимален имунен отговор конкретно при пациенти в напреднала възраст[15]. В основата на съображенията за положителната роля на ИАД при възрастни пациенти е стандартният механизъм на разпознаване при NK-клетките.

Върху повърхността на NK-клетките са разположени активиращи и инхибиращи рецептори за свързване с лиганди на прицелните клетки. В зависимост от нивото на експресия на тези рецептори се наблюдава вариация в нивото на активация и съответната степен на цитотоксичност на NK-клетките[6,16]. Имуномодулиращият ефект на ИАД е свързан именно с индукция на лимфоцитната пролиферация, цитокиновата продукция и повишена цитотоксичност на NK-клетките[15].

Съществува и допълнителна теория, свързана с фармакодинамичния ефект на ИАД по отношение експресията на лиганда NKG2D върху таргетните клетки. В резултат, прицелните клетки са по-лесно разпознаваеми от Т-лимфоцитите. Точният механизъм на експресиране на NKG2D е изучен чрез метаболомни проучвания и се основава на повишаване на вътреклетъчната концентрация на пуринови нуклеотиди и междинни продукти в цикъла на трикарбоксилната киселина вследствие на приложението на инозин ацедобен димепранол[15].

Основание за обсъждане на потенциалната роля на Инозин ацедобен димепранол при трите основни усложнения, асоциирани с инфекцията със SARS-CoV-2
Първоначалното инхибиране на имунната система от SARS-CoV-2, изразено основно чрез описаната лимфопения, би могло да бъде прицелна мишена за ефектите на ИАД[4]. Инозин ацедобен димепранол би могъл да бъде средство за предотвратяване на началната супресия на имунния отговор, с което потенциално да се осигури превенция на следващите по-тежки усложнения на коронавирусната инфекция.

В подкрепа на подобна хипотеза са налични данни от изследвания върху способността на ИАД да повишава количеството на компетентните NK-клетки при остри респираторни инфекции. В този смисъл ИАД не е специфична етиологична терапия за Covid-19, но навременно приложен, ИАД би могъл значимо да допринесе за позитивната прогноза и минимизиране последиците от неадекватния имунен отговор[4,15,13].

Реакцията на NK-клетките се явява първоначалният мощен стопиращ механизъм срещу вирусната инвазия докато се активират системите на адаптивния имунитет. Публикувани са и данни за значимо съкратено време за разрешаване на грипоподобна симптоматика[11].

Проведено в Чехия ретроспективно изпитване[17] докладва положителен ефект на ИАД по отношение времето за възстановяване от Covid-19. Специфично уточнение е, че инфектираните лица са с повишен риск, на база напредналата им възраст и условията на облекчена трансмисия на вируса поради съвместното съжителство на участниците в домове за социални грижи.

• Инозин ацедобен димепранол и опасения от „цитокинова буря“
Цитокиновата буря е тригериращият механизъм за тежки последици от болестта и т.нар. “long-Covid” синдром. Цитокиновата буря представлява абнормен отговор на имунната система, свързан с екстремно високо отделяне на проинфламаторни цитокини, включително IL-6, IL-1, TNF-α. Бдителността по отношение на риска от настъпване на „цитокинова буря“ при употреба на ИАД е значимо занижена, тъй като ИАД потенцира имунния отговор чрез Th1-индукция (чрез повишение на IL-2 и активация на цитотоксични Т-лимофицити и NK-клетки).

По този начин се предполага, че суспектният „порочен“ път за индуциране на цитокинова буря чрез Тh2-активация и задействане каскадата, управлявана предимно от IL-6, остава нестимулирана от приложението на инозин ацедобен димепранол, в случай че не е налична подлежаща генетична модификация на имунорегулацията при конкретния пациент.

Заключение
С оглед на установената антивирусна и имуномодулираща активност на инозин ацедобен димепранол, е разумно разглеждането му сред потенциалните кандидати за терапевтичния арсенал на комплексния подход при Covid-19. Способността на ИАД за активацията на NK-клетъчната цитотоксичност и свойството да възстановява оптималните нива на адекватен имунен отговор при ранно начало на терапията и на фона на добра поносимост, са основателна надежда за екстраполиране на тази терапевтична ефикасност и по отношение на инфекцията със SARS-CoV-2. 

книгопис:

  1. Huang, C.;Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497–506.
  2. ЛП Изорекс, КХП, одобрен от ИАЛ, 2019 г.
  3. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: A descriptive and predictive study. Signal. Transduct. Target Ther. 2020, 5, 33.
  4. Beran, J.; Špajdel, M.; Slíva, J. Inosine Pranobex Deserves Attention as a Potential Immunomodulator to Achieve Early Alteration of the COVID-19 Disease Course. Viruses 2021, 13, 2246. https://doi.org/10.3390/v13112246.
  5. Huang, I.; Pranata, R. Lymphopenia in severe coronavirus disease-2019 (COVID-19): Systematic review and meta-analysis. J. Intensive Care 2020, 8, 36.
  6. Jafarzadeh, A.; Jafarzadeh, S.; Nozari, P.; Mokhtari, P.; Nemati, M. Lymphopenia an important immunological abnormality in patients with COVID-19: Possible mechanisms. Scand. J. Immunol. 2021.
    van Eeden C, Khan L, Osman MS, Cohen Tervaert JW. Natural Killer Cell Dysfunction and Its Role in COVID-19. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6351. Published 2020 Sep 1. doi:10.3390/ijms21176351.
  7. Thevarajan, I.; Nguyen, T.H.O.; Koutsakos, M.; Druce, J.; Caly, L.; van de Sandt, C.E.; Jia, X.; Nicholson, S.; Catton, M.; Cowie, B.; et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: A case report of non-severe COVID-19. Nat. Med. 2020, 26, 453–455.
  8. W. Lasek et al.: Immunomodulatory eff ects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes, Acta Pharm. 65 (2015), 171–180.
  9. Интерактивен справочник за лечение на COVID-19, БЛС, МЗ, 2021.
  10. Pedersen, B.K.; Tvede, N.; Diamant, M.; Gerstoft, J.; Hansen, M.B.; Haahr, P.M.; Hørding, M.; Käppel, M.; Klokker, M.; Søeberg, B. et al. Effects of Isoprinosine Treatment of HIV-Positive Patients on Blood Mononuclear Cell Subsets, NK- and T-Cell Function, Tumour Necrosis Factor, and Interleukins 1, 2, and 6. Scand. J. Immunol. 1990, 32, 641–649.
  11. Sliva, J.; Pantzartzi, C.N.; Votava, N. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game against aWide Range of Viral Infections and Non-Infectious Diseases. Adv. Ther. 2019, 36, 1878–1905.
  12. Ma, Y.; Li, X.; Kuang, E. Viral Evasion of Natural Killer Cell Activation. Viruses 2016, 8, 95.
  13. Ahmed, S.R.; Newman, A.S.; O’Daly, J.; Duffy, S.; Grafton, G.; Brady, C.A.; Curnow, S.J.; Barnes, N.M.; Gordon, J. Inosine Acedoben Dimepranol promotes an early and sustained increase in the natural killer cell component of circulating lymphocytes: A clinical trial supporting anti-viral indications. Int. Immunopharmacol. 2017, 42, 108–114.
  14. Hazeldine, J.; Lord, J.M. The impact of ageing on natural killer cell function and potential consequences for health in older adults. Ageing Res. Rev. 2013, 12, 1069–1078.
  15. McCarthy, M.T.; Lin, D.; Soga, T.; Adam, J.; O’Callaghan, C.A. Inosine pranobex enhances human NK cell cytotoxicity by inducing metabolic activation and NKG2D ligand expression. Eur. J. Immunol. 2020, 50, 130–137.
  16. Beran J, Špajdel M, Katzerová V, Holoušová A, Malyš J, Rousková JF, Slíva J. Inosine Pranobex Significantly Decreased the Case-Fatality Rate among PCR Positive Elderly with SARS-CoV-2 at Three Nursing Homes in the Czech Republic. Pathogens. 2020; 9(12):1055. https://doi.org/10.3390/pathogens9121055.