Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Комплексен подход при лечение на първична откритоъгълна глаукома

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Христина Благоева дм
Клиника по очни болести МБАЛ „Света София“, СУ “Свети Климент Охридски“, гр. София


Първичната откритоъгълна глаукома (ПОЪГ) е неразрешена загадка още от първите предположения за наличието на това заболяване, от времето на Хипократ до днес. Дори нейното наименование, запазено от миналото, е неподходящо в съвременен смисъл (γλαυκός, glaukos – блестящ със зелена светлина)[1]. Концепцията, че глаукомата се свързва единствено с повишено вътреочно налягане (ВОН), което е причина за увреждане на зрителния нерв, доминира през първата половина на ХХ век.

Това схващане се отразява както на диагностиката, така и на лечението, осъществявано само при болни с повишено ВОН[2]. През 1960 г. се появяват публикации, които съобщават за типични глаукомни увреждания, регистрирани при нормални стойности на ВОН. Десет години по-късно се приема различна концепция, но едва през 1992 г. Van Buskirk и Cioffi въвеждат новата дефиниция за глаукома: „характерна оптична невропатия, която произхожда от различни рискови фактори, които включват, но не се ограничават само с повишено ВОН“[3].

Съвременните схващания за заболяването отграничават наличието на субстадии, степени на увреждане на зрителния нерв и загуба на зрително поле, които невинаги корелират помежду си. Натрупват се знания за множество системни и локални фактори, които предизвикват появата на глаукомата самостоятелно или във взаимодействие помежду си. Обособяват се стадии (преглаукомни), които предшестват манифестните промени. В този смисъл, през 2012 г. Shields, Spaeth и екип модифицират класификацията на Shields, Ritch и Krupin и разглеждат стадиите на заболяването принципно, независимо от причините и вида на глаукомния процес (Табл. 1)[4].


Отключване развитието на глаукомния процес (например генна мутация, очна конфигурация, възпаление, очни съдови нарушения, очна травма, сърдечно-съдови заболявания, диабет, възпалителни автоимунни заболявания, инфекции и др. – самостоятелно или мултифакторно).

Ранно увреждане на очните тъкани
Тъканните увреждания могат да са в претрабекуларния път на оттичане на вътреочната течност, трабекулума, увеята, ретинните ганглийни клетки, lamina cribrosa, очните кръвоносни съдове и др.

Процесите, създадени от тъканните увреждания (например определено ниво на ВОН, отслабване на зрителния нерв, нарушен очен кръвоток и др.), потенциално водят до възникване на оптична невропатия.

Прогресивно увреждане на ретинните ганглийни клетки и аксони (манифестна глаукома)
Функционални увреждания и зрителни нарушения
Установена загуба на зрително поле, водеща до зрителни нарушения при неадекватно лечение.
Авторите показват, че в стадия на началното събитие са необходими още проучвания, за да се фиксират рисковите групи, да се набележат периодите на проследяване, диагностичния комплекс от изследвания, да се определят показанията за започване на лечение и да се уточни обхватът му – локално и/или системно. Интердисциплинарните връзки и взаимодействия оказват ключово значение.

Времето между стадий 1 и 2 може да варира от десетилетия (първична откритоъгълна глаукома) до дни, часове (съдови инциденти) и секунди (тъпа травма). Ето защо, за ранната диагностика на глаукома трябва да се отчете както интензитетът на множеството локални и системни фактори, така и взаимодействието между тях, за да не се допусне преминаването в стадия на ранното увреждане на очните тъкани. Оценката е необходимо да се извършва във всеки стадий, индивидуално за всеки пациент.

Офталмолозите са добре запознати с изследването на локалните фактори, диагностицирането на промените, стадирането, консервативното и хирургичното (лазерно и оперативно) лечение на ПОЪГ. За точна оценка се установяват денонощните промени във ВОН, гониоскопските характеристики, дефектите в ганглийния клетъчен комплекс, неврофибрилерния слой, ДЗН, компютърната периметрия и други индивидуални локални характеристики.

Поради различни причини все още не се обръща достатъчно внимание на цялостния диагностично-терапевтичен подход, чийто резултат зависи от схващането, че заболяването е съвкупност от различни локални и системни нарушения (рискови фактори), които взаимодействат помежду си. Тези рискови фактори могат да се разглеждат като моделируеми (подлежат на повлияване) и немоделируеми (понастоящем са невъзможни за повлияване с одобрените медицински средства).

Немодолируеми рискови фактори

Локални

1.Тънка роговица
Асоциацията между тънката роговица и ВОН е безспорна. В тези случаи се измерва по-ниско от реалното ВОН и се налагат преизчисления според стойността на пахиметрията. Има ли генетична асоциация между двете, все още е спорно, но изследвания установяват връзка между гена, отговорен за дебелината на роговицата и повишената чувствителност спрямо ВОН. Съществува възможност, според която индивиди с по-тънки роговици имат по-тънка и флексибилна склера, което може да предизвика повишена податливост на ретинните ганглийни клетки към увреждане. Според други проучвания не се открива връзка и стойността се използва само, за да се изчисли по-достоверно ВОН.

2. Миопия повече от 4 дпт.
Повишената честота на глаукомата, особено при високостепенната миопия, може да се дължи на значимата аксиална елонгация на булба, което включва удължаване и изтъняване на lamina cribrosa, уголемяване на отвора в Бруховата мембрана, удължаване и изтъняване на граничната перипапиларна хороидална тъкан. 10-годишните данни на Beijing Eye Study установяват пет пъти по-висок риск от развитие на глаукома при аксиална дължина повече от 26 mm и поставят миопията като значим рисков фактор (Табл. 2). Откриват се нарушения в еластичната тъкан и влошен кръвоток.

3. Глаукомно увреждане в другото око
Първичната глаукома е винаги дву­странно, но асиметрично заболяване.

4. Псевдоексфолиативен синдром (ПеС)
Псевдоексфолиациите (Пе) са макромолекулен комплекс гликопротеин/протеогликан, притежаващ прилики с епитопите в базалните мембрани и еластичните фибри. Пе са последица от ексцесивна продукция и акумулация на еластинови фибрили и техните компоненти в съединителната тъкан. Това се дължи на генна модификация, предизвикваща дефект в лизил оксидазата и индуциране на еластоза. Пе предизвикват пре-, интра- и посттрабекуларна обструкция. При ПеС се открива натрупване на Пе материал в стените на кръвоносните съдове, дегенерация на перицитите, дегенерация на ендотелните клетки, разрушаване на базалните ламини, Пе отлагания около кръвоносните съдове. Това естествено води до загуба на тяхната еластичност и контрактилност, а по-късно до облитерация и критично намаляване на очната перфузия.

Системни

1. Фамилна анамнеза за глаукома

Смята се, че ПОЪГ е мултифакторно, полигенетично заболяване. До момента не е установен точният механизъм на унаследяване. Открити са около 20 хромозомни локуса, свързани с ПОЪГ. Rotterdam Eye Study установява, че рискът за развитие на заболяването е 10 пъти по-висок, ако има родственици с това заболяване. Според Ocular Hypertension Treat­ment Study фамилната предиспозиция самостоятелно не е достатъчна, за да се отключи ПОЪГ, а е необходимо и въздействие на негенетични фактори.

2. Възраст – рискът нараства с възрастта.

Модолируеми

Локални

1. Очна хипертензия и по-големи флуктуации на вътреочното налягане

ВОН се смята за най-податливия на лечение рисков фактор. Early Manifest Glaucoma Trial доказва, че с всеки 1 mmHg по-високо ВОН, рискът от прогресия нараства с 11%. От голямо клинично значение са неговите флуктуации. Когато те са по-големи, могат да доведат до прогресия на заболяването, въпреки адекватното снижение на ВОН[5]. Това се потвърждава от дългосрочни проучвания за 9-годишен период[6].

Механизмът, по който се осъществява увреждането, вероятно е предизвикване на дефект чрез нарушаване на баланса в хомеостатичните механизми, които предпазват ретинните ганглийни клетки и компрометиране на перфузията[7]. Смята се, че флуктуациите могат да предизвикат хронично необратимо ремоделиране на lamina cribrosa – задебеляване на ламелите, деформация и нарастване на съединителната тъкан.

Все още се търси достатъчно достъпен и точен метод за денонощно регистриране на ВОН. Понастоящем на пазара се предлага контактната леща Sensimed Triggerfish. В нея е включен микроелектромеханична система, която измерва промените в роговичната кривина. Базира се на принципа за налична зависимост между ВОН и роговичната кривина, при който на всеки 1 mmHg промяна във ВОН отговаря промяна на роговичния радиус от около 3 µm. Измерванията се извършват на всеки 5 минути с продължителност 30 секунди (общо 288 измервания за 24 часа). Все още се дискутира доколко точен и практически приложим е този метод.

2. Диск на зрителния нерв (ДЗН)

Рискови фактори за възникване и прогресия на ПОЪГ са по-големите и дълбоки екскавации, голямото съотношение екскавация/диск, по-тънкият невроретинален пръстен и широката бета-зона на парапапиларна атрофия. Влошаването на тези показатели е сигнал за преоценка на терапията.

3. Локални съдови рискови фактори

Към тях спадат хеморагиите върху ДЗН и перипапиларната атрофия. Начинът, по който хеморагиите в ДЗН повлияват глаукомната прогресия е чрез предизвикване на продължителен вазоспазъм на близкостоящите съдове – процес, който се предизвиква от освобождаването на ендотелин-1 и от свързването на азотния оксид с хемоглобина. Това може да доведе до микроинфаркти в ретинния неврофибрилен слой, които се откриват като дефекти в зрителното поле при компютърна периметрия и се проявяват около 7 дни след появата на хеморагията. Някои автори предполагат, че честотата на хеморагиите е по-висока, тъй-като те не се регистрират във времето между посещенията при офталмолога.

Системни

1. Цереброспинално налягане

Lamina cribrosa осигурява структурна и нутритивна подкрепа на ретинните ганглийни клетки (РГК) при преминаването им от преламинарната към постламинарната част на диска на зрителния нерв (ДЗН)[8]. С напредването на глаукомата lamina cribrosa претърпява задно изместване по посока на разликата между вътреочно налягане (ВОН) и церебро­спиналното (ЦСН) – транскриброзен диференциал на налягането (ТДН)[9,10]. Проучванията предполагат, че намаленото ЦСН води до патологично голям ТДН, което има отношение към глаукомната патогенеза[11]. Немалко проучвания показват, че ЦСН може да бъде рисков фактор при първичната откритоъгълна глау­кома (ПОЪГ). Ретроспективен ана­лиз на пациенти след лумбална пункция показва денонощни и по-дълговременни вариации на ВОН.

2. ПОЪГ и невродегенеративни заболявания

Според много изследователи някои невродегенеративни заболявания, ка­то болестта на Алцхаймер, имат общи патогенетични механизми на развитие с ПОЪГ и могат да се диагностицират едновременно в по-късна възраст. Експериментално проучване показва, че белези от структурните и функционалните промени, като изтъняване на вътрешния слой на ретината, екскавирането на ДЗН, намалените холинови нива в зрителната кора от глаукомната дегенерация, могат да се открият в мозъка преди появата на дефекти в зрителното поле[12]. Смята се, че Tau-патията (Tau-протеин, експресиран в невроните и ретинните ганглийни клетки), може да е отговорна за развитието на невродегенеративни заболявания, включително ПОЪГ, чрез нарушаване на естествени метаболитни каскади. Предлага се въвеждането на терапевтични възможности като GAL-101, които да прекъсват този патологичен път[13].

3. Системна хипертония и артериосклероза

Хронично протичащите системни заболявания като артериална хипертония (АХ), съдова дисрегулация, сърдечна аритмия, сърдечна недо­статъчност и дислипидемия могат да окажат съществено влияние върху хода и протичането на глаукомния процес.

Още през 2000 г. в наше проучване, чрез цветната доплерова ултрасонография се установява значителна редукция на кръвотока (намалени скорости) в късите задни цилиарни артерии и очната артерия, високи индекси на съпротивление в същите артерии при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, ниски стойности на ВОН, но с доказана глаукомна прогресия в папилопериметричните показатели[14].

Добре известна е връзката между артериалното (АН) и очното налягане – на всеки 10 mmHg по-високо АН отговаря 0.21-0.32 mmHg по-високо ВОН при здрави индивиди. Пряка връзка между АН и глаукомата е налице, но не е доказана. Повишеното АН води до намалено кръвоснабдяване на ДЗН чрез увреждане на микроваскуларизацията, нарушаване механизмите на съдова авторегулация на кръвотока през задните цилиарни артерии, които кръвоснабдяват предните отдели на папилата[15]. Проучване за измерване на 24-часово артериално налягане при 314 пациенти с първична откритоъгълна глаукома (ПОЪГ) показва, че само 18% са имали нормално такова без медикаменти, 18% – в норма с терапия,

64% – с високи стойности (26% без терапия и 38% с недостатъчна такава)[16]. Тези резултати показват висока коморбидност между ПОЪГ и АХ.
Rotterdam Eye Study и Thessaloniki Eye Study предполагат, че друг съществен фактор за влошаване на хода на глаукомния процес е системната хипотензия.

Установява се по-голяма екскавация и намаляване на невроретиналния пръстен дори при пациенти без глаукома, които са с диастолично АН по-малко от 90 mmHg и приемат системни антихипертензивни медикаменти. Приемливо обяснение е, че значителното понижаване на АН при предразположени индивиди може да доведе до промени в ДЗН. Ето защо, при някои глаукомни пациенти, въпреки постигане на ниско ВОН, е възможно антихипертензивните медикаменти да индуцират хипотензивни периоди особено през нощта (намаляване на средното артериално налягане по време на сън с повече от 20%).

Това може да доведе до влошаване на кръвотока в ДЗН под критичните стойности за много часове, което да доведе до влошаване на показателите, характеризиращи глаукомния процес[17]. Проучването Dresden Safety Range препоръчва средно артериално налягане (систолично артериално налягане + 2 Х диастолично артериално налягане): 3) по време на сън между 65 и 90 mmHg и средно артериално очно перфузионно налягане (средно артериално налягане – ВОН) 50-75 mmHg. Поддържането в рамките на тези стойности, при добра компенсация на ВОН, намалява глаукомната прогресия[16]. Перфузионното налягане може да се повиши чрез дозирано повишаване на кръвното налягане или понижаване на ВОН.

Системното артериално налягане, както ВОН, има циркадни денонощни вариации. Параметрите на очното артериално перфузионно налягане (АПН) често се подценяват или въобще не се отчитат при лечението на болните с глаукома. Авторегулацията на кръвотока е способност­та той да се запази стабилен при промени в стойностите на АПН, а при глаукомните очи тя поначало е нарушена, което още повече се задълбочава от наличието на артериосклероза[17]. Големите 24-часови флуктуации на артериалното и вътреочното налягане предизвикват такива в АПН, което води до не­стабилност в очния кръвоток и оксидативен стрес, задълбочени още повече на фона на вече нарушена съдова авторегулация. Немалък брой проучвания доказват този факт, отчитайки прогресия на дефектите в зрителното поле[18,19].

Първичната съдова дисрегулация често се придружава от ниско артериално налягане и вазоспастични симптоми като „студени ръце и крака“, мигрена и шум в ушите. Касае се за нарушена авторегулация на кръвотока и вазосклеротични промени. Доказана е асоциация с повишен риск от глаукома с нормално налягане (ГНН) и значителна нощна хипотензия[20], артериални фибрилации, които предизвикват преходни исхемични епизоди и влошават кръвоснабдяването в областта на ДЗН. Според друго проучване пациентите с ГНН и висока симпатикова активност, предизвикваща по-силна автономна дисфункция на сърцето, показват по-бърза прогресия на наличния централен скотом в зрителното поле.

При тях приложението на системни β-блокери може да окаже регулиращо позитивно въздействие[21].

Kang и сътр. установяват положителна корелация между честотата на ПОЪГ и системната хиперхолестеролемия, както и обратна корелация между заболяването и използването на статини[22]. Последното може да бъде обяснено с увеличената продукция на азотен оксид, който увеличава филтрацията през трабекулума (понижава се ВОН), подобрява кръвотока (вазодилатативен ефект) и оказва невропротективно действие върху ретинните ганглийни клетки[23]. Недобрият липиден контрол причинява увреждане на микроциркулацията, задълбочава нарушената авторегулация и влошава кръвоснабдяването.

4. Захарен диабет

Асоциацията в честотата между глаукомата и диабета е спорна, но зависимост в протичането между двете заболявания е безспорно установена. Според Ocular Hypertension Treatment Study повишените глюкозни нива оказват благоприятен ефект относно развитието на глаукома и могат да възстановят частично някои от ретинните ганглийни клетки поради невропротективното влияние на глюкозата върху тях[24]. От друга страна, наличните неблагоприятни промени в микроваскуларизацията и съдовата перфузия могат да ускорят развитието и прогресията на ПОЪГ при генетично предразположени индивиди.

Пациентите с глаукома изискват за­­дължително интердисциплинарно наблюдение и лечение още в най-ранните стадии от възникване на заболяването. Посочените данни показват нуждата от тясно сътрудничество между офталмолози, кардиолози, ендокринолози, невролози и други медицински специалисти, подкрепено с всички възможни съвременни методи на изследване и терапия. 

книгопис:

  1. "Greek Dictionary Headword Search Results". www.perseus.tufts.edu. Retrieved 31 March 2020.
  2. Sugar HS. Chapter III, Terminology, p.45, The Glaucomas, The C.V. Mosby Company, St.Louis, 1951.
  3. Van Buskirk EM, Cioffi GA. Glaucomatous optic neuropathy [review]. Am J Ophthalmol 1992; 113(4): 447-452.
  4. Shields MB, Spaeth GL. The glaucomatous process and the evolving definition of glaucoma. J Glauc 2012; 21(3): 141-143.
    Rao HL, Addepalli UK, Jonnadula GB, Kumbar T, Senthil S, Garudadri CS. Relationship between intraocular pressure and rate of visual field progression in treated glaucoma. J Glaucoma 2012; 113: 239-46.
  5. Musch DC, Gillespie BW, Niziol LM, Lichter PR, Varma R; CIGTS Study Group. Intraocular pressure control and longterm visual field loss in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study. Ophthalmology 2011; 118: 1766-73.
  6. Quaranta L, Kastanos A, Russo A, Riva I. 24-hour intraocular pressure and ocular perfusion pressure in glaucoma. Surv. Ophthalmol 2013; 58: 26-41.
  7. Crawford Downs J, Roberts MD, Burgoyne CF. Mechanical strain and restructuring of optic nerve head. In: Shaarawy T, Sherwood MB, Hitchings RA, Crowston JG, editors, Glaucoma, vol. 1.Elsevier; 2009. P. 67-90.
  8. Belleza AJ, Rintalan CJ, Thompson HW, Crawford Downs J, Hart RT, Burgoyne CF. Deformation of the lamina cribrosa and anterior sclera canal wall in early experimental glaucoma. Invest. Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 623-37.
  9. Jonas JB, Berenshtein E, Holbach L. Anatomic relationship between lamina cribrosa, intraocular space and cerebrospinal fluid space. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 5189-95.
  10. Fleischman D, Fautsch MP, Stinnet SS, Berdahl JP, Allingham RR. Cerebrospinal fluid pressure drops significantly with age: A new risk factor for POAG? ARVO 2011 Program 242:poster A538.
  11. Murphy MC, Conner IP, Teng CY, et al. Retinal structures and visual cortex activity are impaired prior to clinical vision loss in glaucoma. Sci Rep. 2016;6(1):31464. doi:10.1038/srep31464.
    Chan JW, Chan NCY, Sadun AA. Glaucoma as Neurodegeneration in the Brain.Eye and Brain 2021:13 21–28.
  12. Благоева Х., Йочкова С., Балабанов Ч., Вучидолова Д., Попов В. Клинични и морфологични прояви на исхемия при болни с псевдоексфолиативна глаукома. “Сборник доклади”, Юбилейна научна конференция-Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора. Клинична медицина; (2):194-196, 2002.
  13. Hayreh SS. Posterior ciliary artery circulation in health and disease: the Weisenfeld lecture.Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:749-757;748.
  14. Pillunat KR, Spoerl E, Jasper C, et al. Nocturnal blood pressure in primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol 2015;93:e621-626.
  15. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P, et al. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol 1994;117:603-624.
  16. Sung KR, Cho JW, Lee S, et al. Characteristics of visual field progression in medically treated normal-tension glaucoma patients with unstable ocular perfusion pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:737-743.
  17. Leske MC, Heijl A, Hyman L, et al. Predictors of long-term progression in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmology 2007;114:1965-1972.
  18. Konieczka K, Ritch R, Traverso CE, et al. Flammer syndrome. EPMA J 2014;5:11.
  19. Wang Z, Denys I, Chen F, et al. Complete atrioventricular block due to timolol eye drops: a case report and literature review. BMC Pharmacol Toxicol 2019;20:73.
  20. Kang JH, Boumenna T, Stein JD, et al. Association of Statin Use and High Serum Cholesterol Levels With Risk of Primary Open-Angle Glaucoma. JAMA Ophthalmol 2019;137:756-765.
  21. McGwin G, Jr., McNeal S, Owsley C, et al. Statins and other cholesterol-lowering medications and the presence of glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122:822-826.
  22. Casson, R., Han, G., Ebneter, A., Chidlow, G.,Glihotra, J., Newland, H., Wood, J., & Casson, R. (2014). Glucose-induced temporary visual recovery in primary open-angle glaucoma: a double-blind, randomized study. Ophthalmology, 121(6), 1203–1211.