Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Макулна дегенерация свързана с възрастта настояще и бъдеще

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Христина Видинова дмн, д-р Дафина Антонова
Очна клиника, ВМА, гр. София


Определение
Според определението за МДСВ на Европейското ретинално общество МДСВ е заболяване, при което се уврежда зрителната острота, дължащо се на развитието на друзи и последваща атрофия на ретинния пигментен епител (РПЕ) или на патологични промени при развитието на субретинна неоваскуларна мембрана[1,7,10]. В най-крайните етапи се оформя фиброваскуларен цикатрикс в зоната, отговорна за най-финото зрение. Разграничават се две клинични форми – “суха”, атрофична форма и “влажна”, ексудативна форма на МДСВ. Сухата форма представлява 85% от случаите, а ексудативната – 20%[9,11,15].

Първата от тях е сухата форма на МДСВ, има сравнително бавен ход на прогресия и е по-често срещаната форма в около 85-90% от случаите. Основното при нея е наличието на извънклетъчни депозити, разположени на ниво ретинен пигментен епител и брухова мембрана, наричани друзи. В състава им влизат различни протеини, липиди и амилоид В[9-11].

Според размера си те се класифицират като малки, средни и големи, а спрямо очертанията си – съответно като твърди, меки и конфлуиращи. Географската атрофия представлява краен стадий на този тип МДСВ.

Вторият вид МДСВ е влажната форма, наричана още ексудативна или неоваскуларна. Тя съставлява от 10 до 15% от всички пациенти с МДСВ. Има бърз ход на развитие и се отъждествява с наличието на хориоидална неоваскуларизация (НВМ) и съпътстващите усложнения: екстравазация на течност и хеморaгии под РПЕ, отлепване на РПЕ, отлепване на невросензорната ретина и др.[8,3,2] НВМ представлява пролиферация на неосъдове през нарушената цялост (дефект) на бруховата мембрана, които достигат РПЕ и/или субретиналното про­странство, образувайки фиброваскуларен комплекс[9]. Краен стадий в развитието на влажната форма на МДСВ е оформянето на дисциформен цикатрикс с дефинитивна загуба на зрителните функции.

Епидемиология на МДСВ
В САЩ и Великобритания макулната дегенерация свързана с възрастта е причина за 50% от случаите на слепота и честотата ù се увеличава с удължаване продължителността на живота на населението. Смята се, че до 2025 г. случаите биха се увеличили двойно[2,6,10].
МДСВ е прогресивно, увреждащо зрението заболяване, значително влошаващо качеството на живот на пациентите, водещо до невъзможност да изпълняват ежедневните си задължения. Приблизително 11 млн. души са диагностицирани с МДСВ в САЩ, а в световен мащаб техният брой достига до 170 млн. МДСВ е основната причина за зрителна инвалидизация в индустриално развитите страни и е на трето място като причина за слепота в световен мащаб (Табл. 1)[3,2,13].

Рискови фактори
Най-основните рискови фактори за развитието на МДСВ могат да се обобщят по следния начин:

  • Възраст – >65 год.
  • Наличие на МДСВ в едното око.
  • Пол – жените са двойно по-застрашени от мъжете.
  • Хипертонична болест и сърдечно-съдови заболявания.
  • Фамилна обремененост.
  • Тютюнопушене.
  • Продължително излагане на слънчева светлина и синя светлина.
  • Хранене – диета, бедна на витамини и каротеноиди.
  • Инфекции – Chlamidia pneumoniae.

фигура 1: Влажна форма на МДСВ, с типичната неоваскуларна мембрана.

Доказано е също, че наличието на заболяването в едното око води до появата му и в другото око в рамките на 4 години.

Рисковите фактори за появата на МДСВ са важни, защото тяхното познаване би предотвратило развитието на заболяването и би помогнало за правилния подход при терапията[1,13,15]. Все още остават ненапълно изяснени причините за по-ранната проява на заболяването, както и прогностичните фактори за неговата прогресия или застой.

Клинична картина и диагностика
МДСВ се характеризира с типична клинична картина. Обикновено основ­ните оплаквания на пациентите са:

  • Намалено до напълно загубено централно зрение. Не могат да различават лицата на хората, като виждат очертанията на главата.
  • Централен скотом. Тъмно петно пред окото.
  • Метаморфопсии – изкривявания на правите линии.
  • Намалена контрастна чувствителност.

При специалните офталмологични изследвания с теста на Amsler се доказва изкривяване на линиите в централната зона, а ако се постави пред окото стенопична дупка, така че светлините лъчи да преминават само към макулната област, то зрението на изследвания пациент рязко се влошава и това потвърждава диагнозата[14,21].

Заболяването протича в две основни клинични форми: “суха” (атрофична) и „влажна” (ексудативна).

„Суха“ или атрофична форма. Тя се среща при 85% от пациентите с МДСВ и има бавен проградиентен ход в течение на години. Характерни са друзите в очното дъно и последващите атрофични промени в РПЕ клетки, като в крайните стадии се формира географска атрофия на макулата.

„Влажна“ или ексудативна форма (Фиг. 1). Среща се едва в 20% от случаите, но на нея се дължи слепотата вследствие на МДСВ в световен мащаб. Протича сравнително бързо (за месеци), а дори има и форми, при които прогресията е за дни. Формират се неосъдови мембрани в субретинното пространство, като в крайните стадии се оформя един фиброваскуларен цикатрикс с трайно увреждане на зрителната острота[12].

Атипични форми на МДСВ – ретинални ангиоматозни пролиферации (RAP). Според съвременните класификации RAP е една билатерална ексудативна макулопатия, която се разглежда като особена форма на макулна дегенерация свързана с възрастта[6,8]. Смята се, че статистически се среща в 15% от случаите на МДСВ. По-типична е при по-възрастни пациенти (към 80-годишна възраст) и по-често при мъже 2:1 спрямо жените[12,13]. Приема се, че за разлика от класическите форми, където патогенезата се свързва с патологични промени в РПЕ клетки, то тук патологичните промени са в ретинните съдове. По недоизяснени досега причини се наблюдава пролиферация на ретинните капиляри с развитие на телеангиектазии, кръвоизливи и в крайните фази – на ретино-хориоидални анастомози.

Диагностика на МДСВ
Изследването на пациентите, освен задълбочена анамнеза и пълен очен статус с офталмоскопия на очното дъно, задължително трябва да се допълни с резултатите от теста на Amstel и проверка на зрението със стенопична дупка. Клиничната форма и степента на увреждането на макулата се обективизират с помощта на флуоресцеиновата ангиография (ФА), на която се отчита наличието или липсата на неосъдова мембрана, отлепването на РПЕ и др. В почти всички европейски страни и до днес ФА се приема за „златен стандарт“ в поставянето на диагнозата на МДСВ. Тя е и задължително условие за доказване на заболяването, първоначално, а проследяването му може да се извърши с помощта на други методи.

На базата на ФА изследване и критерии влажната форма на МДСВ се раздели на класически тип и окултен тип влажна форма на МДСВ. Те се характеризират с различни ФА характеристики.

От 2000 г. в диагностичната практика широко навлезе и оптичната кохерентна томография (ОСТ), наричана още „оптична биопсия” на окото, при която могат да се огледат очните структури подобно на хистологичен препарат[16,20]. През 2014 г. беше представена още по-нова и модерна технология на OCT-A-OCT ангиография.

Това е неинвазивна технология за диагностика на микроциркулацията на ретината и хориоидеята[14]. При нея се използва отражението на светлината от повърхността на движещите се еритроцити на кръвта и се получава информация за състоянието на съдовете на различни нива в ретината.

Въпреки някои от посочените негативи, тази нова технология намери своето място, заедно с останалите диагностични методи за изследване на пациенти с МДСВ, давайки възможност за много точна и ранна диагностика на неоваскуларните мембрани, особено в случаи на кръвоизливи или окултен тип мембрана.

Терапевтично поведение
Все още се проучват нови лекарствени средства, способни ефективно да спрат развитието на патологичните процеси и да запазят зрителната острота на пациентите. Засега се набляга на комплексния подход и комбинираните лекарствени стратегии, тъй като нито една самостоятелна терапия не е дала достатъчно добри терапевтични резултати във времето[6].

При сухата форма на заболяването особено значение имат правилната диета и допълнителният прием на витамини и микроелементи. Широко се препоръчва:

  • Диета, богата на цинк, мед и бета-каротени, каквито се срещат най-вече в морковите, зелето, брюкселското зеле, спанака, царевицата, броколите, граха, доматите и всички други зелени зеленчуци[14,19]. Освен тяхната повишена употреба е препоръчително ежедневно допълнително да се внасят витамини.
  • Допълнително дневно: 500 mg vit. C; 400 IU vit. E; 15 mg бета-каротен; 80 mg цинк; 2 mg мед. Това може да става, като тези витамини и микроелементи се поемат самостоятелно или като комбинирани очни витамини, каквито има много на нашия пазар.
  • Комбинирани очни витамини при МДСВ: ICAPS, Ocоlut, Borovinka+Beta caroten, Vitalux, Ocuvite zinc, Ocuvite lutein, Orthomol Vision, Orthomol AMD extra и др.[14,17,18]

Ексудативната форма изисква освен гореспомената диета и предприемане на допълнителни мерки с цел да се спре развитието на неосъдове в макулата. Използваните в днешно време терапевтични подходи включват:

  • Фотодинамична терапия с Visu­di­ne, Photrex (Rostaporfirin) или друг вер­тепорфирин[7,10].
  • Интравитреалното въвеждане на антипролиферативни вещества, т.нар. анти-VEGF лекарствени сред­­ства.

Една от най-модерните терапии за МДСВ са вътреочните инжекции с антипролиферативни вещества и най-вече с anti-VEGF вещества. Те блокират една или всички изоформи на вазопролиферативния растежен фактор VEGF и пречат на образуването на неосъдове при ексудативната форма на заболяването. Поставят се директно в окото в стерилна обстановка, в операционна, след предварителна местна анестезия[18].

Необходимо е да се направят три, за да се отчете наличието или липсата на ефект от терапията. Инжекциите се правят през 4-6 седмици. Използват се следните медикаменти:

  • Lucentis (Ranibizumab)

Малък фрагмент от моноклонално антитяло, който може да премине през всички слоеве на ретината и да действа на ниво увредени съдове, с голям афинитет към всички изо­форми на VEGF-A[3,21]. Докладвани са много добри клинични резултати от MARINA (проучване за минимално класическа и окултна МДСВ) възстановяване на зрението с два реда – 25% при доза 0.3 mg; 33% при доза 0.5 mg[1,18].

  • Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc, South San Francisco, CA)

Хуманизирано моноклонално антитяло срещу VEGF-А фактор. Одобрено от FDA 2005 за лечение на мета­статичен колоректален карцином. Приложението на Avastin води до обратно развитие (регресия) на кръвоносните съдове, които снабдяват тумора с кислород и хранителни вещества[10]. Медикаментът може да се използва и при лечение на рак на млечните жлези, белия и черния дроб[4]. Страничните ефекти при системното му прилагане са повишено кръвно налягане (1.9%), увеличен риск от артериална тромбоемболия (4.4%)[13].

Поради това че интравитреалното му приложение е в доза 400 пъти по-малка от тази при един курс системно лечение, теоретично не се очакват системни усложнения, но въпреки това не трябва да се прилага при пациенти със съдови заболявания[7,19].

  • В последните години се появиха нови генерации анти-VEGF препарати.

Такъв препарат е EYLEA (aflibercept). Това е един протеин, създаден да блокира васкуларния ендотелен расте­жен фактор (VEGF) и плацентарния растежен фактор, два от най-важните протеини, участващи в растежа на абнормалните кръвоносни съдове. Прилага се при пациенти, при които не се постига добър ефект с другите анти-VEGF препарати. Едно от основните предимства е по-големият интервал на инжекциите, които могат да се прилагат през 8 седмици, за разлика от другите препарати, прилагани на 4 седмици. Понякога още след първата инжекция се наблюдават много добри резултати (Фиг. 2).

фигура 2:  Намаляване на ретинната дебелина след прилагането на анти-VEGF препарати

Проучват се нови видове анти-VEGF препарати като brolucizumab (RTH 258) – Novartis. Това е човешко фрагментирано антитяло с голям афинитет срещу всички изоформи на VEGF-A. Молекулата е по-малка 26 kDa (доста по-малко от ranimizumab – 48 kDa, и още повече от Aflibercept – 115 kDa), което води до по-добра пенетрация в тъканите и по-продължително действие на препарата – на 12 седмици[2]. Отчитат се многообещаващи резултати по отношение на рефрактерни на лечение интраретинни кисти.

Друг многообещаващ препарат е разработваният от Roche Faricimab. Това е първият от 15 години препарат за МДСВ, който има нов механизъм на действие, различен от този на досега използваните анти-VEGF препарати. Фарисимаб е първото биспецифично антитяло, специално разработено за човешкото око[5]. То въздейства на два отделни механизма в патогенезата на МДСВ – на ангиопоетин-2-каскадата и на VEGF-A. Комбинацията на VEGF-А и ANG2 е отговорна за дестабилизирането на съдовете, пропускливостта на съдовите стени и силата на възпалителната реакция.

При едновременното блокиране и на двата механизма от Faricimab се получава стабилизиране на съдовите стени, намалява се пропускливостта им и възможността за образуване на неосъдове. Последните клинични данни показват същата ефективност на препарата както тази на Aflibercept, но при прилагане на по-голям интервал от време – 16 седмици, вместо 8. Този добър резултат се запазва за почти 50% от пациентите в продължение на 1 година и те не се нуждаят от по-чести интервали на инжектиране на препарата[9,23,26].

Все повече се убеждаваме, че растежните фактори не са единствените фактори, включени в патогенезата на МДСВ[14]. Именно затова използването на комбинирани терапии е бъдещето на терапията на МДСВ.

„Терапии на бъдещето“ при МДСВ
Както всяко едно заболяване, чиято патогенеза и патофизиология не са напълно изяснени, така и МДСВ поставя редица въпроси за бъдещи терапевтични търсения[7].

  • Комбинирана терапия. Анти-VEGF и фотодинамична терапия, анти-VEGF и кортикостероиди.
  • Тирозинкиназни инхибитори.
  • Генна терапия.
  • Инхибитори на комплемента – APL-2 на Apellis Pharmaceuticals инхибира C3 фактора на комплемента. Намаляват развитието на географската атрофия – инжектира се в окото всеки месец.

Въпреки предложената терапия на МДСВ получените резултати са суб­оптимални. Интравитреалните инжекции подобряват състоянието, но са инвазивни, повтарящи се процедури, свързани с продължително мониториране на пациентите и риск от множество компликации[19,2,21]. Ето за­що в разработка са множество но­ви препарати и продукти.
МДСВ не е задължително заболяване на старостта, необходима е своевременна профилактика, навременни изследвания и проследяване, за да се избегнат тежките му усложнения. 

книгопис:

  1. The Age-Related Eye Disease Study (AREDS): design implications. AREDS report no.The Age-Related Eye Disease Study Research Group Control Clin Trials. 1999; 20:573-600.
  2. Paetkau ME, Boyd TAS, Grace M, et al. Senile disciform macular degeneration and smoking. Can J Ophthalmol. 1978; 13:67-71.
  3. Risk factors for neovascular age-related macular degeneration. The Eye Disease Case-Control Study Group Arch Ophthalmol. 1992; 110:1701-8.
  4. Hyman LG, Lilienfeld AM, Ferris FLIII, Fine SL. Senile macular degeneration: a case-control study. Am J Epidemiol. 1983; 118:213-27.
  5. Klein R, Klein BEK, Linton KLP, DeMets DL. The Beaver Dam Eye Study: the relation of age-related maculopathy to smoking. Am J Epidemiol. 1993; 137:190-200.
  6. Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Smoking and age-related maculopathy. The Blue Moun-tains Eye Study. Arch Ophthalmol. 1996; 114:1518-23.
  7. Seddon JM, Willett WC, Speizer FE, Hankinson SE. A prospective study of cigarette smoking and age-related macular degeneration in women. JAMA. 1996; 276:1141-6.
  8. Delcourt C, Diaz JL, Ponton-Sanchez A, Papoz L. Smoking and age-related macular degeneration. The POLA Study. Pathologies Oculaires Liees a l′Age. Arch Ophthalmol. 1998; 116:1031-5.
  9. Vingerling JR, Dielemans I, Bots ML, et al. Age-related macular degeneration is associated with atherosclerosis. The Rotterdam Study. Am J Epidemiol. 1995; 142:404-9.
  10. Kahn HS, Leibowitz HM, Ganley JP, et al. The Framingham Eye Study: II. Association of ophthalmic pathology with single variables previously measured in the Framingham Heart Study. Am J Epidemiol. 1977; 106:33-41.
  11. Sperduto RD, Hiller R. Systemic hypertension and age-related maculopathy in the Fram-ingham Study. Arch Ophthalmol. 1986; 104:216-9.
  12. Cruickshanks KJ, Klein R, Klein BEK. Sunlight and age-related macular degeneration. The Beaver Dam Eye Study. Arch Ophthalmol. 1993; 111:514-8.
  13. Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group [published erratum appears in JAMA 1995; 273:622] JAMA. 1994; 272:1413-20.
  14. West S, Vitale S, Hallfrisch J, et al. Are antioxidants or supplements protective for age-related macular degeneration? Arch Ophthalmol. 1994; 112:222-7.
  15. Goldberg J, Flowerdew G, Smith E, et al. Factors associated with age-related macular de-generation. An analysis of data from the First National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol. 1988; 128:700-10.