Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Новости в лечението на луминалния HER негативен ранен карцином на гърда

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ася Консулова, дм,1,2,3, д-р Иван Казмуков1,2, д-р Христина Ивановска3,4, д-р Марина Дянкова5,6, д-р София Чаушева5,6, д-р Таня Стоева5,6, д-р Живка Данчева, дм5,6, д-р Васил Нанев7,8
1Комплексен онкологичен център, гр. Бургас, 2Университет "Проф. д-р Асен Златаров", гр. Бургас, 3Жените в онкологията, България, 4СБАЛОЗ „Д-р Марко Марков”, гр. Варна, 5УМБАЛ „Света Марина”, гр. Варна, 6МУ „Проф. д-р П. Стоянов”, гр. Варна, 7МУ-Плевен, 8УМБАЛ „Г. Странски”, гр. Плевен


Увод
Лечението на карцином на гърда (КГ), подобно на много други онкологични локализации, се базира на мултидисциплинарно мислене, екипност и задълбочено познание на туморната биология и нейната динамика под натиска на приложеното лечение. Осъзнаването и анализът на толкова информация е изкуство, изискващо постоянен стремеж към новостите и развитие на онкологичното мислене спрямо новите данни. През изминалата 2021 г. бяха оповестени много данни и новости за туморната биология особено при хормон-рецептор позитивния HER2 негативния КГ преди системно лечение и нейната промяна в хода на лечение и при прогресия.

Луминалност и HER2 позитивност
Карциномът на гърда представлява онкологична нозология, произхождаща от една анатомична област, но с различно биологично поведение и лице. Всяка въведена в практиката класификация цел по-добро разбиране на болестта с цел подобряване на нейното лечение спрямо клиничния стадий. В рутинната практика лечението се определя от хистологични и имунохистохимични (ИХХ) характеристики, като предиктивни за избор на лечение са следните биомаркери: вид хистология, наличие и степен на експресия на рецептори за естроген (ER), прогестерон (PR) и човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2).

Определянето на тези маркери се извършва върху туморна тъкан чрез ИХХ оценка на експресирания белтък, продукт на гените, кодиращи информацията в туморното ядро. Според ИХХ карциномът на гърдата (КГ) се определя като хормонално чувствителен, HER2 позитивен и тройно-негативен (ТНКГ). Освен определяне на белтъчна експресия чрез ИХХ, по-задълбочени изследвания чрез определяне експресия на гени или секвениране на туморния геном определят директно нивата на множество туморни гени. Така на базата на експресия или липса на такава на различни гени, свързани с пролиферацията, хормоналната сигнализация и HER2 пътя, се предоставя допълнителна информация и класификация на КГ.

Чрез секвениране от ново поколение (NGS) и чрез алгоритъм за оптимизация са избрани по 10 гена за всеки клас или общо 50 гена (PAM50)[1]. Идентифицирането на молекулярните подвидове в туморни тъкани добавя прогностична информация към стандартните клинични и хистологични параметри (като примерно възраст, нодален статус, стадиране и др.).

Така, чрез NGS и PAM50 КГ се разделя на пет различни „вътрешни“ молекулярни подтипове: луминален (А и В), HER2-обогатен, базалоиден и нормален. Много често определените чрез NGS и ИХХ подтипове КГ съвпадат и определените чрез NGS „вътрешни“ субтипове, подобно на тези с ИХХ определят и лечението на КГ. В рутинната клинична практика ИХХ е основен метод поради значителния опит, ценова и времева ефективност и достъпност на тази техника. Търсенето на значително по-достъпни методи от ИХХ, които най-близко да корелират с нея, доведе до значително фокусиране върху генетичните изследвания при КГ. Така чрез NGS се определят „вътрешни“ субтипове, които най-близко корелират с ИХХ и води до концепцията за „подобните“ подтипове – подобен на луминалния (luminal-like), подобен на базалния – базалоиден (basal-like) и др.

Туморна биология на луминалния HER2 негативен карцином на гърда – динамика при противотуморно лечение
Освен изходно при биопсия, туморната биология вече се проследява и в динамика в хода на лечение. Данни от изследване на туморни проби от първичен тумор (Т), аксиларен лимфен възел с нодална метастаза (N) и тъкан от далечна метастаза (M) при прогресия разкриват динамиката в туморната биология, както и възможната миграция между различните „вътрешни“ подвидове с преминаване през луминален А, луминален В, HER2 обогатен или тройно негативен КГ при прогресия в хода на ендокринна терапия (ЕТ)[2].

Счита се, че това е и една от причините при лечение с ЕТ и инхибитори на циклин-зависимите кинази 4 и 6 (CDK 4/6 инхибитори) на луминален HER2 негативен мКГ според ИХХ-определените предиктивни биомаркери, липса на отговор се отчита в до 15%[3-5]. Допълнително, разминаване в хистологично определения и „вътрешния“ подтип според NGS има при един от всеки три карцинома (до 38%)[6-9]. CDK 4/6 инхибиторите блокират клетъчния цикъл и прекъсват хормонално-зависимата сигнализация. По тази причина при липса на хормонална чувствителност, както при „вътрешния“ подтип ТНКГ, не може да бъде постигнат отговор от ендокринно лечение дори и в комбинация със CDK 4/6 инхибитор, потвърждавайки, че вътрешният подвид е независим прогностичен маркер и е свързан с отговор към лечение[10,11].

Не всички от тези карциноми обаче, при класифициране чрез ИХХ, се определят като ТНКГ. Допълнително, няколко научни съобщения от SABCS 2021 потвърждават, че при провеждане на ЕТ и промяна на „вътрешния“ подтип от луминален към нормален подтип има позитивно прогностично значение[11,12].

При ИХХ различните онкологични общества обсъждат значението и на пролиферативния индекс KI-67, който поради своята вариабилност в оценка и степенуване, както и интер­институционално сравнение, често се приема за нестандартизиран. От много години има данни, че при провеждане дори на 14-дневно пред­оперативно ендокринно лечение, динамика в KI-67 и спад спрямо изходната биопсия и оперативно идентифицирания KI-67 открива подгрупата пациенти с най-добър отговор и от последваща адювантна ЕТ[13].

Има множество публикации, потвърждавайки тази клинична логика за незабавно започване на ЕТ с ароматазен инхибитор при всички жени с ранен КГ, при които след биопсия се планува начално хирургично лечение[14-16]. Известен е фактът, че повишената експресия на KI-67 е лош прогностичен фактор[17-21] и по тази причина динамиката в един и същи биомаркер, определен в същата институция[15,16,22], може да идентифицира пациентите с най-добра полза от адювантно антихормонално лечение.

Мултигенни сигнатури, предиктивна и прогностична стойност
Развитието на технологиите, дигитализацията и методите за генно секвениране, както и секвенирането от ново поколение (NGS), доведоха до експлозия от нови данни, които променят разбирането както на ранния, така и на мКГ. Динамиката в туморната биология при нелекувана болест и различни системни лечения (ЕТ, химиотерапия – ХТ, таргетна терапия – ТТ) доведе до въвеждане на тези изследвания не само изходно при диагноза, но и серийно проследяване при всяка възможност (биопсия, хирургия, повторна хирургия, прогресия на болестта и др.). Множество генетични изследвания показаха и причини за различен отговор при ИХХ сходни туморни проби.

Факт е обаче, че генетичните сигнатури като Oncotype DX®, Endo­Predict®, Breast Cancer Index®, TailorX®, MammaPrint® или Prosigna® не се прилагат рутинно на много места по света, включително и у нас. При все това има ситуации, при които единствен предиктивен метод за избор на лечение остават именно тези генни изследвания. В България се провеждат такива изследвания, но това е значителна рядкост, финансирана единствено чрез заплащане от пациента.

При достъп до клинични изпитвания също е възможно получаване на подобна генетична информация, но у нас няма подобни активни проучвания към момента[23]. Има вече и данни за предложения за промяна в AJCC 8[24] класификацията на ранния КГ, тъй като при Т1-2 N0 ER позитивен HER негативен КГ определената чрез TAILORx оценка за риск от рецидив (Recurrence Score, RS) <18 имат сходна преживяемост със и без ХТ, както и тези с RS <11[25]. Поради инкорпорирането на патологична про­гностична група в AJCC8, тези данни разширяват подгрупата пациенти, при които може да се пропусне системна ХТ в адювантното лечение.

Сред многото други данни изпъкват и изследванията за късните рецидиви при луминалния-подобен ER позитивен HER негативен КГ. Много от тези генни сигнатури имат предиктивна стойност основно за ранните рецидиви (Табл. 1).

таблица 1. Предиктивна стойност и оценка на ранен и късен риск на различни генни сигнатури

Информацията за рецидивите при различните сигнатури също е зависима и от менопаузалния статус на пациентките с ранен КГ и вида на провежданата ЕТ. РАМ50 има прогностично и предиктивно значение и при пременопаузални пациентки, като има предиктивно значение за лечение с тамоксифен: ефектът при лечение на луминален А карцином е трикратно по-висок спрямо този при лечение на луминален в КГ[26].

Различните генни сигнатури имат слабост за оценка на риска от късни рецидиви. Известно е, че независимо от прогнозата на болестта, 50% от рецидивите се развиват след 5 години[27,28]. При носителство на гени, свързани с висока пролиферация, често се развиват по-ранни рецидиви, но има пациенти и с рецидиви след 5-та година; при КГ с носителство на гени, свързани със засилена естрогенна експресия, ако са известни причините за късни рецидиви, може да бъде предложена удължена ЕТ.

Така е известна многофакторната зависимост от степента на диференциация, активността на пролиферативните и хормоналните пътища. Интересен е фактът, че при корелиране на гените, свързани с два биологични пътя: този на хиперпролиферация и тези с ендокринна чувствителност, определени чрез BCI, има статистически значима корелация между ниска степен на диференциация (G3) и висока активност на пролиферативната сигнализация при >90%, докато при G1 КГ само при 30% има висока ендокринна чувствителност и това именно са туморите, при които би имало полза от удължена ЕТ над 5 години; подобно – ниска ендокринна чувствителност има при 36% от туморите G3, позволяващо ефективна удължена ЕТ при по-значима част от тях[29].

Предложения за добра медицинска практика в България


Базирайки се на гореописаните данни, можем да изведем следните клинични предложения за подобряване на лечебно-диагностичния процес на пациентите с ранен карцином на гърда в България:

  • След диагноза на луминален HER2 негативен ранен карцином на гърда и решение за начално хирургично лечение се препоръчва провеждане на ЕТ с ароматазен инхибитор за поне 14 дни при всички менопаузални жени, независимо от индикациите за последващо адювантно системно лечение (ХТ или ЕТ).
  • Определяне на KI-67 изходно и след предоперативно ендокринно лечение (поне 14 дни) в една и съща патоанатомична лаборатория идентифицира пациентите с най-добра полза от адювантна ЕТ и прогноза на болестта.
  • При ранен Т1-2 N0 луминален HER2 негативен карцином на гърда решение за провеждане на ендокринна терапия и пропускане на адювантна химиотерапия може да бъде определено след провеждане на мултигенна сигнатура.

Удължена ендокринна терапия може да се обсъжда при множество подгрупи пациенти с луминален HER2 негативен карцином на гърда, включително и при пациенти с висока туморна диференциация (G1).

книгопис:
1. Perou CM, Sørile T, Eisen MB, Van De Rijn M, Jeffrey SS, Ress CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000.
2. Jørgensen CLT, Larsson A-M, Forsare C, Aaltonen K, Jansson S, Bradshaw R, et al. PAM50 Intrinsic Subtype Profiles in Primary and Metastatic Breast Cancer Show a Significant Shift toward More Aggressive Subtypes with Prognostic Implications. Cancers (Basel). 2021 Mar 30;13(7).
3. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im S-A, Gelmon K, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1925–36.
4. Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(32):3638–46. Available from: http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.75.6155%0Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28968163.
5. Rugo HS, Finn RS, Gelmon K, Joy AA, Harbeck N, Castrellon A, et al. Progression-free Survival Outcome Is Independent of Objective Response in Patients With Estrogen Receptor-positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negative Advanced Breast Cancer Treated With Palbociclib Plus Letrozole Compared With Letrozole: Analysis From PALOMA-2. Clin Breast Cancer. 2020 Apr;20(2).
6. Cheang MCU, Martin M, Nielsen TO, Prat A, Voduc D, Rodriguez‐Lescure A, et al. Defining Breast Cancer Intrinsic Subtypes by Quantitative Receptor Expression. Oncologist. 2015 May 23;20(5).
7. Godoy-Ortiz A, Sanchez-Muñoz A, Chica Parrado MR, Álvarez M, Ribelles N, Rueda Dominguez A, et al. Deciphering HER2 Breast Cancer Disease: Biological and Clinical Implications. Front Oncol. 2019 Oct 29;9.
8. Kim HK, Park KH, Kim Y, Park SE, Lee HS, Lim SW, et al. Discordance of the PAM50 Intrinsic Subtypes Compared with Immunohistochemistry-Based Surrogate in Breast Cancer Patients: Potential Implication of Genomic Alterations of Discordance. Cancer Res Treat. 2019 Apr 15;51(2).
9. Russnes HG, Navin N, Hicks J, Borresen-Dale A-L. Insight into the heterogeneity of breast cancer through next-generation sequencing. J Clin Invest. 2011 Oct 3;121(10).
10. Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, Paré L, Martinez D, Chic N, et al. Correlative Biomarker Analysis of Intrinsic Subtypes and Efficacy Across the MONALEESA Phase III Studies. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13).
11. Turner NC, Liu Y, Zhu Z, Loi S, Colleoni M, Loibl S, et al. Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019 May 10;37(14).
12. Joanna Ines Lopez Velazco, María Otaño, Inazio Lacambra, Kepa Elorriaga, Ainhara Lahuerta, Ana Martínez, Virginia Segur, Sara Manzano, Aleix Prat MC and AU. Conversion from luminal to normal intrinsic subtype by PAM50 after neoadjuvant endocrine therapy is associated with good prognosis in luminal breast cancer. SABCS 2021, 7-10 Dec 2021. Abstr 1206. In 2021. p. Abstr 1206.
13. Mukai H, Yamaguchi T, Takahashi M, Hozumi Y, Fujisawa T, Ohsumi S, et al. Ki-67 response-guided preoperative chemotherapy for HER2-positive breast cancer: results of a randomised Phase 2 study. Br J Cancer. 2020 Jun 9;122(12).
14. Zhang A, Wang X, Fan C, Mao X. The Role of Ki67 in Evaluating Neoadjuvant Endocrine Therapy of Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 3;12.
15. Ellis MJ, Tao Y, Luo J, A’Hern R, Evans DB, Bhatnagar AS, et al. Outcome Prediction for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Based on Postneoadjuvant Endocrine Therapy Tumor Characteristics. JNCI J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19).
16. Smith I, Robertson J, Kilburn L, Wilcox M, Evans A, Holcombe C, et al. Long-term outcome and prognostic value of Ki67 after perioperative endocrine therapy in postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer (POETIC): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11).
17. Urruticoechea A, Smith IE, Dowsett M. Proliferation Marker Ki-67 in Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28).
18. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Colozza M, Mano MS, Durbecq V, et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12 155 patients. Br J Cancer. 2007 May 24;96(10).
19. Stuart-Harris R, Caldas C, Pinder SE, Pharoah P. Proliferation markers and survival in early breast cancer: A systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32,825 patients. The Breast. 2008 Aug;17(4).
20. Sheri A, Dowsett M. Developments in Ki67 and other biomarkers for treatment decision making in breast cancer. Ann Oncol. 2012 Sep;23.
21. Liang Q, Ma D, Gao R-F, Yu K-D. Effect of Ki-67 Expression Levels and Histological Grade on Breast Cancer Early Relapse in Patients with Different Immunohistochemical-based Subtypes. Sci Rep. 2020 Dec 6;10(1).
22. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, Skene A, Blohmer JU, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: The Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol. 2005;23(22):5108–16.
23. https://www.clinicaltrials.gov [Internet]. 2021. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Breast+Cancer&term=multigene+assay&cntry=BG&state=&city=&dist=
24. Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd D. AJCC Cancer Staging manual, 8th Edition. Am Jt Commitee Cancer. 2017;689–98.
25. Olga Kantor. Expanding downstaging criteria in AJCC pathologic prognostic staging using OncotypeDx Recurrence Score® assay in T1-2N0 hormone-receptor positive patients enrolled in the TAILORx trial [Internet]. 2021. Available from: https://www.sabcs.org/
26. Christine Lundgren, Paer-Ola Bendahl, Sarah Church, Maria Ekholm, Marten Ferno, Carina Forsare, Ute Krueger, Bo Nordenskjoeld, Olle Stal LR. Prognostic and tamoxifen-predictive effect of PAM50 and ROR score in premenopausal women, included in the randomized SBII:2 trial. In: San Antonio Breast Cancer Symposium. 2021. p. PD9-05.
27. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365(9472):1687–717.
28. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol. 1996 Oct;14(10).
29. Al. RM et. Breast cancer index and assessment of tumor proliferation by molecular grade index 9MGI0 within discordant hOXB13/IL17BR (H/I) subsets. In: San Antonio Breast Cancer Symposium. 2021. p. PD9-09.