Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Остеоартроза като социалн­означимо заболяване

виж като PDF
Текст A
доц д-р Мариела Генева-Попова1, дм, д-р Станислава Попова1, д-р Николета Димитрова2
1МУ-Пловдив, Медицински факултет, Пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Св. Георги”, Ревматология, гр. Пловдив 2МУ-Пловдив, Медицински факултет, Втора Катедра по вътрешни болести, Секция „Професионални болести и токсикология“, УМБАЛ „Свети Георги”, гр. Пловдив


Над 10% от световното население има клинични симптоми на остеоартроза (ОА) и този процент се увеличава с напредване на възрастта[1,2]. В резултат на икономическата и социална тежест, причинена от ОА, качеството на живот на болните с това заболяване е влошено.

Последните години се отделят огромни разходи от здравните системи на всички страни за диагностика, лечение, отпуск по болест, рехабилитация и ранно пенсиониране на болните с ОА[1-3]. Напредналата остеоартроза на тазобедрени, коленни, раменни стави и гръбначен стълб се свързва с хронична болка, която пречи на болните да работят, участват в социални дейности, да спортуват и да поддържат независим начин на живот[1]. Необходимо е пълно разбиране на тези състояния с цел превенция и лечение.

При остеоартрозата се наблюдава дисфункцията на цялата става, засягаща ставния хрущял, синовиума, субхондралната кост и тъканите с близки механични и молекулярно-биологични взаимодействия[2-4].

Остеоартрозата е свързана с наследственост. Ratneswara и съавтори (2021 г.) доказват, че вариантни алели на няколко гена, намиращи се в хрущялната тъкан, водят до повишен риск от развитие на ОА на та­зобедрената и колянната става[5].

ОА се свързва със синовиално възпаление, което има значителна роля в началните етапи на заболяването[6]. Възпалителните процеси включват наличието на високи нива на плазмени протеини, компоненти на комплемента, протеази и цитокини в синовиалната течност и други ставни тъкани. Имунните клетки, като макрофаги и лимфоцити, мигриращи и активирани в синовиалната мембрана и течност, предизвикват катаболни и възпалителни клетъчни реакции.

Сензорните невропептиди играят роля във възпалителните процеси, заедно с анормални нива на провъзпалителни цитокини и намалени регенеративни сигнални фактори. Промените в инервацията на периферните стави и снабдяването с невропептиди са отговорни за дегенеративните промени в ставите при ОА[7].

Ранният стадий на ОА засяга ставния хрущял, субхондралната кост, менискусите, синовиалната мембрана, ставната капсула, лигаментите и мускулите[2,8,9]. В началото на заболяването настъпва повърхностна загуба на ставен хрущял, която с течение на времето води до цялостната му загуба[10]. Много ранните хистопатологични характеристики на ОА представляват хипертрофична промяна на ставния хрущял[11]. В съвсем началната фаза на заболяването дебелината на хрущяла се увеличава.

Това подуване е в резултат от увреждането на колагеновата мрежа, което води до увеличаване на съдържанието на вода. В тази анаболна фаза възникват компенсаторни механизми, сред които се наблюдава повишен синтез на молекули на хрущялната извънклетъчна матрикс (EКM) (протеогликани и колаген тип II) от пролифериращите ставни хондроцити[11]. Когато увреденият ставен хрущял вече не е в състояние да уравновесява патологичните сили, катаболните дейности започват да превалират над анаболните.

Осъществява се амплифициран синтез на матрични металопротеинази (MMPs), агрекани (ADAMTS-4 и ADAMTS-5), регулаторни протеини, стрес и апоптотични маркери[12]. Те предизвикват загуба на повърхностната хрущялна зона и се появяват фибрилации на тази хрущялна зона. Повърхностната загуба на EКM е последвана от разширени фибрилации, превръщащи се в прости и след това сложни фисури. В следващите етапи дебелината на ставния хрущял прогресивно намалява[13].

Във фазата на ранна ОА настъпват промени в субхондралната кост. Дебелината на субхондралната костна плоча прогресивно се увеличава, образуват се остеофити в ръбовете на ставата и субартикуларната спонгиоза се ремоделира[4]. В субхондралната кост започва процес на ангиогенеза, вероятно във връзка с процеса на ремоделиране . Веднъж развити остеофити, размерът им може да се увеличи. В по-късните етапи, активността на остеоклас­тите се простира в калцирания хрущял, настъпва съдово разрастване и остеобластно инфилтриране в ставния хрущял[14].

Рисковите фактори, иницииращи разпадането на остеохондралната единица, са различни. Всички те водят до дисбаланс на анаболните и катаболните процеси в нея[15,16].

Промените в субартикуларната спон­гиоза също има значение за развитие на ОА[17]. Под областта на първоначалното увреждане на ставния хрущял, субартикуларната спонгиоза развива първоначални промени, които след това се разширяват и водят до влошаване на трабекулите на субартикуларната спонгиоза в цялото медиално тибиално плато[18].

Дегенерацията и ремоделирането на различните тъкани в ставата по време на прогресията на ОА е силно зависима от активността на голям брой различни протеази. Загубата на протеогликани от повър­х­ността на ставния хрущял е един от най-ранните признаци и основни хистологични отличителни белези на ОА. Ставният хрущял съдържа колагенова мрежа и протеогликанов гел[19], осигуряващи на тъканта съответно якост на опън и устойчивост на натиск. Основният тип колаген в хрущяла е колаген II, който образува първо фибрили и след това мрежи, които са допълнително стабилизирани от други второстепенни видове колаген (например VI, IX, XI) и неколагенни протеини като матрилини, тромбоспондини и други[20].

По време на прогресията на ОА, първоначалната и непрекъсната загуба на протеогликани от EКM е придружена от разграждане на количествено компоненти от матрикса, преди да настъпи разграждането на колагеновата фибриларна мрежа[20].

Основните ензими, разграждащи хрущяла, принадлежат към семействата на металопротеинази (ММР) и дезинтегрин и металопротеиназа с тромбоспондиноподобни протеини (ADAMTS). Колагеназите ММР-1, ММР-3, ММР-9 и ММР-13 се считат за най-важни в патогенезата на ОА; ключовата роля в разграждането на колаген II е приписана на MMP-13. Въпреки че разграждането на колаген II се извършва в EКM на хрущяла, MMP-13 се експресира не само от хондроцити, но също така се секретира от остеоцити и синовиални фибробласти, които могат по този начин да допринесат значително за дегенерацията на хрущяла[21].

Двете агреканази (ADAMTS-4 и ADAMTS-5) се експресират в ставните тъкани[22]. Компанията Galapagos разработи моноклонално антитяло като високоселективен ADAMTS-5 инхибитор (GLPG1972) и го валидира успешно в лечението на животински модели[22].

Разграждането на хрущяла на EКM от MMPs и ADAMTSs води до загуба на структурна опора и механични свойства на тъканта и до освобождаване на продукти на разцепване, които се освобождават в синовиалната течност.

Протеини и по-малки фрагменти от тях се появяват в серума, където могат лесно да бъдат открити и по този начин да се използват като биомаркери за състоянието на дегенерация. Широко използван е С-телопептид на колаген II (CTX-II) като маркер за прогресиране на хрущялни лезии[23].

Серумната концентрация на олигомерния матричен протеин на хрущяла (COMP), колаген-свързващ протеин, който участва в секрецията на колагенови молекули и тяхното подреждане във фибрили и мрежи, корелира както с тежестта на заболяването, така и с броя на засегнатите стави[24,25]. Хрущялният компонент лубрицин, който се експресира в повърхностния слой на ставния хрущял, се разгражда ефективно от катепсин G.

Хрущялният EКM и продуктите на разцепването могат да стимулират имунната система и да упражняват биологични функции в ставата. Продуктите от разцепването на хрущялния EКM имат активна роля в патологията на ОА: непрекъснатото разцепване на агрекан чрез съвместното действие на MMPs и ADAMTSs генерира фрагмент от 32 аминокиселини[26].

Доказано е, че този фрагмент предизвиква болка при ОА чрез toll-подобен рецептор (TLR)-2 и зависимо от дозата освобождаване на CCL2[26]. Третирането на първични човешки хондроцити с фрагменти от колаген II, както и свързания с колаген протеин матрилин-3, индуцира зависимо от концентрацията и времето освобождаване на интерлевкин (IL)-1, IL-6, IL-8, TNF-α и MMP-1, MMЗ-3, MMЗ-13[27].

Съществуват матрични протеини и фрагменти, които имат ефекти за патологията на ОА. Гликопротеинът тенасцин С от хрущялната матрица контролира узряването на ставния хрущял в животински модели[28]. Вътреставното инжектиране на този протеин забавя прогресията на ОА[29]. Link протеинът е гликопротеин, който взаимодейства и свързва хиалуроновата киселина и агрекана и по този начин стабилизира EКM на хрущяла[30].

ОА има възпалителен компонент и концентрацията на провъзпалителни медиатори, включително цитокини, е повишена при пациентите с това заболяване[31]. Провъзпалителните цитокини са медиатори в нарушения метаболизъм и засилен катаболизъм на ставите на болните с ОА. Основните цитокини, участващи в патофизиологията на ОА, са IL-1β, TNF, IL-6 и в малка степен IL-15, IL-17 и IL-18. Тези цитокини могат да бъдат освободени от възпалителни клетки, а фрагменти или пептиди, получени от хрущялни EКM компоненти индуцират освобождаването на тези цитокини[6].

IL-1β е ключов цитокин при ОА. Експресията на съответния му рецептор (IL-1R1) е повишена в хондроцитите и синовиалните фибробласти. IL-1β инхибира синтеза на основните хрущялни EКM компоненти като колаген тип II и агрекан и индуцира експресията на разграждащи матрицата протеази от семействата MMP и ADAMTS[6], поради което в момента се разработват и експирементално се прилагат анти-IL-1β терапии.
Много сходни инхибиторни ефекти върху синтеза на матрични протеини, както и стимулирането на ензими, разграждащи матрикса, са докладвани и за TNF-α. Подобно на IL-1β и TNF-α, IL-6 е повишен както в серума, така и в синовиалната течност на пациенти с ОА и е мощен индуктор на ММР[32].

Серумните нива и концентрацията на някои хемокини (CCL2, CCN и др.) в синовиалната течност на пациенти с ОА също са повишени. Доказано е, че стимулирането на хондроцитите със CCL2 води до намален синтез на матричен протеин и повишена експресия на ММР[33].

Меките тъкани и костите се инервират от сетивни нервни влакна, които са важни за правилното им развитие. В костите са открити сетивни нервни влакна, съдържащи невропептидната субстанция P (SP) и свързан с алфа-калцитонин ген пептид (αCGRP).

Те са локализирани в близост до кръвоносни съдове, насочени към периоста, костния мозък, както и компактните и трабекуларни костни структури[34]. Suri et al. съобщават за локализирани сензорни нервни влакна в съдовите канали при леки и тежки форми на ОА и съобщават, че хрущялът на ОА може дори да бъде инервиран от значителен брой фини нервни терминали[35]. Авторите описват врастването на фини немиелинизирани нерви в остеофити през съдови канали, произхождащи главно от субхондралната кост.

Като важен аспект в лечението на ОА, диагнозата и прогнозата биха били идентифицирането на надеждни биомаркери, които позволяват ранна диагноза преди появата на симптомите и преди да настъпят непоправими увреждания в ставните тъкани. Критичният въпрос тук е дали концентрацията на сензорните невропептиди в синовиалната течност или серума ще се промени и ако е така, могат ли невропептидите да се квалифицират като биомаркери за патогенезата на ОА. Проучвания предполагат, че невропептидите могат да бъдат свързани със симптомите на ОА, но може би те не са най-надеждните биомаркери за диагностика и прогноза на ОА[35]. Една от причините за това е краткият полуживот на SP и αCGRP в серума и синовиалната течност.

ОА е сложно заболяване, при което всеки пациент има малки вариации в хрущяла, субхондралната кост и невронните фенотипове. Това включва вариации в разпределението на SP и CGRP-положителните нерви в ставните тъкани, които корелират с тежестта на структурните хрущялни или субхондрални костни промени. Вариациите в концентрациите на синовиална течност/серум на тези невропептиди могат допълнително да корелират с индивидуалния рентгенографски статус на ставите.

Сетивните нервни влакна и техните невротрансмитери са важни невронни ефектори, регулиращи физиологията на хрущяла и костите. Много резидентни клетки на остео­артикуларната система имат рецептори за сензорни невротрансмитери и са в състояние да реагират на тези стимули. По-доброто разбиране на промените в снабдяването със сензорни невропептиди в контекста на повишеното провъзпалително и липсата на регенеративни сигнални фактори, може да доведе до нови стратегии за спиране на прогресията на ОА[6].

Последните постижения в патологията на ОА сочат няколко нови терапевтични пътя, които потенциално са свързани с нови стратегии. Проведените клинични проучвания, свързани с ОА, са насочени главно към подобрение на структурата на ставния хрущял и субхондралната кост, често в комбинация с намаляване на възпалението и ноцицептивна болка. Като цяло клиничният успех при болните с ОА е незначителен и досега нито едно лечение не е успяло да спре прогресията на ОА в дългосрочен план.

Идентифицирането на селективни времеви точки на заболяването, за предпочитане в ранен стадий на ОА, и прилагането на подходящо лекарство може да помогне за приспособяването на индивидуалните схеми на лечение за всяка подгрупа пациенти в бъдеще. Специфичният пространствено-времеви модел на ранни остеохондрални промени на ОА, наблюдавани при големи животински модели, е в съответствие с последните клинични изследвания, използващи усъвършенствани ЯМР технологии за количествено определяне на загубата и/или увеличаването на хрущяла в специфични подрегиони. Тъй като аксиалното подравняване и затлъстяването са важни фактори за прогресията на ОА, се препоръчват терапевтични подходи за преразпределение на натоварването в ставата и промяна в начина на живот.

ОА е силно хетерогенно заболяване и единичен терапевтичен подход, насочен към един-единствен ставен компонент, който не е ефективен. Диагностицирането на ранните стадии на ОА би било от полза за разработването на по-ефективни целеви терапии. Идентифицирането на надеждни биомаркери и по-модерните методи за изобразяване, които са по-добри от рентгенографската диагностика, както и по-силните интердисциплинарни схеми на лечение, са незаменими за болните с това социалнозначимо заболяване. Персонализираната терапия на болните с ОА е крайната цел и последните постижения в разработване на лекарства могат да осигурят набор от подходящи терапевтични възможности в бъдеще за тези пациенти. n

книгопис:
1. Litwic, A.; Edwards, M.H.; Dennison, E.M.; Cooper, C. Epidemiology and burden of osteoarthritis. Br. Med. Bull. 2013, 105.
2. Ratneswaran, A.; Kapoor, M. Osteoarthritis year in review: Genetics, genomics, epigenetics. Osteoarthr. Cartil. 2021, 29, 151–160.
3. Angele, P.; Madry, H.; Kon, E.; Early, O.A. Point of no return or a chance for regenerative approaches. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2016, 24, 1741–1742.
4. Goldring, S.R.; Goldring, M.B. Changes in the osteochondral unit during osteoarthritis: Structure, function and cartilage-bone crosstalk. Nat. Rev. Rheumatol. 2016, 12, 632–644.
5. Ratneswaran, A.; Kapoor, M. Osteoarthritis year in review: Genetics, genomics, epigenetics. Osteoarthr. Cartil. 2021, 29, 151–160.
6. Jenei-Lanzl, Z.; Meurer, A.; Zaucke, F. Interleukin-1beta signaling in osteoarthritis—Chondrocytes in focus. Cell Signal. 2019, 53, 212–223.
7. Grassel, S.; Muschter, D. Peripheral Nerve Fibers and Their Neurotransmitters in Osteoarthritis Pathology. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 931.
8. Madry, H.; van Dijk, C.N.; Mueller-Gerbl, M. The basic science of the subchondral bone. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2010, 18, 419–433.
9. Klose-Jensen, R.; Nielsen, A.W.; Hartlev, L.B.; Thomsen, J.S.; Boel, L.W.T.; Laursen, M.; Keller, K.K.; Hauge, E.-M. Histomorphometric case-control study of subarticular osteophytes in patients with osteoarthritis of the hip. BMC Musculoskelet. Disord. 2020, 21, 653.
10. Pritzker, K.P.; Aigner, T. Terminology of osteoarthritis cartilage and bone histopathology—A proposal for a consensus. Osteoarthr. Cartil. 2010, 18 (Suppl. 3), S7–S9.
11. Madry, H.; Luyten, F.P.; Facchini, A. Biological aspects of early osteoarthritis. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2012, 20, 407–422.
12. Loeser, R.F.; Collins, J.A.; Diekman, B.O. Ageing and the pathogenesis of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2016, 12, 412–420.
13. Madry, H.; Kon, E.; Condello, V.; Peretti, G.M.; Steinwachs, M.; Seil, R.; Berruto, M.; Engebretsen, L.; Filardo, G.; Angele, P. Early osteoarthritis of the knee. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2016, 24, 1753–1762.
14. Nagira, K.; Ikuta, Y.; Shinohara, M.; Sanada, Y.; Omoto, T.; Kanaya, H.; Nakasa, T.; Ishikawa, M.; Adachi, N.; Miyaki, S.; et al. Histological scoring system for subchondral bone changes in murine models of joint aging and osteoarthritis. Sci. Rep. 2020, 10, 10077.
15. Sandell, L.J. Etiology of osteoarthritis: Genetics and synovial joint development. Nat. Rev. Rheumatol. 2012, 8, 77–89.
16. Haberkamp, S.; Olah, T.; Orth, P.; Cucchiarini, M.; Madry, H. Analysis of spatial osteochondral heterogeneity in advanced knee osteoarthritis exposes influence of joint alignment. Sci. Transl. Med. 2020, 12.
17. Fox, A.J.; Bedi, A.; Rodeo, S.A. The basic science of human knee menisci: Structure, composition, and function. Sports Health 2012, 4, 340–351.
18. Olah, T.; Reinhard, J.; Gao, L.; Haberkamp, S.; Goebel, L.K.H.; Cucchiarini, M.; Madry, H. Topographic modeling of early human osteoarthritis in sheep. Sci. Transl. Med. 2019, 11.
19. Bruckner, P. Suprastructures of extracellular matrices: Paradigms of functions controlled by aggregates rather than molecules. Cell Tissue Res. 2010, 339, 7–18.
20. Zaucke, F.; Grässel, S. Genetic mouse models for the functional analysis of the perifibrillar components collagen IX, COMP and matrilin-3: Implications for growth cartilage differentiation and endochondral ossification. Histol. Histopathol. 2009, 24, 1067–1079.
21. Durigova, M.; Nagase, H.; Mort, J.S.; Roughley, P.J. MMPs are less efficient than ADAMTS5 in cleaving aggrecan core protein. Matrix Biol. 2011, 30, 145–153.
22. Malemud, C.J. Inhibition of MMPs and ADAM/ADAMTS. Biochem. Pharmacol. 2019, 165, 33–40.
23. Hao, H.Q.; Zhang, J.F.; He, Q.Q.; Wang, Z. Cartilage oligomeric matrix protein, C-terminal cross-linking telopeptide of type II collagen, and matrix metalloproteinase-3 as biomarkers for knee and hip osteoarthritis (OA) diagnosis: A systematic review and meta-analysis. Osteoarthr. Cartil. 2019, 27, 726–736.
24. Halasz, K.; Kassner, A.; Morgelin, M.; Heinegard, D. COMP acts as a catalyst in collagen fibrillogenesis. J. Biol. Chem. 2007, 282, 31166–31173.
25. Lorenzo, P.; Aspberg, A.; Saxne, T.; Onnerfjord, P. Quantification of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) and a COMP neoepitope in synovial fluid of patients with different joint disorders by novel automated assays. Osteoarthr. Cartil. 2017, 25, 1436–1442.
26. Lees, S.; Golub, S.B.; Last, K.; Zeng, W.; Jackson, D.C.; Sutton, P.; Fosang, A.J. Bioactivity in an Aggrecan 32-mer Fragment Is Mediated via Toll-like Receptor 2. Arthritis Rheumatol. 2015, 67, 1240–1249.
27. Klatt, A.R.; Klinger, G.; Paul-Klausch, B.; Kuhn, G.; Renno, J.H.; Wagener, R.; Paulsson, M.; Schmidt, J.; Malchau, G.; Wielckens, K. Matrilin-3 activates the expression of osteoarthritis-associated genes in primary human chondrocytes. FEBS Lett. 2009, 583, 3611–3617.
28. Gruber, B.L.; Mienaltowski, M.J.; MacLeod, J.N.; Schittny, J.; Kasper, S.; Fluck, M. Tenascin-C expression controls the maturation of articular cartilage in mice. BMC Res. Notes 2020, 13, 78.
29. Melrose, J.; Fuller, E.S.; Roughley, P.J.; Smith, M.M.; Kerr, B.; Hughes, C.E.; Caterson, B.; Little, C.B. Fragmentation of decorin, biglycan, lumican and keratocan is elevated in degenerate human meniscus, knee and hip articular cartilages compared with age-matched macroscopically normal and control tissues. Arthritis Res. Ther. 2008, 10.
30. Alaqeel, M.; Grant, M.P.; Epure, L.M.; Salem, O.; AlShaer, A.; Huk, O.L.; Bergeron, S.G.; Zukor, D.J.; Kc, R.; Im, H.J.; et al. Link N suppresses interleukin-1beta-induced biological effects on human osteoarthritic cartilage. Eur. Cell Mater. 2020, 39, 65–76.
31. Adair-Kirk, T.L.; Senior, R.M. Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008, 40, 1101–1110.
32. Stannus, O.; Jones, G.; Cicuttini, F.; Parameswaran, V.; Quinn, S.; Burgess, J.; Ding, C. Circulating levels of IL-6 and TNF-alpha are associated with knee radiographic osteoarthritis and knee cartilage loss in older adults. Osteoarthr. Cartil. 2010, 18, 1441–1447.
33. Yuan, G.H.; Masuko-Hongo, K.; Sakata, M.; Tsuruha, J.; Onuma, H.; Nakamura, H.; Aoki, H.; Kato, T.; Nishioka, K. The role of C-C chemokines and their receptors in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2001, 44, 1056–1070.
34. Hukkanen, M.; Konttinen, Y.T.; Rees, R.G.; Santavirta, S.; Terenghi, G.; Polak, J.M. Distribution of nerve endings and sensory neuropeptides in rat synovium, meniscus and bone. Int. J. Tissue React. 1992, 14, 1–10.
35. Suri, S.; Gill, S.E.; Massena, D.C.; Wilson, D.; McWilliams, D.F.; Walsh, D.A. Neurovascular invasion at the osteochondral junction and in osteophytes in osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66, 1423–1428.