Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Преекспозиционна и постекспозиционна профилактика на HIV-инфекция

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Нина Стоянова Янчева-Петрова, дм
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и тропическа медицина, МУ-София, СБАЛИПБ “Проф. Иван Киров“


Преекспозиционна профилактика
Под преекспозиционна профилактика (PrEP) се разбира приложението на медикаменти за предотвратяване на инфекция при хора, които все още не са инфектирани с даден инфекциозен агент, обикновено вирус. Прието е този термин да се свързва с приема на антиретровирусни медикаменти (ARV) като възможност за предотвратяване на HIV инфекция при хора, които са HIV негативни, но имат по-висок риск от заразяване[1,2].

От 2018 г. много страни са одобрили използването на PrEP за превенция на HIV, включително САЩ[2,3], Южна Корея, Франция, Норвегия, Австралия[4], Израел[5], Канада[5], Кения, Южна
Африка, Перу, Тайланд, Европейския съюз[6], Великобритания и Тайван.

На 16 юли 2012 г. Американската агенция по храни и медикаменти (FDA) одобрява антиретровирусната комбинация Emtricitabine/Tenofovir Disoproxyl Fumarate (FTC/TDF), като възможност за PrEP за намаляване на риска от сексуалнопридобита HIV-1 инфекция при възрастни с висок риск[7].

Следващата одобрена комбинация за PrEP е Emtricitabine/Tenofovir AlaFenamide (FTC/TAF), която има по-благоприятен профил на дългосрочна безопасност. Ежедневното приложение на Emtricitabine 200 mg плюс Tenofovir AlaFenamide (TAF) 25 mg е одобрено за PrEP през октомври 2019 г. за превенция на сексуалнопреносима инфекция с HIV-1 при рискови възрастни и юноши[8]. Прилаганите антиретровирусни медикаменти супресират, но не елиминират отделянето на HIV в гениталните секрети[9].

Одобрението на FTC/TDF като PrEP се основава на две клинични проучвания: проучването за профилактика преди експозиция (iPrEx) и проучването Partners PrEP. Многонационалното проучване iPrEx установява, че emtricitabine веднъж дневно плюс Tenofovir Disoproxyl Fumarate (FTC/TDF) намалява риска от придобиване на HIV с 44% в популация с високорискови сексуални практики – HIV негативни мъже или транссексуални жени, които правят секс с мъже[10].

Второто проучване е Partners PrEP, което включва хетеросексуални двойки, при които единият от партньорите е с HIV-1 инфекция, а другият е негативен за HIV. Данните от това проучване показват намаляване на риска от заразяване със 75% при използването на FTC/TDF[11].

На 12 юни 2013 г. Министерството на здравеопазването на Тайланд и CDC публикуват резултати от рандомизирано контролирано проучване на приложението на TDF в дневна перорална доза от 300 mg при лица, употребяващи инжекционни наркотици.

Резултатите от проучването показват, че при прием на TDF, рискът от инфектиране с HIV намалява с приблизително 74%[12]. Въз основа на тези данни, CDC актуализира указанията си за PrEP и препоръчва FTC/TDF да се счита за един от възможните методи за превенция на лица с много висок риск от заразяване с HIV чрез инжектиране на наркотици[13].

Данните от проучването IPERGAY са публикувани през декември 2015 г. Това проучване, проведено във Франция и Канада, има за цел да провери ефикасността на използване на FTC/TDF при поискване сред високорискови МSМ. Проучването е рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, при което участниците са съветвани да приемат FTC/TDF преди и след секс в сравнение с плацебо. Регистрирани са две HIV инфекции в групата на лечение и 14 в групата на плацебо. Двамата пациенти, които са се заразили в рамото на лечение, не са приемали активно медикамента, което представлява 86% намаляване на риска от заразяване[7].

През 2017 г. са публикувани данни от проучване за оценка на безопасността и осъществимостта на PrEP при юноши MSM на възраст 15-17 години[14]. 78 пациенти са получавали ежедневно FTC/TDF. Четиридесет и шест пациенти (64%) са завършили 48-те седмици на проследяване. Високи нива на tenofovir, съответстващи на прием на 4 или повече дози седмично, са открити при 54% от участ­ниците в проучването на 4-та седмица, 47% на 8-ма седмица, 49% на 12-та седмица, 28% на 24-та седмица, 17% на 36-та седмица и 22% на 48-ма седмица. Проучването показва, че PrEP е изпълним и безопасен при тази група пациенти.

Продължителната употреба на PrEP обаче може да доведе до лекарствена резистентност и инфектиране с HIV. Генетичната бариера за рези­стентност към Tenofovir е висока, но ниска при Emtricitabine. Изпитването iPrEx не показва никаква резистентност към Tenofovir[10]. Въпреки това, при лошо придържане на пациентите към терапията, възможността за инфектиране не се елиминира[1]. Появата на лекарствена резистентност e потенциален проблем, тъй като се разширява броят на използваните антиретровирусни средства за профилактика[15].

Приложението на PrEP обаче води до повишена сексуална активност, което увеличава риска от предаване на други сексуалнопреносими заболявания (STDs)[16].

Когато се предписва PrEP, е важно да се идентифицират лицата с висок риск. С висок риск са индивиди, които имат HIV-позитивни партньор(и) или които имат повишена сексуална активност в зона с високо разпро­странение на заболяването и за които е характерно един или повече от следните факти: не използват презервативи, имат диагностицирани сексуално-предавани инфекции, извършват обмен на секс за стоки (като пари, храна, подслон или наркотици), употребяват наркотици или имат алкохолна зависимост, имат партньор лишен от свобода, с неизвестен статус на HIV-1 и с някой от изброените по-горе фактори.

Центърът за контрол на заболяванията (CDC) за първи път публикува препоръки за PrEP през май 2014 г. Те са актуализирани през 2017 г., за да включат новите данни[2]. Ежедневният прием на перорална PrEP – комбинация с фиксирана доза от 300 mg TDF и FTC 200 mg, е показан като безопасна и ефективна стратегия за намаляване на риска от сексуално заразяване с HIV при възрастни и юноши с тегло най-малко 35 kg.

През октомври 2019 г. FDA одобрява фиксираната доза от TAF 25 mg плюс FTC 200 mg за рискови възрастни и юноши за профилактика на HIV-1 преди експозиция (PrEP), за намаляване на риска от сексуално предаване на HIV-1 инфекция[9].

Препоръките включват следните рискови групи[17,18]:

  • Сексуално активни възрастни мъже, които правят секс с мъже (МSМ) и са изложени на значителен риск от заразяване с HIV.
  • Възрастни хетеросексуално активни мъже и жени, които са изложени на значителен риск от заразяване с HIV.
  • Потребители на инжекционни наркотици (IVDU).
  • Хетеросексуално активни жени и мъже, за чиито партньори е известно, че имат HIV (дискордан­т­ни двойки). В тази група PrEP трябва да бъде обсъден като една от възможностите за защита на незаразения партньор по време на зачеването и бременността.

Непосредствено преди да се предпише PrEP трябва да бъдат изключени остра и хронична HIV инфекция. Преди започване на PrEP трябва да се проведе комбиниран тест за HIV (антиген/антитяло).

Започването на PrEP в деня на теста е възможно, ако има отрицателен комбиниран тест за HIV (антиген/антитяло) в рамките на предходните 4 седмици. Изследване на HIV RNA трябва да се обмисли, ако има високорискова експозиция в рамките на предходните 4 седмици. PrEP трябва да се отложи до получаването на резултат от HIV RNA при лица, които съобщават за рисков сексуален контакт през предходните 4 седмици и имат симптоми, които предполагат HIV сероконверсия.

Монотерапия с TDF показва значителна ефикасност и безопасност само при хора, употребяващи наркотици и хетеросексуално активни възрастни. При тези групи може да се разглежда като алтернативен режим, но не и за МSМ, сред които ефикасността му не е проучена[19,20].

PrEP не трябва да се предлага на лица с хронична хепатит В (HBV) инфекция. Трябва да се направи изследване за HBV при лица с неизвестен HBV статус, а при неимунни лица да се започне ваксинация[17,18].

MSM и други индивиди, изложени на риск от инфекция с вируса на хепатит C (HCV), трябва да бъдат подложени на основен HCV скрининг.

Трябва да се извърши и пълен начален скрининг за половопредавани инфекции, включително серология за сифилис и тест за амплификация на нуклеинова киселина (NAAT) за гонококова и хламидиална инфекция на местата на експозиция (генитална, ректална, фарингеална)[17,18].

|Преди започване на PrEP трябва да бъде оценена бъбречната функция на пациента чрез тест за серумен креатинин, оценка на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR) и анализ на урината – EGFR трябва да бъде >60 ml/min/1.73 m2 при лица, започващи TDF[17,18].
|
Ако се приемат по-малко от 4 дози PrEP на седмица, вероятността да бъде ефективна е по-ниска. Въпреки това няма доказателства, че 4 вместо 7 дози седмично са оптималните. Приемащите PrEP трябва да се подлагат на тест за HIV на всеки 3 месеца с лабораторен комбиниран тест за HIV.

Приемащите PrEP, които са суспектни за симптоми на остра инфекция, трябва да се подложат на комбиниран тест за антиген/антитела и тест за HIV RNA. Ако се потвърди първична HIV инфекция, трябва да се извърши тест за ре­зистентност, като се търсят мутации, свързани с резистентност към tenofovir или emtricitabine, както и други възможни мутации. Всички лица на PrEP трябва да се подлагат на скрининг за бактериални STDs на всеки 3 месеца. MSM, транс жени и други с продължаващ риск от HCV, също трябва да се подлагат на тест за HCV на всеки 3 месеца[17,18].

PrEP трябва да се прекрати, ако тестът за HIV покаже положителен резултат и пациентът трябва незабавно да бъде насочен към специалист по HIV инфекция. Субоптималното придържане към

PrEP е относително противопоказание за продължителна употреба. При пациенти без индуциран от ваксина имунитет трябва да бъде изключена HBV инфекция преди прекратяване на FTC/TDF[17,18].

Правят се проучвания и с други антиретровирусни медикаменти ка­то възможност за PrЕP. Например из­ползваният антиретровирусен меди­камент за лечение на HIV – Maraviroc (CCR5-антагонист), показва потенциал и за превенция на HIV инфекция[21]. Проучват се инжекционни медикаменти с дългосрочен ефект (Cabotegravir, Lenacapavir)[22,23], транс­дермални импланти и медикаменти с вагинално и ректално приложение (Islatravir, Dapivirine, Tеnofovir gel)[24-26].

Cabotegravir e интегразен инхибитор с карбамоилпиридонова структура, подобна на dolutegravir. Медикаментът е във фаза 3 на клинични проучвания, като се изпитва както за лечение на HIV, така и за профилактика[22]. Прилага се интрамускулно, веднъж месечно. Установено е, че инжекциите с cabotegravir, прилагани на всеки два месеца, са по-ефективни за PrEP от използваната до момента профилактика с таблетките Tenofovir Disoproxyl Fumarate/Emtricitabinе (проучванe HPTN 083)[27].

Друг, все още във фаза на проучвания, дългодействащ антиретровирусен инжекционен медикамент е Lenacapavir. Lenacapavir (известен преди като GS-6207), от Gilead Sciences, нарушава HIV капсида, конусовидната обвивка, която обгражда вирусния генетичен материал и основните ензими. Лабораторните проучвания показват, че той нарушава множество етапи от жизнения цикъл на HIV.

Проучват се комбинации на Lena­capavir плюс Islatravir имплант, който поддържа нивата на медикамента в продължение на една година, както и с „широко“ неутрализиращи антитела срещу HIV, които потенциално биха могли да се използват както за продължително лечение, така и за преекспозиционна профилактика[23].

Islatravir (известен също като ISL и MK-8591) е уникален нуклеозиден инхибитор на транслокацията на обрат­ната транскриптаза за лечение на хора с HIV-1 инфекция. При предклинични проучвания вътреклетъчният ислатравир-трифосфат проявява дълъг полуживот и продължителни вирусологични ефекти.

Islatravir работи по два начина, като и двата спират изграждането на нова вирусна ДНК, като действат първо като дефектен градивен елемент и на по-късен етап от процеса на репликация на вируса. Islatravir се проучва както за дългодействаща профилактика преди експозиция (PrEP), така и за лечение на HIV[24]. За профилактика се проучва и под формата на трансдермални импланти.

Dapivirine (TMC120) е ненуклеозиден инхибитор на обратната транс­криптаза. Разработен е като форма на профилактика на HIV инфекция за жени. Прилага се под формата на вагинален пръстен, който се поставя веднъж месечно. През 2015 г. са завършени две клинични изпитвания във фаза 3 на интравагинални дапивиринови пръстени за превенция на HIV.

Проучването ASPIRE (MTN-020) отчита 27% намаление на инфектирането с HIV-1 (95% CI 12-57%, p=0.007), с тенденция към по-голяма защита при жени над 21 години и без значителна защита за жени на възраст под 21 г. Проучването IPM-027 отчита 31% намаление на инфектирането с HIV (95% CI 0.9-51.5%, p=0.040) също с тенденция към по-голяма ефективност при жени над 21-годишна възраст[25].

Tеnofovir gel 1% e разработен като локално микробицидно средство, за превенция на HIV инфекция, като мо­же да се прилага вагинално и ректално. Ефикасността зависи от придържането към терапията. Данните от проучването CAPRISA 004 показват, че постоянната (≥80%) употреба на гела както преди, така и след полов акт води до 54% намаление на риска от заразяване с HIV[26].

Постекс­позиционна профилактика
Постекспозиционната профилактика (PEP) се прилага след рискова експозиция за инфектиране с HIV. На Табл. 1 са представени рисковите експозиции, при които се препоръчва PEP[28].
Ако се знае, че източникът е HIV-позитивен и е на антиретровирусна терапия се препоръчва тест за резистентност при откриваем вирусен товар. Съответно се прецизира PEP на антиретровирусната терапия на източника и данните от предишните му тестове за резистентност.

При сексуален контакт, ако източникът е HIV позитивен, но е на терапия и с неоткриваем вирусен товар, PEP вече не се препоръчва.

PEP трябва да се стартира в идеалния случай <4 часа след експозицията и не по-късно от 48/72 часа след експозицията. След рискова експозиция базовите лабораторни изследвания на пациента включват: тест за HIV, антитела за хепатит С, повърхностен антиген за хепатит В – HBsAg и антитела срещу съответния антиген – anti HBs.

При рискова експозиция на здравен работник повечето здравни работници са имунизирани срещу хепатит В. Ако изложеният на рискова експозиция знае, че има достатъчен титър на антитела (anti HBs), т.е. има имунитет, не се нуждае от допълнителни тестове. Ако не знае състоянието на имунния си отговор към ваксинацията за хепатит В трябва да бъде изследван за титър на антителата (anti HBs).

При жена в детеродна възраст трябва да се направи незабавен тест за бременност. Ако се започне антиретровирусна терапия, трябва също да се изследват изходни: кръвна картина, азотни тела, креатинин и аланинаминотрансфераза (ALT)[28,29].

Приложението на PEP не трябва да се забавя докато се чакат резултатите от лабораторните изследвания. Колкото по-рано се започнат антиретровирусни медикаменти, толкова са по-ефективни[28-30].

Препоръчителните режими за PEP са аналогични на режимите, които се използват за антиретровирусна терапия – включват три антиретровирусни медикаменти за лечение на HIV инфекция. Препоръчителните режими включват два нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза + един интегразен инхибитор, или два нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза + един бустиран протеазен инхибитор.

Препоръчителните режими за PEP са както следва[28]:

  • Tenofovir Alafenamide (TAF)/Еmtr­i­citabine (25/200 mg) или Tenofovir Disoproxyl Fumarate/Еmtricitabine (245/200 mg) веднъж дневно + Ralte­gra­vir 2х 400 mg дневно.
  • Tenofovir Alafenamide ((TAF)/Еmtr­i­citabine (25/200 mg) или Tenofovir Disoproxyl Fumarate/Еmtricitabine (245/200 mg) веднъж дневно + Daru­na­vir 800 mg веднъж дневно + Rito­na­vir 100 mg веднъж дневно.
  • Tenofovir Alafenamide (TAF)/Еmtr­i­citabine (25/200 mg) или Tenofovir Disoproxyl Fumarate/Еmtricitabine (245/200 mg) веднъж дневно + Dolut­e­g­ravir 50 mg веднъж дневно.
  • Tenofovir Alafenamide/Emtricitabine/Bictegravir (25/200/50) – една таб­лет­ка веднъж дневно.
  • При бременни жени, които са в ранна бременност (в рамките на първите 28 дни), предпочитаният режим за PEP е Tenofovir Alafenamide (Taf)/Em­tricitabine (25/200 mg) или Teno­fovir Diso­proxyl Fumarate/Emtricitabine (245/200 mg) веднъж дневно + Ralte­gra­vir 2 х 400 mg дневно[31,32].

Постекспозиционната профилактика продължава 28 дни. По време на проследявания период, особено през първите 6-12 седмици, претърпелите рискови експозиции трябва да предприемат предпазни мерки, за да предотвратят по-нататъшното предаване на HIV.

Те не трябва да даряват кръв, тъкан, сперма или органи и не трябва да участват в незащитен (без презерватив или партньор, който не е на PEP) сексуален контакт, да забременеят или да кърмят.

Последващо тестване на HIV антитела трябва да се извърши след 6 седмици и на 4-тия месец. Отрицателният резултат на 12-та седмица изключва HIV инфекция. Вече не се препоръчва рутинно тестване на 6-тия месец.


Трябва да се наблюдава пациентът за симптоми на остра HIV инфекция – треска, болки в гърлото, лимфаденопатия, обрив, грипоподобни симптоми и загуба на тегло. За пациенти, които получават PEP, трябва да се проследяват кръвна картина, бъбречна и чернодробна функции на всеки 14 дни.
Страничните ефекти от PEP обикновено се самоограничават, но понякога могат да продължат през целия 28-дневен курс.

Най-чести са стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане, диария). По-рядко се наблюдава главоболие, умора и безсъние. Могат да се предписват симптоматични лекарства, които да подпомогнат придържането към профилактиката. Ако неблагоприятните ефекти са тежки, може да се помисли за смяна на режима.

В заключение, въпреки напредъка на преекспозиционната профилактика остават опасенията относно дълготрайността на защитата и възможността за създаване и трансмисия на резистентни щамове на HIV. Докато търсенето на ефективна ваксина продължава, интервенции като PrEP могат значително да забавят HIV епидемията.

Постекспозиционната профилактика е надеждна защита от инфектиране с HIV при съответните рискови експозиции, когато се започне навреме и с оптимален антиретровирусен режим.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.