Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Респираторните инфекции социалнозначими болести на всички епохи

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Дарина Митева, дм
УМБАЛ “Св. Марина“, УС по белодробни болести и алергология, МУ-Варна


Респираторните инфекции са една от най-честите причини за посещение в лекарските кабинети. Те обхващат широка гама от инфекции на горните дихателни пътища (ринит, фарингит, ларингит, тонзилит, синуит) и долните дихателни пътища (остър бронхит, пневмония, обостряне на хронично бело­дробно заболяване – хроничен брон­хит, ХОББ, бронхиектазии).

Клиничната картина варира от леки и самоограничаващи се до тежки и животозастрашаващи. Широк е и спектърът от причинители – вируси, бактерии, гъби, паразити. Особено внимание поради тежестта на клиничната картина, разнообразните усложнения и все още относително висока смъртност заслужават пневмониите. Коренът на думата пневмония произлиза от гръцки πνεύμων (pneúmōn) и означава „бял дроб“.

Симптомите са описани първоначално още от Хипократ (460-370 BC). В доантибиотичната ера пневмонията е наречена „предводител на армията на смъртта“, определение, дадено от бащата на съвременната медицина Sir William Osler (1849-1919), който умира от усложнения по време на пандемията от „Испански грип“. Тази грипна пандемия (1918-1919 г.) е едно от най-драматичните събития в медицинската история.

Причинител е грипен вирус H1N1 с произход най-вероятно от Северна Америка. Пресата в Испания за първи път съобщава за пандемията, откъдето и несправедливо произлиза наименованието „Испански грип“. Засегнато е 1/3 от населението на земята, починалите са около 50 млн. души. Мощен тласък в борбата с респираторните инфекции дава откритото през 1928 г. от Sir Alexander Fleming „магическо лекарство“ – Penicillin. Едва през 1943 г. пеницилинът се произвежда за широка употреба, но още преди това (през 1940 г.) се установяват първите резистентни към него стафилококи.

През следващите години се появяват тетрациклин (1950 г.), еритромицин (1953 г.), метицилин (1960 г.). Това дава основание за оптимистичната прогноза на Sir Macfarlane Burnett, изказана в “Natural History of Infectious Disease” през 1962 г.: “Средата на 20-ти век може да се разглежда като край на едно от най-важните социални събития в историята – пълното изкореняване на инфекциозните заболявания като важен фактор в социалния живот”. За съжаление, днес почти 60 години по-късно, сме далеч от тази прогноза. По данни на СЗО инфекциите на долните дихателни пътища се нареждат на 4-то място като причина за смъртност в глобален мащаб и през 2019 г. са отнели 2.6 млн. живота[1].

Пневмониите придобити в обществото (ППО) и днес са социалнозначимо заболяване, свър­­зано с голям брой лекарски визити, хоспитализации, неприемливо висока смъртност, както и високи здравни разходи. И днес най-честият им причинител остава Streptococcus pneu­moniae (Фиг. 1), като въпреки на­предъка на микробиологичната наука около половината от пневмониите остават етиологично непотвърдени[2].


През 2019 г. са публикувани новите насоки на Американската торакална асоциация и Американското дружество по инфекциозни болести за диагностика и поведение при ППО[3]. Един от новите моменти в насоките е известно ограничаване употребата на монотерапия с макролиди при амбулаторни пациенти, дължащо се на нарасналата рези­стентност към тази група. Според насоките стандартното емпирично лечение на тежка ППО включва β-лактам + макролид или β-лактам + флуорохинолон, с предимство на първата комбинация.

Въпреки очакванията, че прокалцитон е надежден маркер за разграничаване на вирусни и бактериални инфекции и за ръководене на антибиотичната терапия, според насоките той не се препоръчва като маркер за необходимост от начална антибиотична терапия. При пациенти с негативни посявки, предимство се отдава на кратките антибиотични курсове и деескалиращата терапия. При пациенти с добро клинично повлияване, 
рутинна контролна рентгенография не се препоръчва, но при клинична индикация е необходим скрининг за белодробен карцином с нискодозова компютърна томография.

фигура 1: Пневмококова пневмония на десен долен дял, усложнена с плеврален излив.
Архив УМБАЛ “Св. Марина“

фигура 2: КТ на пациент с остра левкемия и инвазивна аспергилоза. Кухинна лезия с “аспергилусна топка” в нея и оформяне на “полулунна сянка”, промени тип „матово стъкло“ около лезията – признак на “хало“.
Архив УМБАЛ “Св. Марина“

Специална група пациенти, рискови за тежки респираторни инфекции са имунокомпрометираните пациенти, чийто брой непрекъснато се увеличава. Имуннодефицитните състояния зачестяват и около 18% от пациентите с ППО имат някакъв тип имунен дефицит. Най-честите причини за придобит имунен дефицит са: употреба на медикаменти – цитостатици, кортикостероиди, лъчетерапия, захарен диабет, инфекции – СПИН, алкохолизъм, хронична бъбречна недостатъчност, хематологични заболявания – неутропения поради всякаква причина, лимфоми, мултиплен миелом, органна или костно-мозъчна трансплантация, спленектомия, малнутриция, състояния, свързани със загуба на белтъци – нефрозен синдром, изгаряния, протеин-губеща ентеро­па­тия, съединително-тъканни бо­­лести, старост?[4]

Освен бактериални инфекции при имунокомпрометираните пациенти, по-често се наблюдават инфекции, причинени от гъбички (Pneumocystis jirovecii, As­per­­gillus fumigatus (Фиг. 2), Candida аlbi­­cans, Candida non-аlbicans и др.), вируси (Cytomegalovirus, грип, Нerpes simplex virus, Varicella zoster virus) и паразити (Strongyloides, Toxoplasmosis и др.). Етиологичната диагностика и успешното лечение на респираторните инфекции при тези пациенти е истинско предизвикателство, изискващо ангажирането на мултидисциплинарен екип – онколози, хематолози, пулмолози, инфекционисти и др.


Един от проблемите в лечението на респираторните инфекции е широкото и в немалка част от случаите неоправдано антибиотично лечение, свързано с нарастване на антибиотичната резистентност. Зачестяват мултирезистентните (устойчивост към поне един медикамент в три или повече антибиотични групи), екстензивно резистентните (устойчивост към поне един медикамент във всички антибиотични групи с изключение на 1 или 2 групи), както и панрезистентни изолати (устойчивост на всички антибиотици от всички групи)[5]. Така напр. комбинирана резистентност на проблемния за интензивните отделения Acinetobacter spp. към флуорохинолони, аминогликозиди и карбапенеми за 2020 г. за България е 72.9%, за Румъния – 88.8%, за Гърция – 90.8%, докато за страни като Германия и Франция е несравнимо по-ниска – 2.5%, съотв. 1.9%, а за Норвегия – дори 0%. Висока комбинирана резистентност към същите антибиотични групи показва също Pseudomonas aeruginosa – за България – 47.1%, Румъния – 39.6%, Гърция – 30.6%, а на другия полюс са скандинавските страни – под 5%. По-оптимистични за България са данните за резистентността на S. рneumoniae за 2020 г. към пеницилин – 7.1% и към макролиди – 10.7%[6].

Борбата с резистентните бактериални щамове се затруднява и от малкия брой новосинтезирани антибиотични молекули през последните години. Въпреки това нови антибиотици все пак се синтезират и въвеждат в клиничната практика: полусинтетичен плевромутилин (Lefamulin), нови тетрациклини (Omadacycline), нови флуорохинолони (Delafloxacin, Nemonoxacin), нова генерация макролиди (Solithromycin), пета генерация цефалоспорини (Ceftarolin)[7]. Тревож­ните данни за нарастващата антибиотична резистентност карат СЗО на своята 68-ма Световна асамблея през 2015 г. да обяви Глобален план за действие срещу антимикробната резистентност с цел осигуряване на успешно лечение и превенция на инфекциозните заболявания с ефективни и безопасни медикаменти, които имат добро качество, използвани са по разумен начин и са достъпни за всички нуждаещи се[8].


Настоящето на респираторните инфекции се владее почти изцяло от новата модерна болест COVID-19, предизвикана от SARS-CoV-2 – РНК вирус, от групата „коронавируси“. На 11.03.2020 г. СЗО обяви глобална пандемия от COVID-19. Клинична картина варира от безсимптомно носителство до критично заболяване (при около 5%), с развитие на остър респираторен дистрес, сепсис и септичен шок. Симптоматиката може да обхване редица органи и системи като гастроинтестинална, сърдечно-съдова и др., но най-честата причина за хоспитализация и смъртност си остава развитието на пневмония и прогресираща дихателна недостатъчност (Фиг. 3).

фигура 3: КТ на пациент с COVID-19 – коронарен и трансверзален срез. Двустранни промени тип „матово стъкло“. Архив УМБАЛ „Св. Марина“

Дълготрайните последствия от прекаран COVID-19 тепърва ще се уточняват. В систематичен обзор и мета-анализ Lopez-Leon и съавт. установяват повече от 50 дълготрайни ефекта след прекаран COVID-19. Установява се, че повече от 80% от инфектираните развиват един или повече дълготрайни симптоми. Най-честите от тях са умора (58%), главоболие (44%), нарушения в концентрацията (27%), косопад (25%) и задух (24%)[9]. Според друго проучване 68% от пациентите имат поне един симптом на 6-ия месец след дехоспитализация по повод COVID-19 и 49% имат поне един симптом след 12 месеца, като на 12-ия месец свързаното им със здравето качество на живот все още е по-ниско от това на контролите[10].


През първите месеци на пандемията профилактиката почива изключително на мерки за социално дистанциране, използване на лични предпазни средства и добра хигиена. Макар и днес тези мерки да са от съществено значение за ограничаване разпространението на болестта, основна роля в профилактиката играят ваксините. Техните индикации се разширяват, така например в САЩ ваксината на Pfizer/BioNTech е одобрена за употреба и при деца над 5-годишна възраст. Одобрено е вече и приложението на бустерна доза (за ваксините на Pfizer/BioNTech и Moderna) 6 месеца след последната доза при лица над 18-годишна възраст, изложени на повишена експозиция на SARS-CoV-2 или с риск от тежко протичане на болестта, а за ваксината на Janssen – най-малко 2 месеца след приложената първа доза[11].

Още в ранните етапи на пандемията започнаха огромни усилия за откриване на надеждни терапевтични възможности. От изследваните антивирусни медикаменти на преден план излезе инхибиторът на РНК-зависимата РНК-полимераза – remdesivir. Мащабни проучвания показаха, че той скъсява времето за възстановяване и болничния престой, без обаче да намалява съществено смъртността[12,13]. Индикациите за употребата му включват хоспитализирани пациенти с необходимост от кислородотерапия или неинвазивна вентилация[14]. При този контингент пациенти в съображение влизат и имуномодулаторни медикаменти като IL-6-рецепторни антагонисти (tocilizumab).

Употребата на кортикостероиди и антикоагулантна профилактика при хоспитализирани болни, с необходимост от кислородотерапия или неинвазивни или инвазивна вентилация, е стандарт на лечение. При такива обаче, които не отговарят на горните условия, употребата им не се препоръчва[15]. Ангажирането на огромен научен и икономически потенциал в борбата с пандемията доведе до синтезирането на нови медикаменти, разширяващи терапевтичните възможности. През ноември 2021 г. европейската медицинска агенция препоръча одобрението на две моноклонални антитела Ronapreve (casirivimab/imdevimab) и Regkirona (regdanvimab) за употреба при лек или умерено тежък COVID-19 без необходимост от кислородотерапия, но с риск от прогресия към тежко заболяване[16].

Механизмът им на действие се свърза с прикрепване към спайк протеина на SARS-CoV-2, с което се затруднява проникването на вируса в клетките на го­стоприемника. Приложени заедно casirivimab и imdevimab не само намаляват по-бързо вирусния товар, но също така водят до сигнификантно намаляване на хоспитализациите и смъртността, както и до скъсяване на времето за овладяване на симптомите с около 4 дни[17]. Употребата на моноклоналните антитела обаче може да се свърже с по-неблагоприятни резултати, когато се прилагат при хоспитализирани пациенти с необходимост от кислородотерапия във висок дебит или механична вентилация.

Арсеналът за борба с инфекцията се разшири със синтезата на перорални препарати. Molnupiravir е рибонуклеозиден аналог, който потиска репликацията на SARS-CoV-2, произведен от Merck Sharp & Dohme в колаборация с Ridgeback Biotherapeutics. Показан е за употреба при пациенти без необходимост от кислородотерапия, но с наличие на поне един рисков фактор за прогресия на заболяването. Прилага се перорално, двукратно дневно в 5-дневен курс, рано в клиничния ход на заболяването, до 5-ия ден от началото на симптомите. Одобрението на друг перорален препарат, синтезиран от Pfizer – Paxlovid (PF-07321332/ritonavir), също е в ход.

Бъдещето на пандемията от COVID-19 остава неясно. Вирусът SARS-CoV-2 едва ли ще изчезне. Появяват се все повече нови мутации. Поредната от тях B.1.1.529, наречена Омикрон, се появява за първи път през ноември в Ботсвана и бързо достига в Европа. Как нейната поява ще се отрази на хода на пандемията и доколко ваксините са ефективни към мутиралия щам, тепърва предстои да се уточнява.

В заключение, „пълното изкореняване на инфекциозните заболявания” (Burnett) днес изглежда невъзможно. Двубоят между човека и света на микробите остава оспорван. Бързият прогрес на медицинската наука и практика, в съчетание с адекватни политически и икономически мерки, ще допринесат за постигане на контрол над инфекциите. n


книгопис:

  1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
  2. Welte T, Torres A. Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012; 67: 71–79.
  3. Metlay JP, Waterer GW, Long AC et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019, Vol. 200, No. 7. https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST.
  4. Mahon JL, Stiller CR. The Immunocompromised Patient. Can Fam Physician. 1987; 33: 349–359.
  5. Magiorakos AP, Srinvasan A, Carey RB, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268–281.
  6. https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx?Dataset=27&HealthTopic=4
  7. Kollef MH, Betthauser KD. New antibiotics for community-acquired pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2019; 32(2):169-175.
  8. World Health Organization.Global action plan on antimicrobial resistance. 2015. ISBN: 9789241509763.
  9. Lopez-Leon, S., Wegman-Ostrosky, T., Perelman, C. et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 11, 16144 (2021).
  10. Huang L, Yao Q, Gu X et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet 2021 Aug 28;398(10302):747-758. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01755-4.
    https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines.html
  11. Beigel J, Tomashek K, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of covid-19 – final report. N Engl J Med 2020 Oct 8. doi:10.1056/NEJMoa2007764. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007764.
  12. Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results. N Engl J Med 2021; 384: 497–511.
  13. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed 26.11.2021.
  14. Chalmers JD, Crichton ML, Goeminne PC, et al. Management of hospitalised adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19): a European Respiratory Society living guideline. Eur Respir J 2021; 57: 2100048 [https://doi.org/10.1183/13993003.00048-2021].
  15. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-recommends-authorisation-two-monoclonal-antibody-medicines
  16. Weinreich DM et al. REGEN-COV antibody combination and outcomes in outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021 Sep 29; [e-pub]. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2108163.