Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2022

Стрес, заболеваемост и бърнаут

виж като PDF
Текст A
д-р Галина Димитрова, доц. д-р Данчо Дилков, клин. псих. Милена Стоянова
ВМА, гр. София


Въведение
Не всеки стрес води до негативни ефекти[1,2,4]. Световните проучвания показват, че краткосрочният стрес може да засили имунната система и да доведе до адаптация. От друга страна, дългосрочният стрес има значително потискащо въздействие върху имунната и сърдечно-съдовата системи и повишава риска от заболяване чрез промяна в свързаните със стреса имунни каскади – увеличаване на хистамина и катехоламина, водещо до потискане на нивата на Т-клетките и нивата на NK-клетките, което от своя страна повишава риска от вирусни инфекции, а вероятно дори и рак (поради ролята на NK-клетките в предотвратяването на метастази).

Стресът може да се опише най-добре като процес, при който изискванията на околната среда тестват адаптивния капацитет на индивида; в случай на дистрес, когато това търсене надвишава адаптивните способности на организма, се стига до негативни психологически и биологични промени, които увеличават риска от заболяване[3].

Емоционалният стрес е основен фактор, допринасящ за шестте водещи причини за смърт в САЩ: коронарна болест на сърцето, рак, респираторни нарушения, цироза на черния дроб, случайни наранявания и самоубийства, а почти 180 000 души умират всяка година в Обединеното кралство от стрес-обусловени заболявания[5]. Стресът е водещата причина за около 75% от всички посещения на лекар според Центъра за контрол и превенция на заболяванията на САЩ[5]. В най-тежките случаи продължителният стрес може да доведе до смърт. Държави, известни със своята строга работна етика и дълги часове на работния ден, като Китай и Япония, имат думи за смърт от преумора; а законодателната система в Япония признава определени самоубийства за провокирани от стреса в хода на работа[6,7].

Изключвайки тази черна стати­стика, в световен мащаб анализът на процента на самоотчетените заболявания разкрива, че 1.3% от работещите страдат от хронично повишени нива на стрес, депресия или тревожност, а тази цифра се увеличава с приблизително 265 000 нови случая годишно[7]. Според статистиката стресът може да бъде водещата причина зад около 90% от най-често срещаните пациентски оплакванията в кабинетите на общопрактикуващите лекари и в спешните звена. Зад оплаквания като болка (най-често главоболие, болки в гърба, стомашно-чревни оплаква­ния), стомашно неразположение, сто­машни язви, неразположение в сър­дечната област, безсъние, умора и злополуки често се крие остър или хроничен стрес. Европейската агенция за безопасност и здраве при работа съобщава, че приблизително 50% от отсъствията от работа са причинени от стрес[8]. Приблизително 80-90% от всички производствени злополуки са свързани с неспособност­та на служителите да се справят със стреса[9].

Сърдечно-съдова система и стрес
Наличието на положителна връзка между стреса и сърдечно-съдовите заболявания е отдавна потвърдено[10]. Ефектите на стреса върху сърдечно-съдовата система са не само стимулиращи, но и инхибиращи по природа[11].

Коронарната болест на сърцето (ИБС) отдавна се счита за класическо психосоматично заболяване, тъй като нейното начало или ход е повлияно от различни психосоциални променливи. Психосоциалните аспек­ти на ИБС са проучени задълбочено и има убедителни доказателства, че психологическият стрес е значителен рисков фактор за ИБС и смъртност от ИБС[12-15]. Първоначалният ефект на стреса върху сърдечната функция обикновено е върху сърдечната честота[16]. Сърдечният ритъм може да се увеличи или да намалее[17]. Следващият значим ефект на стреса върху сърдечно-съдовата функция е върху кръвното налягане[18]. Стресът може да стимулира автономната симпатикова нервна система и да увеличи вазоконстрикцията, което медиира повишаване на кръвното налягане, повишаване на кръвните липиди, нарушения в кръвосъсирването, съдови промени, атерогенеза, всички от които могат да причинят сърдечни аритмии и последващ миокарден инфаркт[10,19]. Фрийдман провежда едно от ранните изследвания на връзката между стреса и серумния холестерол и доказват, че стресът е една от причините за повишени нива на серумния холестерол.

Tennant[13] открива положителна връзка между стреса в живота и сърдечния инфаркт и внезапната смърт; докато проучване на Розенгрел съобщава, че смъртността от ИБС се е увеличила два пъти за мъже, преживели три или повече предшестващи травматизиращи житейски събития. Проучването INTERHEART[14] разкрива, че хората с миокарден инфаркт съобщават за по-високо разпространение на четири стресови фактора: стрес на работното място, стрес у дома, финансов стрес и преживяване на големи житейски събития през последната година.

Разбира се, съществуват индивидуални различия по отношение на нивото на автономно-базирани реакции, дължащи се на стрес, което зависи от личностните характеристики на даден индивид[10]. Психическият стрес индиректно води до потенциално участие в рисково поведение за сърцето, като тютюнопушенето, и директно води до стимулиране на невроендокринната система като част от автономната нервна си­стема[20]. Въпреки че доказателствата, подкрепящи връзката между поведение от тип А (агресивно, състезателно, ориентирано към работата и спешно поведение) и ИБС са противоречиви[20]; някои проучвания установяват, че индивидите от тип А генерират по-стресиращи житейски събития и са по-склонни от други да тълкуват срещано житейско събитие по емоционално неблагоприятен начин[21,22].

Ако тип А е рисков фактор, той може да не действа поради дългосрочна физиологична дисфункция (водеща до атерогенеза), а чрез остри житейски събития, провокиращи сериозно натоварване на сърцето. Един от компонентите на поведението от тип А е враждебността, която може да бъде свързана с риска от ИБС. Свързано с темата е и проучването на 1600 болнични пациенти от Dunbar[23]. Той открива, че някои личностни черти са характерни за пациентите с хипертония; например те лесно се разстройват от критика или несъвършенство, притежават скрит гняв и им липсва самочувствие. В някои ангиографски проучвания е установено, че враждебността е свързана и с атеросклерозата[24,25].

По тази причина програмите за обучение за управление на стреса са насочени към намаляване на последиците от стреса и смъртта в резултат на сърдечно заболяване[26]. Други проучвания установяват, че потискането на гнева е свързано с ИБС[27] и атеросклероза. При прегледа на тези констатации Tennant[28] заключава, че се появява възможността враждебността (или нейното потискане) да има известна роля при ИБС, въпреки че механиз­мът е неясен.

Може да се заключи, че стресът предизвиква активиране на вегетативната нервна система и индиректно засяга функцията на сърдечно-съдовата система. Ако тези ефекти се появят при активиране на симпатиковата нервна система, то това води главно до увеличаване на сърдечната честота, сила на контракция, вазодилатация в артериите на скелетните мускули, вазоконстрикция, констрикция на артериите в далака и бъбреците и намалена екскреция на натрий от бъбреците[29].

Като цяло, медиираните от стреса рискови поведения, които влияят на сърдечно-съдовото здраве, могат да бъдат обобщени в пет категории: увеличаване на стимулацията на симпатиковата нервна система, иницииране и прогресиране на миокардна исхемия, развитие на сърдечни аритмии, стимулиране на тромбоцитната агрегация и ендотелна функция[30].

Гастрои­н­тестинална система и стрес
Ефектите от стреса върху храненето и стомашно-чревната (GI) система могат да бъдат обобщени с два аспекта на функцията на GI. От една страна, стресът се отразява неблагоприятно на нормалната функция на стомашно-чревния тракт[31,32]. Стресът повишава реакцията на стомашно-чревната система към възпалението и може да реактивира предишното възпаление и да ускори възпалителния процес чрез секреция на медиатори, агрегация на лимфоцити, вторично производство на възпалителни маркери и в крайна сметка развитието на възпалителни заболявания на ГИ тракт. Известно е, че стомашно-чревните заболявания (като пептична язва и улцерозен колит) са силно повлияни от стреса.

Синдромът на раздразненото черво, което е заболяване с възпалителен произход, също е силно свързано със стреса[33]. Стресът в младежките години под формата на злоупотреба също играе важна роля в податливостта към развитие на възпалителни заболявания на чревния лумен по-късно в живота[34]. Предполага се, че дори детският стрес може да доведе до тези заболявания в зряла възраст[35].

Стресът също така засяга процеса на усвояване, чревната пропускливост, секрецията на слуз и стомашна киселина, функцията на йонните канали и възпалението на стомашно-чревния тракт[36]. Мастните клетки играят решаваща роля в предизвиканите от стрес ефекти върху стомашно-чревната система, тъй като причиняват освобождаване на невротрансмитери и други химични фактори, които влияят върху функцията на GI системата. Промяната на пропускливостта на лигавицата, чрез нарушаване на функциите на мастоцитите на лигавицата, може да бъде друг начин, по който стресът причинява ефектите си върху стомашно-чревната система, тъй като това е нормален процес, чрез който вредните и токсични вещества се отстраняват от чревния лумен.

Стресът предотвратява изпразването на стомаха и ускорява подвижността на дебелото черво[37]. В случай на синдром на раздразненото черво, стресът увеличава движението (контрактилитета и подвижността) на дебелото черво.

От друга страна, стресът може да повлияе апетита. Този ефект е свързан със засягане или на вентралната тегментална област (VTA), или на амигдалата чрез N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматни рецептори[38], като обаче има и чисто психологична компонента. Известно е засягането на апетита при тревожни и депресивни състояния.

В заключение, ефектите от стреса върху стомашно-чревната система могат да бъдат класифицирани в шест различни действия: нарушения на движението на стомашно-чревния тракт, повишена висцерална раздразнителност, променена скорост и степен на различни GI секреции, модифицирана пропускливост на чревната бариера, отрицателни ефекти върху притока на кръв към стомашно-чревния тракт и увеличен брой чревни бактерии.

Дихателна система и стрес
Промените в невроендокринната система при стрес играят индиректна роля в отключването на заболявания на дихателната система. Доказан е ефектът от психологическия стрес в отключването на тежки асматични пристъпи у индивиди, изложени на безвредни вещества, но вярващи, че същите са алергени. Благотворен ефект в практиката се наблюдава и при включване на семейната терапия в лечението на деца с астма. Изследванията на Liu et al. и на Gauci et al. демонстрират, че стресът може да засили алергичния възпалителен отговор; наблюдават се значителни положителни корелации между няколко скали, свързани с дистрес, свързани с многофазен персонален инвентар на Минесота (MMPI), и реактивността на кожата в отговор на алергени. Взети заедно, тези данни предоставят доказателства за ясна връзка между стреса, имунната дисфункция и клиничната активност на атопичното и астматичното заболяване.

Ендокринна система и стрес
Съществува широка и взаимна връзка между стреса и ендокринната система. Стресът може или да активира, или да промени активността на много ендокринни процеси, свързани с хипоталамуса, хипофизата и надбъбречните жлези, адренергичната система, половите жлези, щитовидната жлеза и панкреаса. Стресът променя секрецията на хормони, които играят критична роля във функцията на имунната система. Стресът също така причинява промяна на освобождаването на опиоидни пептиди през периода от време, през който лицето е изложено на стрес[44]. Като заключение се приема, че е невъзможно да се отдели реакцията на стрес от функциите на ендокринната система. Тази предпоставка е приета, поради факта че дори минимално количество стрес може да активира оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза, която сама по себе си е сложно свързана с активирането на няколко различни системи за секретиране на хормони.

Има доказателства, че емоционално стресираното преживяване е свързано с развитието на ендокринни разстройства като тиреоидит и захарен диабет[45]. Физически или психологически стресови фактори могат да променят нуждите от инсулин; стресовите фактори често могат да бъдат отговорни за епизоди на загуба на контрол, особено при деца с диабет. Важен фактор, покачващ риска от развитие на диабет тип I при деца, е наличието на стресови събития в живота, произтичащи от действителни или застрашени загуби в семейството и възникнали на възраст между 5 и 9 години.

Имунна система и стрес
Нашата имунна система е друга област, която е силно податлива на стрес. В мета-анализ на 293 независими проучвания, докладвани в рецензирано научно списание между 1960 и 2001 г. с участието на около 18 941 души, се потвърждава, че стресът променя имунитета[39]. Краткотрайният стрес засилва имунната система, докато дългосрочният или хроничен стрес потиска имунния отговор. Тези ефекти се изучават от психоневроимунологията.

Различни изследователи предполагат, че вероятността от поява на заболяване се увеличава след внезапна, голяма и изключително стресираща промяна в начина на живот [40]. През последните няколко десетилетия има много проучвания, изследващи ролята на стреса върху функцията на имунната система. Тези проучвания показват, че медиаторите на стреса могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и да упражняват ефектите си върху имунната система. По този начин между стреса и имунната система вече е приета асоциация.

След стрес някои невроендокринни и невронни реакции водят до освобождаване на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH), адренокортикотропен хормон (ACTH) и други медиатори на стреса[41]. Въпреки това доказателствата сочат, че лимфната система, която е част от имунната система, също играе роля в освобождаването на тези медиатори.
Острият стрес може да потисне специфичните за вируса антитяло и Т-клетъчните отговори към ваксината срещу хепатит В[42].

Карциногенеза и стрес
Тежкият стрес може да доведе до злокачествено заболяване чрез потискане на имунната система. Проучванията показват още, че плазмената концентрация на нор­епинефрин, която се повишава след индукционния стрес, има обратна връзка с имунната функция на фагоцитите и лимфоцитите. И накрая, катехоламините и опиоидите, които се отделят след стрес, имат имуносупресиращи свойства[43]. Мъжете с високо ниво на стрес и липса на удовлетворяващи взаимоотношения с приятели и семейство имат по-високи нива на простатен специфичен антиген (PSA) в кръвта си, като рискът от анормален PSA е три пъти по-висок за мъже с високи нива на стрес; мъжете, които споделят за липса на подкрепа от приятели и семейство, са два пъти по-склонни да имат анормален PSA. Констатациите набелязват връзка между психологическото състояние на мъжа и развитието на заболяване на простатата.

Психиатрични заболявания и стрес
Връзката между стресови житейски събития и психиатрични заболявания е по-силна от връзката между стрес и соматични заболявания. Бърнаут синдромът е един от най-съществените прояви на нарушения на организма, предизвикани от продължителен стрес и невъзможност за справяне.

Стресът може да причини структурни промени в различни части на мозъка[46]. Хроничният стрес може да доведе до атрофия на мозъчната маса и намаляване на нейното тегло; променя общата функция на паметта и преобразуването на краткосрочната памет в дългосрочна памет. Различни проучвания показват, че стресът може да причини функционални и структурни промени в хипокампусната част на мозъка. Тези структурни промени включват атрофия и нарушения на неврогенезата. Хроничният стрес и следователно повишаването на плазмения кортизол, води до намаляване на броя на дендритните клони и броя на невроните, както и структурни промени в синапсите[47] и намалена неврогенеза в тъканта на хипокампуса.

Глюкокортикостероидите могат да индуцират тези промени или чрез повлияване на клетъчния метаболизъм на невроните, или чрез повишаване на чувствителността на клетките на хипокампуса към стимулиращи аминокиселини и/или повишаване на ниво на извънклетъчен глутамат[48]. Освен това, надбъбречните стероиди водят до промяна в дългосрочното потенциране (LTP), което е важен процес при формирането на паметта. Съществува взаимен баланс между тези два хормона за създаване на отговор в процеса на паметта[49].Високите плазмени концентрации на глюкокортикостероиди за продължителни периоди от време могат да причинят атрофия на хипокампуса, водеща до нарушения на паметта.

Доказателство за това е фактът, че при пациенти със синдром на Кушинг (с повишена секреция на глюкокортикостероиди) се наблюдава атрофия на хипокампуса и свързани нарушения на паметта. Ядрено-магнитен резонанс, взети от мозъци на хора с посттравматично стресово разстройство (ПТСР), показват намаляване на обема на хипокампуса заедно с неврофизиологични ефекти като слаба вербална памет. Съществува обратна връзка между нивото на кортизола и паметта, така че повишаването на нивата на плазмения кортизол след продължителен стрес води до намаляване на паметта, което се подобрява, когато нивото на плазмения кортизол намалее[50].

Стресът може да причини структурни промени в мозъка с дългосрочни ефекти върху нервната система. Бърнаутът (заболяването на модерния човек) засяга все повече и повече медицински кадри, като според някои проучвания около 90% от работещите в Бърза помощ и интензивните звена са засегнати в различна степен от него, а сред общата лекарска популация цифрата надхвърля 65%. Голяма част от изследванията през последните десетилетия предоставиха доказателства, че скорошните житейски събития допринасят за появата на множество различни психиатрични заболявания. Връзката между неврози и шизофрения със стреса е по-ясна. Слабата връзка между стресовите житейски събития и появата на психотично заболяване, особено шизофрения, е демонстрирана в няколко проучвания за разлика от силната връзка между стреса и неврозите[40]. Следователно, връзката на стреса с психиатричните заболявания е най-силна при неврозите, следвана от депресията и най-малко при шизофренията.

Купър и Силф документират ролята на житейските събития при пациенти с невротични заболявания. Невротичната група съобщава за 50% повече стресови събития от контролната група. Редица проучвания показват, че появата на депресия често се предшества от стресови събития в живота. Кеслер доказва, че съпътстващият хроничен стрес засилва ефекта на основните житейски събития върху депресията. При биполярно разстройство ефектът от житейските събития обикновено е по-слаб от при рекурентна депресия; въпреки това големи житейски събития могат да бъдат важни за първоначалната изява на заболяването. Хората с шизофрения не изпитват по-стресиращи житейски събития от нормалните контроли, но съобщават за по-голям субективен стрес.

Заключение
Изследванията показват, че почти всяка система в тялото може да бъде повлияна от хроничен стрес. Стресът, независимо дали е остър или хроничен, може да има вреден ефект върху функцията на сърдечно-съдовата система, гастроинте­стиналната система, дихателната система, ендокринната система и много други. Както беше обсъдено, различни фактори (хормони, невроендокринни медиатори, пептиди и невротрансмитери) участват в реакцията на тялото към стреса. Критичният фактор, свързан със стреса, е неговият хроничен ефект във времето.

При лечението на стрес-свързаните заболявания е важно да се прилагат както фармакологични (лекарствени), така и нефармакологични терапевтични интервенции (промяна в начина на живот, ежедневни упражнения, здравословно хранене и програми за намаляване на стреса). Всички индивиди се различават в отговора си на стрес, така че конкретна стратегия за лечение или интервенция, подходяща за един пациент, може да не е подходяща или оптимална за друг. Важен за лекаря, следователно, ос­тава индивидуалният подход при работата с пациентите. 

книгопис:
1. Lazarus RS. Psychological stress and the coping process. New York: McGraw-Hill; 1966.
2. Selye H. The stress of life. New York: Mc Graw Hill, 1956.
3. Cohen S, Kessler RC, Gordon LU. Strategies for measuring stress in studies of psychiatric and physical disorders. In: Cohen S, Kessler RC, Gordon LU, editors. Measuring stress: A guide for Health and Social Scientists. Oxford: Oxford University Press; 1995.
4. Селие Х. Стрес без дистрес. София: Наука и изкуство, 1982.
5. Simmons SP, Simmons JC. Measuring emotional intelligence. New York: Summit Publishing Group; 1997.
6. Japan Occupational Safety and Health Resource Center Newsletter. More mental disorders or suicide may be certified as occupation-related. 2001 Jan;(22):57.
7. T Yamauchi, T Sasaki, T Yoshikawa, S Matsumoto, M Takahashi. Incidence of overwork-related mental disorders and suicide in Japan. Occupational Medicine, vol 68, issue 6, August 2018, 370-377.
8. Jansen M. Emotional disorders in labour force: Prevalence, costs, prevention and rehabilitation. Internat Labour Rev. 1986;125:605-15.
9. 2003. Self-reported work-related illness in 2001/02: Results from a household survey, (SW 101/02), HSE.
10. Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation. 1999;99:2192–2217.
11. Engler MB, Engler MM. Assessment of the cardiovascular effects of stress. J Cardiovasc Nurs. 1995;10:51–63.
12. Chockalingam A, Venkatesan S, Dorairajan S, Mooorthy C, Chockalingam V, Subramaniam T. Estimation of subjective stress in acute myocardial infarction. J Postgrad Med. 2003;49:207–10.
13. Tennant C. life stress, social support and coronary heart disease. Aust NZ J Psychiat. 1999;33:636–41.
14. Rosengren A, Orth Gomer K, Wedel H, Wihelsem L. Stressful life events, social support and mortality in men born in 1933. Brit Medi J. 1993;307:1102–5. Rosengren A, Hawken S, Ounpu S, Silwa K, Zubaid M, Akmahemeed WA, et al. Association of psychosocial risk factors with risk of myocardial infarction in 11,119 cases and 13, 648 control from 52 countries (INTERHEART study): case control study. The Lancet. 2004;364:953–63.
15. Vrijkotte TG, Van Doornen LJ, De Geus EJ. Effects of work stress on ambulatory blood pressure, heart rate, and heart rate variability. Hypertension. 2000;35:880–886.
16. Hall M, Vasko R, Buysse D, Ombao H, Chen Q, Cashmere JD, et al. Acute stress affects heart rate variability during sleep. Psychosomatic Med. 2004;66:56–62.
17. Laitinen T, Hartikainen J, Niskanen L, Geelen G, Länsimies E. Sympathovagal balance is major determinant of short-term blood pressure variability in healthy subjects. Am J Physiol. 1999;276:H1245–H1252.
18. Sgoifo A, De Boer SF, Buwalda B, Korte-Bouws G, Tuma J, Bohus B, et al. Vulnerability to arrhythmias during social stress in rats with different sympathovagal balance. Am J Physiol.
19. Hornstein C. [Stress, anxiety and cardiovascular disease: an interdisciplinary approach (article in Spanish)]. Vertex (Buenos Aires, Argentina) 2004;15(Suppl 1):21–31. (Ger).
20. Bass C, Akhras F. Physical and psychological correlates of severe heart disease in men. Psychol Med. 1987;17:695–703.
21. Sparacino J. The type A behaviour pattern: A critical assessment. J Hum Stress. 1979;5:37–51.
22. Byrne DG. Personal determinants of life event stress and myocardial infarction. Psychother Psychosom. 1983;40:106–114.
23. Dunbar F. Psychosomatic diagnosis. New York: Harper; 1943.
24. MacDougal JM, Dembroski TM, Dimsdale JE, Hacket TP. Components of type A personality and anger: A further relationship to angiographic findings. Health Psychol. 1985;4:137–52.
25. Dembroski TM, MacDaugall JM, Williams RB, et al. Components of type A, hostility and anger in relationship to angiographic findings. Psychosom Med. 1985;47:219–33.
26. Engler MB, Engler MM. Assessment of the cardiovascular effects of stress. J Cardiovasc Nurs. 1995;10:51–63.
27. Haynes SG, Feinleib M, Kannel WG. The relationship of psychosocial factors to coronary heart disease in the Framingham study III : Eight-year incidence of coronary heart disease. Am J Epidemiol. 1980;111:37–58.
28. Tennant CC. Stress and coronary heart disease. Aust NZ J Psych. 1987;21:276–82.
29. Herd JA. Cardiovascular response to stress. Physiol Rev. 1991;71:305–330.
30. Wu Z. Epidemiological studies on the relationship between psychosocial factors and cardiovascular disease. Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao. Acta Acad Med Sin. 2001;23:73–7, 82.
31. Söderholm JD, Perdue MH., II Stress and intestinal barrier function. Am J Physiol. 2001;280:G7–G13.
32. Collins SM. Modulation of intestinal inflammation by stress: basic mechanisms and clinical relevance (IV) Am J Physiol. 2001;280:G315–G318.
33. Gonsalkorale W, Perrey C, Pravica V, Whorwell P, Hutchinson I. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syndrome: evidence for an inflammatory component? Gut. 2003;52:91–93.
34. Drossman DA, Sandler RS, Mckee DC. Bowel patterns among subjects seeking treatment. Health Care. 1982;83:529–34.
35. Schwartz RA, Schwartz IK. Psychiatric disorders associated with Crohn's disease. Int J Psychiat Med. 1983;12:67–73.
36. Collins SM. Modulation of intestinal inflammation by stress: basic mechanisms and clinical relevance (IV) Am J Physiol. 2001;280:G315–G318.
37. Mönnikes H, Tebbe J, Hildebrandt M, Arck P, Osmanoglou E, Rose M, et al. Role of stress in functional gastrointestinal disorders. Digest Dis. 2001;19:201–211.
38. Nasihatkon ZS, Khosravi M, Bourbour Z, Sahraei H, Ranjbaran M, Hassantash SM, et al. Inhibitory effect of nmda receptors in the ventral tegmental area on hormonal and eating behavior responses to stress in rats. Behav Neurol. 2014;2014:294149.
39. Segerstrom SC, Miller GE. Psychological stress and the human immune system: A meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 2004;130:601–30.
40. Salleh MR. Life event, stress and illness. Malays J Med Sci. 2008;15(4):9-18.
41. Carrasco GA, Van de Kar LD. Neuroendocrine pharmacology of stress. Eur J Pharmacol. 2003;463:235–272.
42. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK, Malarkey WB, Sheridan JF. The influence of psychological stress on the immune system to vaccines. Ann NY Acad Sci. 1998;840:649–655.
43. Reiche EMV, Nunes SOV, Morimoto HK. Stress, depression, the immune system, and cancer. Lancet Oncol. 2004;5:617–625.
44. McCarthy L, Wetzel M, Sliker JK, Eisenstein TK, Rogers TJ. Opioids, opioid receptors, and the immune response. Drug Alcohol Depend. 2001;62:111–123.
45. Stenstrom U, Wikby A, Hornquist JO, Andersson PO. Recent life events, gender and the control of diabetes mellitus. Gen Hosp Psychiat. 1993;15:82–8.
46. Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat Rev Neurosci. 2009;10:434–445.
47. Sapolsky RM, Uno H, Rebert CS, Finch CE. Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid exposure in primates. J Neurosci. 1990;10:2897–2902.
48. Sapolsky RM, Pulsinelli WA. Glucocorticoids potentiate ischemic injury to neurons: therapeutic implications. Science. 1985;229:1397–1400.
49. Joëls M, Fernandez G, Roozendaal B. Stress and emotional memory: a matter of timing. Trends Cognit Sci. 2011;15:280–288.
50. Yaribeygi H, Panahi Y, Sahraei H, Johnston TP, Sahebkar A. The impact of stress on body function: A review. EXCLI J. 2017;16:1057-1072. Published 2017 Jul 21. doi:10.17179/excli2017-480.