Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2022

Карцином на бъбрека роля на адювантното лечение

виж като PDF
Текст A
д-р Мила Петрова, дм, д-р Петя Кралева
Клиника по медицинска онкология, МБАЛ Надежда, гр. София


Бъбречно-клетъчният карцином (БКК) представлява около 4.1% от всички злокачествени заболявания и заема седмо и десето място по заболеваемост сред мъжете и жените[1]. Повече от 70% от случаите съставляват светлоклетъчния БКК. Освен добре познатите рискови фактори като тютюнопушене, наднормено тегло и артериална хипертония, други фактори, които увеличават риска от развитието на тази неоплазма са нефролитиаза, необходимост от диализа поради бъбречна недостатъчност или извършена бъбречна трансплантация, както и при бъбречна поликистоза[2,3]. Около 2-3% от всички случаи на БКК имат наследствен характер – най-често автозомно-доминантното заболяване на von Hippel-Lindau[4].

Най-често поставянето на диагнозата е напълно случайно – провеждане на образно изследване по друг повод или поради неспецифични оплаквания. Стадирането и определянето на рисковите фактори при всеки пациент е от съществено значение за прогнозата и последващото лечение.

При метастазирал БКК целта на терапията е продължаване на общата преживяемост при добро качество на живот, като към момента съществуват различни възможности за терапия като комбинирана имунотерапия и таргетна терапия, комбинирана двойна имунотерапия, монотаргетна терапия.

Нефректомията, частична или радикална, остава златен стандарт в лечението на неметастазиралия БКК[5]. Въпреки това обаче честотата на локален рецидив или далечно метастазиране остава висока (25-40%). Високият Eastern Coopertive Oncology Group Performance Status (ECOG PS), по-големият размер на тумора при поставянето на диагнозата, по-високият туморен грейд, наличието на ангажирани лимфни възли, както и наличието на саркоматоидна характеристика в хистологичния резултат са фактори, свързани с по-лоша прогноза[6]. При пациенти с един или няколко от посочените по-горе рискови фактори рискът от рецидив е по-голям, поради което е необходимо и терапия след оперативното лечението, която да намали риска от рецидив и да подобри общата преживяемост.

Адювантна таргетна терапия при БКК
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) тирозинкиназните инхибитори показаха активност и ефективност при лечението на метастазирал БКК, но в адювантен аспект резултатите на тези молекули са разочароващи. Например, нито Sorafenib, нито Sunitinib (в клинично проучване ASSURE)[7], нито Axitinib (в клинично изпитване ATLAS)[8], нито Pazopanib (в клинично проучване PROTECT)[9] подобряват свободната от заболяване и общата преживяемост при БКК. В проучването S-TRAC, фаза III клинично изпитване, Sunitinib се сравнява с плацебо при пациенти с неметастазирал БКК, след радикално оперативно лечение, като резултатите показват по-добра свободна от заболяване преживяемост за тирозинкиназния инхибитор (което е и първичната крайна точка на изпитването)[10].

В S-TRAC обаче са включени само пациенти с високорискови фактори и светлоклетъчна хистология, и подобрената свободна от заболяване преживяемост не доведе до подобрение на общата такава в рамото със Sunitinib[11]. Въпреки че медикаментът е одобрен в САЩ за адювантно лечение на БКК, в глобален аспект приложението му не е препоръчително. Допълнително, нежеланите лекарствени реакции в рамото с изпитвания медикамент са значително повече в сравнение с плацебо рамото[12]. Първите резултати на проучването EVEREST показват, че при 76 месеца проследяване Everolimus не води до подобрена свободна от заболяване преживяемост спрямо плацебо, а лечението с медикамента е свързано с по-голям процент нежелани лекарствени реакции от степен 3-4[13].

В резултат на това доскоро пациентите с БКК след последваща радикална хирургична интервенция бяха оставяни или на наблюдение, или при възможност включвани в клинични изпитвания[14]. Процентът от тях, които в рамките на първите пет години от проследяване имат тласък на заболяването – локален рецидив или по-често далечно разпространение на болестта, остава значително висок, което впоследствие ги прави кандидати в повечето случаи само за специфично противотуморно лечение с основна цел по-добра обща преживяемост с добро качество на живот.

Адювантна имунотерапия при БКК
В последните години различни immune checkpoint инхибитори получиха одобрение за лечение на авансирал недребноклетъчен карцином на бял дроб, авансирал бъбречно-клетъчен карцином и малигнен меланом, както и други солидни тумори самостоятелно или в комбинация с цитотоксична или таргетна терапия. Резултатите при адювантното лечение обаче са значително по-умерени и незадоволителните.

Първото позитивно клинично изпитване за ролята на имунотерапията като адювантна терапия за БКК е KEYNOTE 564, чиито обновени резултати наскоро бяха публикувани в The Lancet Thomas от Powles и колеги[15]. В това клинично изпитване, проведено между юни 2017 и септември 2019 г., са включени общо 994 пациенти след нефректомия при локализирано заболяване или след нефректомия и метастазектомия при болни с M1 БКК. Адювантно пациентите получават Pembrolizumab 200 mg всеки три седмици за 17 инфузии или плацебо в съотношение 1:1. Първоначалният междинен анализ, направен на 24-ия месец от проследяването им, показва статистически значима полза по отношение на свободната от заболяване преживяемост в полза за имунотерапията, въпреки че кривите за преживяемост между двете рамена започват да се разделят едва на 12-ия месец от лечението и започват отново да се събират към 30-ия месец от проследяването, което показва, че е необходим по-дълъг интервал на наблюдение, за да се определи доколко ефективна е адювантната имунотерапия с Pembrolizumab.

Включените в двете рамена на изпитването пациенти са със средна възраст от 60 години, 70% – мъже, 85% – ECOG PS 0, преобладаваща част са с T3 размер на първичния тумор (90%), висок туморен грейд 3 – 44%, липса на ангажирани лимфни възли – 94%, М0 стадий – 94% и висок риск от рецидив – 86%. В проучването са включени и пациенти със саркоматоидна хистология – 10%.

В публикация на Powles T et al., при период на проследяване от 30 месеца, докладваната свободна от заболяване преживяемост е статистически по-добра с приложението на Pembrolizumab в сравнение с плацебо (HR 0.63 [95% CI 0.50−0.80]) (Фиг. 1). Допълнително имунотерапията води до сигнификантно подобрение в свободния от заболяване интервал 2 (това е времето от рандомизация до прогресия на следваща линия терапия или всяка причина за смърт­та) – HR 0.57 [95% CI 0.39−0.85]), както и преживяемост без развитието на далечни метастази – HR 0.63 [0.49−0.82]. Според един от направените субгрупови анализ Pem­brolizumab подобрява сигнификантно свободната от заболяване преживяемост за пациенти със среден или висок риск от рецидив, М1 стадий на болестта след радикална метастазектомия, като трябва да се отбележи все пак, че в някои от изброените групи включените бол­ни са малко на брой. Полза за адювантния Pembrolizumab се отчита и при болните със саркоматоидна хистология, както и тези с позитивен PD-L1 статус. Не са докладвани нови нежелани странични реакции, а по отношение на качеството на живот няма разлика между двете рамена (Фиг. 1).

  1. фигура 1: Каплан-Майерова крива за свободна от заболяване преживяемост при пациенти с БКК в проучване KEYNOTE 564

    Към момента данните за обща преживяемост са все още незрели, докладваната 30-месечна обща преживяемост е 95.7% (95% CI; 93.3-97.2) в групата за Pembrolizumab и 91.4% (95% CI; 88.3-93.7) за плацебо рамото, като тази разлика не е статистически значима. Във всички случаи обаче Pembrolizumab представлява повратна точка в адювантното лечение на БКК, където повече от три десетилетия не настъпиха никакви промени в терапията и прогнозата на болните.
    На базата на тези резултати Pembrolizumab получи одобрение от FDA и EMA за адювантно лечение на пациенти с БКК с висок риск от рецидив след нефректомия или след нефректомия и радикална метастазектомия М1 без данни за болест.

    На завършилия преди около месец конгрес на Европейската организация по медицинска онкология (ESMO) се докладваха резултатите от три други клинични изпитвания, фаза III, за ролята на имунотерапия като адювантно лечение при БКК. И трите показват негативни резултатите за свободната от заболяване преживяемост, с което поставят под въпрос ефективността на имунотерапията при това заболяване.

    В проучването IMmotion 010 са включени 778 пациенти с новодиагностициран БКК, при които е извършена радикална нефректомия и имат висок риск от рецидив. Пациентите получават като адювантна терапия или Atezolizumab 1200 mg (анти-PD-L1 антитяло), или плацебо. След среден период на наблюдение от 44.7 месеца докладваната средна свободна от заболяване преживяемост при болните на имунотерапия е 57.2 месеца (95% CI: 44.6 – NE) в сравнение с 49.5 месеца за рамото с плацебо (95% CI: 47.4 – NE) (HR 0.93; 95% CI: 0.75-1.15, p=0.495). Не е наблюдавана разлика по отношение на свободна от заболяване преживяемост при пациентите с PD-L1>1% (HR 0.83; 95% CI 0.63-1.10), нито пък разлика в общата преживяемост при пациенти с PD-L1 експресия между 1 и 5% (HR 0.92; 95% CI 0.68-1.25). По отношение на докладваните странични реакции степен 3-4, за рамото на Atezolizumab те са 27.2%, докато за плацебо рамото – 21.1%.

    Checkmate 914 е друго фаза III клинично изпитване, което сравнява комбинацията Nivolumab (анти PD-1 антитяло) и Ipilimumab (анти CTLA-4 антитяло) срещу плацебо като адювантна терапия за пациенти с БКК с висок риск от рецидив. Средната свободна от заболяване преживяемост при комбинираната имунотерапия не е достигната срещу 50.7 месеца за плацебо рамото (HR 0.92; 95% CI 0.71-1.19; p=0.5347). Докладваната средна свободна от заболяване преживяемост на 24 месец е 76.4% и 74.0%, респективно. Нежеланите странични събития от 3-та и по-голяма степен са значително повече в рамото с Ipi+Nivo – 28% спрямо 2%.

    Проучването PROSPER има по-различен дизайн от предходните две – тук преди радикалната нефректомия се провежда една инфузия на Nivolumab, като имунотерапията продължава с още 9 цикъла след оперативното лечение. В изследването са включени 819 пациенти, всички с висок риск от рецидив и първична крайна точка свободна от рецидив преживяемост. Проучването е прекратено рано поради липса на ефективност – свободната от рецидив преживяемост за двете рамена е сходна (HR 0.97; 95% CI 0.74-1.28; p=0.43).

    Близо 20% от пациентите, получили Nivolumab, са имали нежелани странични реакции степен 3-4 в сравнение с 6% в контролното рамо.

    Негативните резултати на посочените три клинични изпитвания са неочаквани на фона на позитивния резултат по отношение на свободната от заболяване преживяемост, докладвана в KEYNOTE 564. Все още няма обяснение затова, като предполагаеми причини са различната популация пациенти, включени в отделните изпитвания; различният механизъм на действие на отделните checkpoint инхибитори, както и различният начин на проследяване след приключване на активното лечение. Допълнителните субгрупови анализи, които се провеждат в момента, ще се опитат да отговорят на въпросите кои пациенти реално имат най-голяма полза от адювантната имунотерапия, както и дали има надеждни предиктивни маркери в тази насока.

    Заключение
    Към момента Pembrolizimab е единственият медикамент, който показва полза по отношение на свободна от заболяване преживяемост при болните с адювантен БКК при добра поносимост и липса на значими нежелани лекарствени реакции. Негативните резултати от останалите проучвания обаче, изследващи ролята на адювантната имунотерапия при този вид карцином, насочват вниманието към по-добро проследяване на тези болни, търсенето на прогностични и предиктивни биомаркери, които ще покажат кои пациенти ще имат реална полза от адювантното приложение на имунотерапия. n

    книгопис:
  2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66(1): 7–30.
  3. Chow WH, Dong LM, Devesa SS. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol 2010; 7(5): 245–257.
    Петров П, Петрова Д, Петкова К, Николов С, Салтиров И. Преходноклетъчен карцином на бъбречното легенче на подковообразен бъбрек – клиничен случай. Ендоурология и минимално инвазивна хирургия. 2017; 5(2): 46-50.
  4. Antwi SO, Eckel-Passow JE, Diehl ND et al. Coffee consumption and risk of renal cell carcinoma. Cancer Causes Control 2017; 28(8): 857–866.
  5. П. Петров, С. Христофоров ,О. Гъцев, К. Петкова, Д. Петрова, И. Салтиров. Ендоурологично лечение на преходноклетъчни тумори на горен уринарен тракт. Ендоурология и минимално инвазивна хирургия. 2019; 7(1): 30-35.
  6. Volpe A, Patard JJ. Prognostic factors in renal cell carcinoma. World J Urol 2010; 28: 319–27.
  7. Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016; 387: 2008–16.
  8. Gross-Goupil M, Kwon TG, Eto M, et al. Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial. Ann Oncol 2018; 29: 2371–78.
  9. Motzer RJ, Russo P, Haas N, et al. Adjuvant pazopanib versus placebo after nephrectomy in patients with localized or locally advanced renal cell carcinoma: final overall survival analysis of the phase 3 PROTECT trial. Eur Urol 2021; 79: 334–38.
  10. Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016; 375: 2246–54.
  11. Motzer RJ, Ravaud A, Patard JJ, et al. Adjuvant sunitinib for high-risk renal cell carcinoma after nephrectomy: subgroup analyses and updated overall survival results. Eur Urol 2018; 73: 62–68.
  12. Staehler M, Motzer RJ, George DJ, et al. Adjuvant sunitinib in patients with high-risk renal cell carcinoma: safety, therapy management, and patientreported outcomes in the S-TRAC trial. Ann Oncol 2018; 29: 2098–104.
  13. Ryan CW, Tangen C, Heath EI, et al. EVEREST: everolimus for renal cancer ensuing surgical therapy—a phase 3 study (SWOG S0931, NCT01120249). 2022 ASCO Annual Meeting; June 3–7, 2022 (abstr LBA4500).
  14. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019; 30: 706–20.
  15. Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 1133–44.