Паранеопластични синдроми. Кожни прояви

Паранеоплазиите са много често първата проява на подлежащия малигнен тумор. Въпреки че са сравнително редки, те трябва да се разпознават както от дерматолози, така и от лекари от други специалности. Така ще се допринесе за ранната диагностика на злокачественото заболяване и значително ще се увеличи шансът за благоприятно терапевтично повлияване както на неоплазмата, така и на паранеопластичните прояви.

През 1976 г. Curth предлага шест критерия за идентифициране на паранеопластичните дерматози:

• Началната проява на дерматозата трябва да е близка по време с диагностицирането на неоплазмата.
• Двете заболявания се развиват паралелно.
• Кожните паранеопластични симптоми не са част от генодерматоза.
• Отделната пара­неопластична дер­­­ма­­тоза се съчетава с определен вид неоплазма.
• Кожното заболяване е рядко срещано в общата популация.
• Налице е висока степен на асоциация с неоплазията^[1].

По правило излекуването от тумор­ното заболяване води и до преминаване на съпровождащите го паранеопластични кожни промени. Към кожните паранеопластични про­­яви спадат Acanthosis Nigricans, Tripe Palms, Leser-Trélat синдрома, на­ру­шения на кератинизацията и око­смяването като придобитата ихтиоза, придобитата Hypertrichosis Lanuginosa, Pityriasis Rotunda, Palmo-Plantar Keratoderma, Синдром на Ba­zex, някои ануларни еритеми – Еry­thema Gyratum Repens, автоимунни и системни възпалителни заболявания (паранеопластичен пемфигус, дерматомиозит)[4].

Според честотата на асоциация с неоплазма паранеопластичните синдроми се подразделят на облигатни и факултативни. При облигатните паранеопластични дерматози неоплазии се откриват в 90-100% от болните, а при факултативните – в 25-30% (Табл. 1).

Acanthosis Nigricans

Acanthosis Nigricans (AN) е рядко вродено или придобито вторично кожно заболяване, протичащо с потъмняване (хиперпигментация) и удебеляване (хиперкератоза) на кожата, ангажиращо симетрично гънките: в подмишницата (аксилата), слабините и задната част на врата.

За първи път AN е описан от Paul Gerson Unna при пациент с „разпространена хиперпигментация и папиломатозна хипертрофия на кожата“. Предложеният от Unna термин Acanthosis Nigricans е използван през 1891 г. от Pollitzer и Janovsky в техния „International Atlas of Rare Skin Diseases”[4,5].

В наши дни заболяването се подразделя на доброкачествен и злокачествен (паранеопластичен) AN. Злокачественият AN е дермадром на висцерална неоплазма. Доброкачественият AN, т.нар. „Pseudoacanthosis Nigricans“, се свързва с редица вродени и придобити заболявания[6,7].

Паранеопластичният AN се манифестира със задебелена и хиперпигментирана кожа в област­та на тила, шийните, аксиларните и субмамарни гънки. Развива и своеобразна хиперплазия на епитела, която в съчетание с хиперпигментацията придава „кадифен“ изглед на кожата. Повечето случаи на доброкачествен AN се срещат при хора с инсулинова резистентност или други немалигнени ендокринни заболявания. При паранеопластичния AN най-чест е стомашният аденокарцином. Когато характерната за AN хиперкератоза ангажира дланите и ходилата и придаде хипертрофичен релеф и рисунък на кожните гребени, подобен „шкембе“ (Tripe Palms), можем да открием подлежаща неоплазия в 90% от случаите.

Паранеопластичният AN по правило протича по-тежко от бенингнения вариант на заболяването. Около половината от пациентите имат и лигавично засягане. По устните и букалната лигавица, могат да се открият фини папиломатозни участъци, доста по-слабо пигментирани от съответстващите им кожни промени. Подобно ангажиране на лигавицата се описва в близо половината от случаите на малигнен AN[8].

Характерната кожна и лигавична хипертрофия при AN, може да се дължи на туморна продукция на растежни фактори, например TGF-α (Transforming Growth Factor-α) и EGF (Epidermal Growth Factor). Симптоматичната терапия на AN с кератолитици или с локални кортикостероиди е с незадоволителен и краткотраен ефект. Радикалното отстраняване на съпровождащия тумор, за сметка на това, води до бързо подобрение, а понякога и до напълно преминаване на промените[3].

Dermatomyositis
Dermatomyositis (DM) е възпалителна системна миопатия, водеща до слабост на проксималните мускулни групи, придружена и от множество кожни прояви. Класическата находка включва хелиотропен еритем (лилаво оцветяване и телеангиектазии по горните клепачи, понякога съпроводена от оток), фациален еритем, постепенно разпростиращ се и по шията, тила, деколтето и раменете, т.нар. папули на Gottron еритем и залющване по екстензорните повърхности на интерфалангеалните стави, наподобяващи псориазис.

Според различни проучвания 10-25% от случаите с дерматомиозит са паранеопластични, като някои автори приемат още по-висок процент (15-50%([3,9,10]. За паранеопластичен се приема миозит/дерматомиозит, ако злокачествено заболяване е диагностицирано до три години от началото на миозита/дерматомиозита[11].

Най-чести са асоциациите с рак на млечната жлеза, на яйчниците, белия дроб и простатата[12].

Синдром на Bazex
През 1965 г. Bazex за първи път описва пациент с този синдром, засегнати са предимно мъже, на средна възраст около 40 години[13]. Bazex Syndrome, s. Acrokeratosis Pa­ra­neoplastica (BS) се представя с еритемни и еритемо-ливидни псориазиформени промени по акрите. Ангажирани са ушните миди, носът и бузите, дланите, ходилата и коленете.

С течение на времето по дланите и ходилата се образуват хиперкератотични плаки, разпростиращи се и до върховете на пръстите, офор­мят се дистрофични, задебелени и трошливи нокти[14]. Промените са асоциирани с карцином на горните дихателни пътища и горните отдели на храносмилателния тракт (ларинкс, фаринкс, трахея, бронхи и/или хранопровод), като неоплазмата се открива обикновено едновременно с индикативните акрални хиперкератотични плаки. При пациенти с BS очаквано се намират и метастази в шийните лимфни възли[15,16].

Sweet Syndrome (Acute Febrile Neutrophilic Dermatosis)
Описан е за първи път от R. D. Sweet през 1964 г. при осем жени на възраст между 32 и 55 год., като кожните промените са се повлияли благоприятно от кортикостероидна терапия[17]. Sweet Syndrome (SS) се проявява с внезапната поява на еритемни, плътни папули и инфилтрирани плаки или възли по лицето, крайниците и горната половина на трункуса. След време, повърхността им може да се покрие с везикуло-пустозен обрив[18].

При някои от болните се оформят и улцерации, наподобяващи язвите при Pyoderma gangraenosum, описват се и редица хистопатологични и етиопатогенетични сходства между двете заболявания[19,12]. Характерните промени по кожата се придружават от фебрилитет, общо неразположение и неутрофилия. Кож­ната биопсия демонстрира плътен неутрофилен инфилтрат, без характерните белези на типичен васкулит. SS се описва обикновено в три клинични варианта:

• Класически (идиопатичен), асоци­ира се с болест на Crohn или с инфекция на горните дихателни пътища.
• Паранеопластичен.
• Ятрогенен (след приложение на гра­нулоцитно стимулиращ клонален растежен фактор).

Паранеопластичният вариант придружава обикновено хемопатии – остра миелогенна левкемия и по-рядко солидни тумори и съставлява 15-20% от случаите[20]. Наличието на анемия при паранеопластичния вариант, най-често асоцииран с миелопролиферативно заболяване, позволява отграничаването му от идиопатичния. Кожните промени се повлияват благоприятно от системно приложение на кортикостероиди, прилагат се също калиев йодид, колхицин и дапсон[18].

Pyoderma Gangrenosum
Pyoderma Gangrenosum (PG) е неутрофилна, улцеративна дерматоза, описана през 1908 г. и отново през 1916 г. от Louis Brocq[21]. Образуваните язви са силно болезнени, пурулентни,дром, паранеопластичен си заобиколени от ливидно еритемно хало. В класическата си форма PG ангажира крайниците и е асоциирана с болест на Crohn, с ревматоиден артрит или моноклонална парапротеинемия (миелома).

При до 20% от болните с пиодерма гангренозум се открива IgA парапротеинемия. PG може да се съчетае и с някои солидни тумори, както и с Неходжкинов лимфом. Описан е и идиопатичен вариант на заболяването. Повърхностната PG, известна още като булозна или атипична форма, обхваща често кожата на главата и тила и също се асоциира със злокачествени хематологични заболявания[12].

В терапевтичен план кожните лезии се повлияват от системна кортикостероидна и имуносупресивна терапия (азатиоприн, циклофосфамид, мофетил мукофенолат, циклоспорин), сулфони (дапсон), так­ролимус и др. За първи път през 2002 г., за лечение на PG се включва TNF-α инхибитор (infliximab), последват съобщения за приложението на etanercept, adalimumab, IL-инхибитори (anakinra), IL-12/IL-23 антагонисти (ustekinumab). Включването на тези биологични терапевтични средства зависи от отговора към конвенционалната кортикостероидна и имуносупресивна терапия[21].

Erythema Gyratum Repens
Erythema Gyratum Repens (EGR) е рядка дерматоза, описана през 1952 г. от при болна, която девет месеца след появата на характерния ануларен обрив е диагностицирана с аденокарцином на млечна жлеза[22].

Клинично се представя с разпространен ануларен, полицикличен, серпигинозен еритем с фина дес­квамация по ръбовете, който бързо се разпространява периферно по трункуса и крайниците със скорост 1 cm/24 h и се придружава от лек до умерен сърбеж.

Дланите и ходилата по правило остават незасегнати. В резултат се оформя специфичен за EGR кожен рисунък, наподобяващ шарките на напречно отрязано дърво. Подлежаща нео­плазма се диагностицира в 77-82% от случаите. Най-често се открива белодробен карцином (32%), последван от рак на хранопровода (8%) и рак на млечната жлеза (6%). Има описани асоциации с карцином на колон, стомах, пикочен мехур, простата, матка и панкреас, както и с мултиплен миелом[23].

Pemphigus Paraneoplasticus/Paraneoplastic Autoimmune Multiorgan Syndrome
Pemphigus ParaNeoplasticus (PPN) е рядка, автоимунна булозна дерматоза, описана за първи път от Anhalt и сътр. през 1990 г. Наблюдава се пиково между 45 и 70 год. възраст, но може да засегне всяка възрастова група. PPN обединява следните четири симптома: ерозии по устните и оралната мукоза, акантолиза в епидермиса и мехури по кожата (обикновено плоски, по типа на пемфигус фолиацеус, типично е локализирането им по длани и ходила, и периунгвално), циркулиращи автоантитела (срещу дезмоглеин-1 и дезмоглеин-3), наличие на неоплазма[24,25]. В до 84% от описаните случаи се съчетава с В-клетъчен лимфом или с други злокачествени хематологични заболявания (Неходжкинов лимфом, хронична лимфоцитна левкемия, болест на Castleman, тимома).

През 2001 г. Nguyen и сътр. предлага термина „паранеопластичен автоимунен мултиорганен синдром“, тъй като автоантителата се свързват с тъкани от различни органи. Най-често е засегнат белият дроб – с автоимунен бронхиолит и дихателна недо­статъчност[25]. Обикновено неоплазмата предхожда изявата на PPN, но при 30% от случаите кожните прояви са довели до диагностицирането на окултна неоплазма[1].

Leser-Trelat’s syndrome
Синдромът на Leser-Trélat (LTS) но­си името на двама европейски хирурзи от края на 19 век – Edmund Leser и Ulysse Trélat, описали асоциация между множествени ангиоми, но не и на себорейни кератози със злокачествен тумор[26]. През 1900 г. Holander е първият, който свързва внезапната поява на множествени себорейни кератози с придружаваща неоплазия, но феноменът остава обвързан с имената на Leser и Trélat[23].

Близо половината от злокачествените тумори, асоциирани с еруптивни себорейни кератози са аденокарциноми.

От тях 32% са аденокарциноми на гастроинтестинален тракт, най-често стомашен карцином, последвани от карцином на дебелото черво и ректума. Лимфопролиферативните заболявания съставляват 21% от случаите на LTS, има и съобщения за карцином на пикочния мехур, бъбречни тумори, рак на простатата, белодробен карцином, малигнен меланом.

Описани са и немалигнени състояния, които макар и рядко, могат да се асоциират с еруптивна поява на множествени, сърбящи себорейни кератози, например бременност^[23,27].

Това дава основание на някои автори, да разграничат знак на Leser-Trélat (внезапна проява на множествени себорейни кератози) и синдром на Leser-Trélat при асоциацията им с неоплазма^[26].

Заключение
Необходимо е при диагностициране на кожни промени, суспектни за паранеопластична дерматоза, пациентите да преминат през стандартизирана скринингова програма за откриване на неопластично заболяване. Прилагането на мултидисциплинарен подход и доброто познаване както на морфологичните промени по кожата, така и на съпътстващите лабораторни промени, са от първостепенна важност за ранното диагностициране на висцералната неоплазма.

книгопис:

1. D. Didona, L. Fania, B. Didona, R. Eming, M. Hertl, and G. Di Zenzo, “Paraneoplastic Dermatoses: A Brief General Review and an Extensive Analysis of Paraneoplastic Pemphigus and Paraneoplastic Dermatomyositis,” Int. J. Mol. Sci., vol. 21, no. 6, Mar. 2020.
2. L. W. J. Baijens and J. J. Manni, “Paraneoplastic syndromes in patients with primary malignancies of the head and neck. Four cases and a review of the literature,” Eur. Arch. Otorhinolaryngol., vol. 263, no. 1, pp. 32–36, Jan. 2006.
3. L. C. Pelosof and D. E. Gerber, “Paraneoplastic Syndromes: An Approach to Diagnosis and Treatment,” Mayo Clin. Proc., vol. 85, no. 9, p. 838, 2010.
4. M.-L. Popa, A. C. Popa, C. Tanase, and A.-A. Gheorghisan-Galateanu, “Acanthosis nigricans: To be or not to be afraid,” Oncol. Lett., vol. 17, no. 5, p. 4133, May 2019.
5. A. Das et al., “Acanthosis nigricans: A review,” J. Cosmet. Dermatol., vol. 19, no. 8, pp. 1857–1865, Aug. 2020.
6. J. Kubicka-Wołkowska, S. Dębska-Szmich, M. Lisik-Habib, M. Noweta, and P. Potemski, “Malignant acanthosis nigricans associated with prostate cancer: a case report,” BMC Urol., vol. 14, no. 1, 2014.
7. M. R. Wick and J. W. Patterson, “Cutaneous paraneoplastic syndromes,” Semin. Diagn. Pathol., vol. 36, no. 4, pp. 211–228, Jul. 2019.
8. S. H. C. Anderson, M. Hudson-Peacock, and A. F. Muller, “Malignant acanthosis nigricans: potential role of chemotherapy,” Br. J. Dermatol., vol. 141, no. 4, pp. 714–716, 1999.
9. E. T. Koh, A. Seow, B. Ong, P. Ratnagopal, H. Tjia, and H. H. Chng, “Adult onset polymyositis/dermatomyositis: clinical and laboratory features and treatment response in 75 patients,” Ann. Rheum. Dis., vol. 52, no. 12, pp. 857–861, 1993.
10. M. Yuste-Chaves and P. Unamuno-Pérez, “Cutaneous Alerts in Systemic Malignancy: Part I,” Actas Dermo-Sifiliográficas (English Ed., vol. 104, no. 4, pp. 285–298, May 2013.
11. A. G. S. Oldroyd et al., “A systematic review and meta-analysis to inform cancer screening guidelines in idiopathic inflammatory myopathies,” Rheumatol. (United Kingdom), vol. 60, no. 6, pp. 2615–2628, Jun. 2021.
12. B. H. Thiers, R. E. Sahn, and J. P. Callen, “Cutaneous Manifestations of Internal Malignancy,” 2009.
13. L. A. Dourmishev and P. V. Draganov, “Paraneoplastic dermatological manifestation of gastrointestinal malignancies,” World J. Gastroenterol., vol. 15, no. 35, p. 4372, 2009.
14. B. Roy and S. R. Lipner, “A Review of Nail Changes in Acrokeratosis Paraneoplastica (Bazex Syndrome),” Ski. appendage Disord., vol. 7, no. 3, pp. 163–172, Apr. 2021.
15. M. Valdivielso Ramos, I. Longo, R. Suárez, M. Huerta, and P. Lázaro, “Acrokeratosis paraneoplastica: Bazex syndrome,” J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., vol. 19, no. 3, pp. 340–344, May 2005.
16. S. R. Humphrey, A. S. Hussain, R. Chandran, B. Wilson, and B. George, “Acute onset of acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndrome),” JAMA Dermatology, vol. 151, no. 6, pp. 677–678, Jun. 2015.
17. R. B. SWEET, “AN ACUTE FEBRILE NEUTROPHTLIC DERMATOSTS.,” Br. J. Dermatol., vol. 76, no. 8–9, pp. 349–356, Aug. 1964.
18. P. R. Cohen, “Sweet’s syndrome–a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis,” Orphanet J. Rare Dis., vol. 2, no. 1, 2007.
19. I. M. Sanchez et al., “Clinical Features of Neutrophilic Dermatosis Variants Resembling Necrotizing Fasciitis,” JAMA Dermatology, vol. 155, no. 1, p. 79, Jan. 2019.
20. G. S. da Fonseca, A. F. D. A. Pinto, S. C. F. Silveira, J. H. do A. e. Silva, V. A. da Silva, and L. R. de Oliveira, “Sweet’s syndrome during induction chemotherapy for acute myeloid leukemia – case report and mini review,” Hematol. Transfus. Cell Ther., vol. 43, no. 3, pp. 374–376, Jul. 2021.
21. M. M. Hobbs and A. G. Ortega-Loayza, “Pyoderma gangrenosum: From historical perspectives to emerging investigations,” Int. Wound J., vol. 17, no. 5, p. 1255, Oct. 2020.
22. J. A. Gammel, “ERYTHEMA GYRATUM REPENS: Skin Manifestations in Patient with Carcinoma of Breast,” AMA. Arch. Derm. Syphilol., vol. 66, no. 4, pp. 494–505, Oct. 1952.
23. J. A. da Silva et al., “Manifestações cutâneas paraneoplásicas: Conceitos e atualizações,” An. Bras. Dermatol., vol. 88, no. 1, pp. 9–22, Jan. 2013.
24. V. C. Browne, C. Choi, E. M. Capitle, and R. Khianey, “A Case of Severe Refractory Pemphigus Vulgaris in a Patient With Stable Esophageal Malignancy.,” Cureus, vol. 13, no. 4, p. e14576, Apr. 2021.
25. S. Vassileva, K. Drenovska, and K. Manuelyan, “Autoimmune blistering dermatoses as systemic diseases,” Clin. Dermatol., vol. 32, no. 3, pp. 364–375, 2014.
26. G. Ponti, G. Luppi, L. Losi, A. Giannetti, and S. Seidenari, “Leser-Trélat syndrome in patients affected by six multiple metachronous primitive cancers,” J. Hematol. Oncol., vol. 3, p. 2, 2010.
27. M. Ramos-e-Silva, J. C. Carvalho, and S. C. Carneiro, “Cutaneous paraneoplasia,” Clin. Dermatol., vol. 29, no. 5, pp. 541–547, Sep. 2011.