Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2022

Хистаминова непоносимост. Диагностика и терапевтични възможности

виж като PDF
Текст A
д-р Тихомир Б. Мустаков
алерголог, педиатър


Хистаминът (2- [4-imidazolyl] et­hy­­l­amine) е биоактивен амин, който се синтезира от неговия прекурсор (хистидин) посредством ензимна реакция, описана от Windaus и Vogt през 1907 г. с участието на L-хистидин декарбоксилаза. Той може да бъде определен като хетероцикличен диамин с имидазолов пръстен и етиламин. В организма хистаминът се синтезира и съхранява в малки везикули, основно в базофилите и мастоцитите, но също така и в ентерохромафинните клетки, лимфните възли и тимуса.

Функционално хистаминът участва в различни имунни физиологични процеси, стимулирайки киселинната секреция на стомаха, вазодилатацията, продукцията на цитокини, както и други процеси. Осен това, хистаминът е и невротрансмитер, синтезиран в невроните в задната част на хипоталамуса, чиито екзони се разпростират в мозъка. Тези широкоспектърни физиологични ефекти настъпват чрез взаимодействие с четири свързани с протеин G рецептора със седем трансмембранни домейна (Н1, Н2, Н3, Н4), които активират сигнални пътища при появата на техния лиганд – хистамина.

Двата основни пътя за катаболизиране на хистамина, известни при хората, са посредством ензимите DAO (диаминооксидаза) и HNMT (хистамин-N-метилтрансфираза), кодирани съответно в 7-ма (7q34-36) и 2-ра (2q22.1). DAO катализира оксидативното дезаминиране на първичната аминна група на хистамина, а HNMT катализира метилирането му. Така, според това къде се намира, хистаминът може да се дезаминира или метилира. DAO е секреторен протеин, съхраняван във везикули от плазмена мембрана и отговаря за разграждането на екстрацецуларния хистамин.

При бозайниците DAO се намира в ограничен брой тъкани, като тънките черва, коло асценденс, плацентата и бъбреците. В червата активността на DAO се увеличава от дуоденума към илеума и е локализирана главно в чревните въси. Обратно, HNMT се намира в широк спектър тъкани, най-вече в бъбреците, черния дроб, слезката, дебелото черво, простатата, яйчниците, гръбначния мозък, трахеята, дихателната система. HNMT е цитозолен протеин, отговарящ за инактивацията на вътреклетъчния хистамин и може да се синтезира както от самата клетка, така и да се усвои от извънклетъчното пространство чрез свързване с рецептор или чрез трансмембранен транспорт.

Дефиниране на хистаминова непоносимост
Според редакцията на СЗО от 2003 г. нежеланите действия на храните, несвързани с определена имунна реакция се наричат неалергична свръхчувствителност към храни[3]. Тя е популярна като хранителна непоносимост – реакция към храна или нейните съставки, понасяни от здравата популация. Докато честотата на хранителната алергия се оценява на 1-2% от възрастната популация, понастоящем почти 20% от хората, водещи западен начин на живот страдат от хранителни непоносимости, от които най-честа е лактозната[4].
Хистаминовата непоносимост, наричана също чревна хистаминоза или чувствителност към хистамина в храната, може да бъде определена като болест, причинена от намалена възможност за разграждане на хистамина в червата, дължаща се на нарушена активност на ДАО, водеща до неговото натрупване в плазмата и поява на вредни въздействия[5-7].

DAO е открит в лизат на белодробна тъкан от Charles H. Best през 1929 г., наречен първоначално “хистаминаза”, но няколко години след това е преименуван на “диаминооксидаза”, поради способността му да катаболизира и други диамини[8,9]. Освен от чревната тъкан, DAO се синтезира и от редица микроорганизми, животни и растения. Предизвиква оксидативно дезаминиране на хистамина и други диамини, като превръща първичната амино-група на хистамина в съответен алдехид при отделяне на амоняк и водороден прекис[10-12].

Клинични прояви на хистаминовата непоносимост
Хистаминовата непоносимост се проявява с разнообразие от симптоми както от страна на храносмилателния тракт, така и извън него, отговарящи на локализацията на хистаминовите рецептори. В едно австралийско проучване върху 133 случая на ХН най-честите симптоми са били от храносмилателния тракт – подуване на корема (92%), постпрандиална тежест, диария, болка в корема, запек при 55-73%. Неврологичните и кардиологичните оплаквания, като замаяност, главоболие и палпитации, са на второ място, следвани от дихателни и кожни симптоми. Подчертава се комплексността на клиничната картина на ХН, като комбинация от три и повече симптома са наблюдавани при 97% от случаите, при средно 11 симптома на пациент[13]. Тази ниска специфичност и силна променливост на симптомите допринася за трудното постигане на консенсус относно диагностичните критерии за ХН[14] (Табл. 1).



Етиология на хистаминовата непоносимост
Проучванията свързват симптомите на ХН с ниски нива на DAO, което налага нивото на DAO като ключов елемент за развитието на ХН. Рeдуцирането на нивото/активността на DAO може да се дължи на генетични или негенетични фактори.

Множество изследвания са анализирали подробно полиморфизмите на гените, кодиращи L-хистидин декарбоксилазата, DAO, HNMT и Н-рецепторите. Намерени са над 50 еднонуклеотидни полиморфизми (SNPs) на гена, кодиращ DAO, причиняващи промяна в неговата активност и симптоми на ХН. За кавказката раса са специфични rs10156191, rs1049742, rs2268999 и особено rs1049793[16,17]. SNP rs2052129 в промоторната част на гена води до намалена транскрип­ционна активност.

При пациенти с африкански произход се установяват SNPs съответно rs45558339 и rs35070995[19,20]. Тези генетични промени причиняват изменение в кинетиката на ензима, водещи до намалено разграждане на хистамина. Освен тях са намерени три SNP, причиняващи повишена активност на DAO (rs2071514, rs1049748 и rs2071517)[21].

Дефицитът на DAO може да бъде и придобит, дължащ се на патологични състояния или взаимодействие със субстанции и медикаменти. Активността на DAO e маркер за състоянието на чревната лигавица. Тя може да бъде увредена от лечебни препарати (химиотерапия, антибиотици) и от някои функционални нарушения (въглехидратна малабсорбция, нецелиакийна глутенова непоносимост), както и от възпалителни състояния на червата[21-23]. Редица медикаменти могат да причинят понижаване на активността на DAO (Табл. 2).



Диагноза на хистаминовата непоносимост
Многообразието на симптоми при ХН е причина пациентите с този проблем да обикалят множество лекари от различни специалности.

Имайки предвид липсата на официален консенсус за диагностицирана на ХН, някои автори препоръчват следния диагностичен алгоритъм:

Анамнеза

  • Наличие на ≥ два симптома на ХН.
  • Изключете хранителна алергия (кожноалергични проби) и системна мастоцитоза триптаза.
  • Изключете друга придружаваща га­строинтестинална болест.
  • Изключете медикаментите, по­тис­кащи активността на DAO.

Редуциране на хистамина

  • Спазване на нискохистаминова диета за 4-8 седмици.
  • Подробен 24-часов дневник на храненето и симптомите.
  • Оценка на ремисията или подобряването на симптомите.

Спомагателни тестове

  • Определяне на активността на DAO в плазма или чревен биоптат.
  • Провокационна проба с хистамин.
  • Кожна проба с хистамин на 50-та мин.
  • Изследване на генни полиморфиз­ми (SNPs).
  • Определяне на биомаркери на хистаминовия метаболизъм в урина или фецес.

Лечение на хистаминовата непоносимост
Понастоящем лечението на ХН се основава на бедната на хистамин диета и приложението на екзогенен DAO.

Диетите, ограничаващи хистамина, се различават значително според различните автори, хранителни традиции и навици. Относно хистамина храните могат да се разделят на такива, които съдържат големи количества хистамин – зрели сирена, пушени меса и риби, консервирани храни, ферментирали храни, домати, черен шоколад, червено вино, бира, и такива, които предизвикват повишено отделяне на ендогенен хистамин (хистаминолибератори) – папая, киви, ягоди, ананас, сини сливи.

Въпреки относително високата ефективност на диетите (от 45 до 100% възстановяване на DAO) има голямо разногласие относно състава и продължителността им (от половин месец до 18 месеца) според различните проучвания[26,27]. Като цяло се налага мнението, че след 1 месец не се наблюдава съществен допълнителен благоприятен ефект от диетата[26,27]. Друг проблем е и вероятността за рецидивиране на ХН след прекратяването им. Това налага прецизиране на пациентските субпопулации с ХН и адекватното лечение на евентуалните подлежащи патологични състояние и/или заместителното лечение с екзогенен DAO.

Приложение на екзогенен DAO
Подобно на лечението на лактозната непоносимост, възможността за перорално приложение на екзогенен DAO е предложена от редица автори, за да се подпомогне катаболизирането на хистамина[13,28].
Повишаването на активността на DAO в червата би помогнало за облекчаване на диетата. В тази връзка през 2017 г. Европейската комисия даде път на продажбите на DAO добавките като хранителни добавки или като храни със специално медицинско предназначение. По-точно европейските стандарти разрешиха препарата от свински бъбреци с ентерално покритие, осигуряващо запазването му при преминаване през стомаха[29].

Тъй като DAO активността от нативен екстракт от свински бъбреци варира в много голям диапазон от 0.5 до над 100 mU/mg, Kettner et al. добиват екстракт с активност от 0.5±0.06 mU/mg и описват 10-кратно повишаване на DAO активността след няколкостепенна пречистваща процедура[30]. Изследванията са установили многократно повишена DAO активност на екстракти от растителен произход (бобови растения). През последните 5 години има пет изследвания на активността на DAO след внос с хранителни добавки, като и 5-те отчитат повишена активност на DAO по време на приема на добавката и редуциране на симптомите на ХН[31-35].

Заключение
Интересът към хистаминовата непоносимост нараства поради увеличаването на хистамин-съдържащите храни и по-честите случаи на намалена активност на DAO вследствие на нарушена функция на чревния епител. Многообразната симптоматика на ХН налага участието в диагностичния процес на специалисти от различни области. Обикновено се налага изключване на истинска алергична реакция и изследване на активността на DAO. Основните терапевтични подходи са следване на бедна на хистамин диета и приложение на екзогенен DAO.

книгопис:

  1. Dale, H.H.; Laidlaw, P.P. The physiological action of 2-[4-iminazolylethylamine. J. Physiol. 1910, 41, 318–344.
    Histamine Intolerance: The Current State of the Art. Comas-Basté O, Sánchez-Pérez S, Veciana-Nogués MT,
  2. Latorre-Moratalla M, Vidal-Carou MDC. Biomolecules. 2020 Aug 14;10(8):1181.
  3. Johansson, S.G.O.; Bieber, T.; Dahl, R.; Friedmann, P.S.; Lanier, B.Q.; Lockey, R.F.; Motala, C.; OrtegaMartell, J.A.; Platts-Mills, T.A.E.; Ring, J.; et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of theNomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J. Allergy Clin. Immunol. 2004, 113, 832–836.
  4. Tuck, C.J.; Biesiekierski, J.R.; Schmid-Grendelmeier, P.; Pohl, D. Food Intolerances. Nutrients 2019, 11, 1684.
    Comas-Basté, O.; Latorre-Moratalla, M.L.; Bernacchia, R.; Veciana-Nogués, M.T.; Vidal-Carou, M.C.New approach for the diagnosis of histamine intolerance based on the determination of histamine and methylhistamine in urine. J. Pharm. Biomed. Anal. 2017, 145, 379–385.
  5. Latorre-Moratalla, M.L.; Comas-Basté, O.; Bover-Cid, S.; Vidal-Carou, M.C. Tyramine and histamine riskassessment related to consumption of dry fermented sausages by the Spanish population. Food Chem. Toxicol. 2017, 99, 78–85.
  6. Amon, U.; Bangha, E.; Küster, T.; Menne, A.; Vollrath, I.B.; Gibbs, B.F. Enteral histaminosis: Clinical implications. Inflamm. Res. 1999, 48, 291–295.
  7. Mondovì, B.; Rotilio, G.; Finazzi, A.; Scioscia-Santoro, A. Purification of pig-kidney diamine oxidase and its identity with histaminase. Biochem. J. 1964, 91, 408–415.
  8. Wolvekamp, M.C.J.; de Bruin, R.W.F. Diamine Oxidase: An Overview of Historical, Biochemical and Functional Aspects. Dig. Dis. 1994, 12, 2–14.
  9. Elmore, B.O.; Bollinger, J.A.; Dooley, D.M. Human kidney diamine oxidase: Heterologous expression, purification, and characterization. J. Biol. Inorg. Chem. 2002, 7, 565–579.
  10. Schwelberger, H.G.; Bodner, E. Purification and characterization of diamine oxidase from porcine kidney and intestine. Biochim. Biophys. Acta-Protein Struct. Mol. Enzymol. 1997, 1340, 152–164.
  11. Herbert, T. Diamine Oxidase. J. Biol. Chem. 1950, 188, 125–136. Schnedl, W.J.; Lackner, S.; Enko, D.; Schenk, M.; Holasek, S.J.; Mangge, H. Evaluation of symptoms and symptom combinations in histamine intolerance. Intest. Res. 2019, 17, 427–433.
  12. Kovacova-Hanuskova, E.; Buday, T.; Gavliakova, S.; Plevkova, J. Histamine, histamine intoxication and intolerance. Allergol. Immunopathol. (Madr.) 2015, 43, 498–506.
  13. Maintz, L.; Novak, N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 1185–1196.
  14. Schnedl, W.J.; Lackner, S.; Enko, D.; Schenk, M.; Mangge, H.; Holasek, S.J. Non-celiac gluten sensitivity: People without celiac disease avoiding gluten—Is it due to histamine intolerance? Inflamm. Res. 2018, 67, 279–284.
  15. Ayuso, P.; García-Martín, E.; Martínez, C.; Agúndez, J.A.G. Genetic variability of human diamine oxidase:Occurrence of three nonsynonymous polymorphisms and study of their effect on serum enzyme activity. Pharmacogenet. Genom. 2007, 17, 687–693.
  16. Kaur, S.; Ali, A.; Siahbalaei, Y.; Ahmad, U.; Nargis, F.; Pandey, A.K.; Singh, B. Association of Diamine oxidase (DAO) variants with the risk for migraine from North Indian population. Meta Gene 2019.
  17. García-Martín, E.; Ayuso, P.; Martínez, C.; Blanca, M.; Agúndez, J.A.G. Histamine pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2009, 10, 867–883
  18. Maintz, L.; Yu, C.F.; Rodríguez, E.; Baurecht, H.; Bieber, T.; Illig, T.; Weidinger, S.; Novak, N. Association of single nucleotide polymorphisms in the diamine oxidase gene with diamine oxidase serum activities. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 66, 893–902.
  19. Ayuso, P.; García-Martín, E.; Martínez, C.; Agúndez, J.A.G. Genetic variability of human diamine oxidase: Occurrence of three nonsynonymous polymorphisms and study of their effect on serum enzyme activity. Pharmacogenet. Genom. 2007, 17, 687–693.
  20. Pinzer, T.C.; Tietz, E.;Waldmann, E.; Schink, M.; Neurath, M.F.; Zopf, Y. Circadian profiling reveals higher histamine plasma levels and lower diamine oxidase serum activities in 24% of patients with suspected histamine intolerance compared to food allergy and controls. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 73, 949–957.
  21. Enko, D.; Meinitzer, A.; Mangge, H.; Kriegshaüser, G.; Halwachs-Baumann, G.; Reininghaus, E.Z.;Bengesser, S.A.; Schnedl, W.J. Concomitant Prevalence of Low Serum Diamine Oxidase Activity and Carbohydrate Malabsorption. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 2016, 1–4.
  22. McGrath, A.P.; Hilmer, K.M.; Collyer, C.A.; Shepard, E.M.; Elmore, B.O.; Brown, D.E.; Dooley, D.M.; Guss, J.M. Structure and inhibition of human diamine oxidase. Biochemistry 2009, 48, 9810–9822.
  23. Sattler, J.; Häfner, D.; Klotter, H.J.; Lorenz,W.;Wagner, P.K. Food-induced histaminosis as an epidemiological problem: Plasma histamine elevation and haemodynamic alterations after oral histamine administration and blockade of diamine oxidase (DAO). Agents Actions 1988, 23, 361–365.
  24. Leitner, R.; Zoernpfenning, E.; Missbichler, A. Evaluation of the inhibitory effect of various drugs/active ingredients on the activity of human diamine oxidase in vitro. Clin. Transl. Allergy 2014, 4, P23.
    Maintz, L.; Benfadal, S.; Allam, J.P.; Hagemann, T.; Fimmers, R.; Novak, N. Evidence for a reduced histamine degradation capacity in a subgroup of patients with atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 117, 1106–1112.
  25. Wagner, N.; Dirk, D.; Peveling-Oberhag, A.; Reese, I.; Rady-Pizarro, U.; Mitzel, H.; Staubach, P. A Popular myth–low-histamine diet improves chronic spontaneous urticaria–fact or fiction? J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017, 31, 650–655.
  26. Parker, A.M.; Watson, R.R. Lactose Intolerance. In Nutrients in Dairy and Their Implications for Health and Disease; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2017; pp. 205–211.
  27. European Commission Commission Implementing Regulation (EU) 2017/2470 of 20 December 2017 establishing the Union list of novel foods in accordance with Regulation (EU) 2015/2283 of the European Parliament and of the Council on novel foods. O_. J. Eur. Union 2017, L 351, 72–201.
  28. Kettner, L.; Seitl, I.; Fischer, L. Evaluation of porcine diamine oxidase for the conversion of histamine in food-relevant amounts. J. Food Sci. 2020, 85.
  29. Manzotti, G.; Breda, D.; Di Gioacchino, M.; Burastero, S.E. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2016, 29, 105–111.
  30. Komericki, P.; Klein, G.; Reider, N.; Hawranek, T.; Strimitzer, T.; Lang, R.; Kranzelbinder, B.; Aberer, W. Histamine intolerance: Lack of reproducibility of single symptoms by oral provocation with histamine: A randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Wien. Klin. Wochenschr. 2011, 123, 15–20.
  31. Schnedl,W.J.; Schenk, M.; Lackner, S.; Enko, D.; Mangge, H.; Forster, F. Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. Food Sci. Biotechnol. 2019, 28, 1779–1784.
  32. Yacoub, M.R.; Ramirez, G.A.; Berti, A.; Mercurio, G.; Breda, D.; Saporiti, N.; Burastero, S.; Dagna, L.; Colombo, G. Diamine Oxidase Supplementation in Chronic Spontaneous Urticaria: A Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Study. Int. Arch. Allergy Immunol. 2018, 176, 268–271.
  33. Izquierdo-Casas, J.; Comas-Basté, O.; Latorre-Moratalla, M.L.; Lorente-Gascón, M.; Duelo, A.; Soler-Singla, L.; Vidal-Carou, M.C. Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial. Clin. Nutr. 2019, 38, 152–158.