Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2022

Тежък остър хепатит при деца с неизвестна (засега) причина

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Искрен Коцев, дмн 
МБАЛ Варна, МУ-Варна


Описаната клинична картина при тези случаи на остър хепатит у деца включва симптомо комплекс, характерен за всички остри вирусни хепатити – повишена температура, загуба на апетит, лесна умора, гадене, повръщане, коремна болка, тъмна урина, ахолични фекалии, ставни болки и иктер. При всички тях е изключена лабораторно инфекцията с хепатотропните вируси – А, В, С, D и Е. При 15% от изследваните деца е открита и инфекция със SARS-CoV-2. Голямата част от децата се възстановяват напълно.

При някои се е развила остра черно­дробна недостатъчност и се е наложила животоспасяваща чернодробна трансплантация (средно при 9-10% от заболелите деца), а има и малък брой завършили фатално случаи (досега 2.2%). При голяма част от децата (в някои кохорти до 60-80%) с този тип остър хепатит е установена инфекция с аденовирус тип 41, който причинява инфекция на храносмилателната система. Ограничени данни показват по-висока виремия на аденовируса при случаите, изискващи трансплантация.

Рядко са установявани и ниски равнища на други вируси – Ebstein-Barr вирус, enterovirus/rhinovirus, me­ta­pneumovirus, респираторно-синцитиален вирус. Не е установена връзка с ваксинация срещу COVID-19, тъй като голяма част от децата не са ваксинирани и не са подлежали на ваксинация.

СЗО предложи определението на вероятен случай с описания детски тежък хепатит: „Лице с остър хепатит (non А-Е) със серумни транс­аминази над 500 IU/L (AST или ALT), който е 16-годишен и по-млад, с начало след 1 октомври 2021 г.“.

Трябва да отбележим, че днес черният дроб е изложен на мощна агресия. Основните чернодробни ув­реж­дания се причиняват от две големи групи причини – неинфекциозни и инфекциозни. Неинфекциозните причини включват: алкохол, токсини, медикаменти, нездравословно хранене, метаболитно свързана мастна чернодробна болест (неалкохолен стеатохепатит), автоимунни болести (автоимунен хепатит, първичен билиарен холангит, първичен склерозиращ холангит, автоимунен панкреатит с холангит), вродени метаболитни нарушения (болест на Wilson, хемохроматоза, α1-антитрипсинов дефицит) и други по-редки причини.

Инфекциозните причини за чернодробни увреждания можем да разделим на следните групи: хепатотропни вируси (А, В, С, D, E и G); нехепатотропни вируси; бактерии; рикетции; микози и паразити.

Сравнително редки у нас са черно­дробните увреждания, причинени от гъби и паразити (гъби – кандидоза, хистоплазмоза, паразити – ехинококоза, токсокариаза, чернодробен метил, шистозомиаза, токсоплазмоза, малария, лайшманиаза).

Бактериалните причинители на чернодробни увреждания се срещат обикновено в хода на системни инфекции, засягащи целия организъм – златист стафилокок, стрептокок, актиномикоза, лептоспироза, Clrostridium perfringens, йерсиния, бруцелоза, салмонела, шигела, легионела, хламидия, Лаймска болест, туберкулоза, луес, рикетции.

Хепатотропните вируси (А, В, С, D, E и G) са добре известни причинители на остър хепатит, а някои от тях могат да хронифицират – В, С и D (рядко Е у имуносупресирани). Хепатотропните вируси инфектират първично черния дроб, откриват се в хепатоцитите и при остър хепатит причиняват иктер и хепатоцитолиза със силно повишени стойности на трансаминазите, рядко увреждат други органи и системи (бъбреци, костен мозък, лимфна система и др.). Нехепатотропните вируси не засягат черния дроб като първична инфекция, а се развиват обикновено у имуносупресирани лица в рамките на системна инфекция, която засяга и черния дроб.

Смята се, че острите хепатити, причинени от нехепатотропни вируси представляват 1 до 10% от всичките остри хепатити (в зависимост от географията). Най-честите нехепатотропни вируси, известни от клиничната практика, които причиняват остър хепатит са:

  • Херпесни вируси (HSV1, HSV2, HHV6, HHV7, HHV8, VZV – варицела зостер вирус, EBV – Еbstein-Barr вирус, CMV – цитомегаловирус).
  • Аденовируси.
  • Парамиксовируси (морбили).
  • Тогавируси (рубеолa).
  • Парвовируси (В19).
  • Ентеровируси (Coxsackie B, Echo вируси).
  • Арбовируси.
  • Жълта треска.
  • Денга.
  • Ханта вирус.
  • Ласа вирус.
  • Марбург вирус.
  • Ебола вирус.
  • Грипен вирус.
  • HIV.
  • Коронавируси (SARS CoV1 – MERS, SARS CoV2 – COVID-19).

Описани са и някои новооткрити нехепатотропни вируси, причиняващи понякога чернодробни увреждания – GBV-C, TTV, Sanban, Yonban, HPgV2, SEN-вирус.

Нехепатотропните вируси понякога включват черния дроб като част от системна инфекция и понякога протичат без иктер. В редки случаи при имуносупресирани болни могат да протекат като остър хепатит с развитие на остра чернодробна недостатъчност (в рамките на 1 месец) и с нужда от чернодробна трансплантация. Това най-често се случва при имунокомпрометирани болни – приемащи имуносупресори или цитостатици и трансплантирани, вкл. с чернодробна трансплантация.

Диагнозата се поставя с изключване на всички хепатотропни вируси, елиминация на други причини за остро чернодробно увреждане, изследване на вирусните РНК или ДНК, специфични серологични изследвания за IgM срещу съответния вирус, чернодробна биопсия, изключваща други причини. Лечението включва противовирусни средства, рядко заедно с глюкокортикоиди и чернодробна трансплантация при развитие на остра чернодробна недостатъчност.

При разглежданите над 600 случая с детски тежък остър хепатит като причинител се обвинява аденовирус 41 поради честото му наличие заедно с хепатита. Известно е, че аденовирус 41 причинява грипоподобно състояние ± остър вирусен гастроенетрит и съществуват съобщения за причинен остър хепатит, но у имунокомпрометирани деца и никога или изключително рядко при здрави лица. Неотдавна пък аденовирус 36 беше обвинен за причинител на затлъстяването и се лансира надеждата чрез противовирусно лечение да се постигне нормално тегло.

Защо един нехепатотропен вирус като аденовируса причинява толкова тежък остър хепатит у здрави деца?

Съществуват различни възможности, някои от които са разгледани по-долу:

  • Обсъжда се възможността за мутация на аденовирус 41 до степен да причинява тежък остър хепатит у здрави дотогава деца.
  • Обща водеща хипотеза обяснява състоянието с наличието на неизвестен ко-фактор (друга ко-инфекция, медикамент, токсин, храна, вода), взаимодействащ с аденовируса и причиняващ имунопатия.
  • Друга възможност е: аденовирус 41 да действа едновременно с SARS-CoV-2, поради което причинява тежко чернодробно увреждане. Някои пациенти с COVID-19 развиват удължена инфекция на стомашно-чревния тракт със SARS-CoV-2, което може да доведе до неправилно насочена имунна реакция срещу черния дроб.

  • Не е ясно дали чернодробното увреждане е автоимунно или инфекция извън черния дроб води до това.
  • Инфекцията със SARS-CoV-2 у деца протича обикновено леко или безсимптомно, но в редки случаи беше описан т.нар. „мултисистемен възпалителен синдром у деца“ (МВС-Д, МІS-С). Това рядко усложнение се манифестира 4-6 седмици след инфекцията с висока температура, органна дисфункция и изразени възпалителни маркери. Патогенезата е неясна, но наподобява клиничната изява на болестта на Kawasaki, което внушава идеята за васкулит с автоимунна етиология. Дали пък визираният хепатит не е постинфекциозна последица на SARS-CoV-2 инфекция, възможно включвайки се в рамките на споменатия мултисистемен възпалителен синдром у деца?
  • Може да се допусне и предшестваща инфекция със SARS-CoV-2, която е довела до срив в имунната система и последващата аденовирусна инфекция не е посрещната с изправен имунитет, което е предпоставка за генерализация на инфекцията, респ. развитие на хепатит.
  • Съществува реалната възможност за понижен имунитет у децата към този иначе често срещан вирус поради двегодишната социална изолация на децата във връзка с пандемията COVID-19 и невъзможността да се инфектират с минимални дози вирус, което пък води до изграждане на имунна защита срещу вируса.
  • Социалната изолация, дезинфекцията, носенето на маски по време на пандемията доведоха до снижение на заболеваемостта от остри респираторни инфекции у децата, респ. до неизползване на нормално съществуващата готовност и напрегнатост на имунните механизми и при първи сблъсък след такава „имунна пауза“ у някои деца е възможно да се развие свръхсилен отговор към инфекцията с аденовирус, което да предизвика появата на тежък остър хепатит.
  • Обсъжданата роля на интоксикация от околната среда с неизвестен токсин е малко вероятна поради широката география на този фулминантен хепатит. Може да се допусне и ролята на комбинирана инфекция. Обсъждано е и комбинирано въздействие от вирус и интоксикация от околната среда.
  • Съществува и хипотеза, че хепатитът от този тип е съществувал и преди, но с много ниска честота, докато сега поради повишеното внимание е „по-разпознаваем“ и „по-видим“. Възможно е през последните 2 години, честотата му да е намаляла още повече във връзка с противоепидемичните мерки и сегашният брой да изглежда като зачестяване. Все пак трябва да се каже, че това е твърде рядко заболяване – 600 заболели сред 1 млрд. население от засегнатите страни.
  • Известно е, че при остри инфекции, свързани с повишена температура се използва Paracetamol, широко предлаган под различни наименования, без рецепта. Може да се предположи, че при децата с остра (аденовирусна) инфекция е използван Paracetamol поради повишената температура. Терапевтичната ширина на Paracetamol е малка. Острата дневна токсична доза при деца е над 200 mg/kg телесно тегло, но в случаи на повторна употреба, интоксикацията настъпва при приложение на повече от 75 mg/kg телесно тегло дневно при деца под 6 години. При предозиране Paracetamol причинява остра чернодробна недостатъчност, изискваща активно лечение с N-acetylcysteine и при неуспех – чернодробна трансплантация.
  • В диагностичния процес при автоимунни чернодробни болести се използват автоимунни маркери – AMA, ANA, ASmMA, LKM, pANCA, cANCA, аnti-AMA-M2, 2-3E (BPO), Sp100, gr210, SLA/1, LC-1, PML, SSA-Ro52, IgG, IgM, IgA. Известно е обаче, че в клиничната практика съществуват казуси с автоимунни хепатити, за които няма налични автоимунни диагностични маркери. Автоимунните хепатити у деца могат да протичат по подобен агресивен начин, както при описаните случаи.
  • Диагностичният прозорец за доказване на налична инфекция е различен и зависи от патогена, имунната система, използваните диагностични методи, обема и времето на направените изследвания. Невинаги нашите диагностични тестове са прилагани в точното време и обем. Днес при всеки такъв случай се прави широк кръг от изследвания, а продължават и ретроспективните проучвания. Можем спекулативно да допуснем, че при тези случаи лекуващият екип не е успял да проведе всички възможни проби относно етиологията в съответния диагностичен прозорец (вкл. и ретро­спективно).

Необходимо е за всеки подобен случай да се известяват здравните власти и да се потърси връзката на хепатита с гореспоменатите причинители, както и с най-често откривания при тези случаи аденовирус 41.
Връзката на настоящия хепатит с аденовирус 41 е предполагаема, но не и твърдо доказана. Не винаги е лесно да се изясни възможната връзка между чернодробното увреждане и налична инфекция.

Те могат да съществуват и паралелно без задължителна връзка помежду си. Известно е също, че хепатит В вирусната инфекция няма пряк хепатотоксичен ефект, а причиненото увреждане е имуномедиирано. При комбинирана инфекция или комбинирана етиология също е трудно да се разграничи ролята на отделните етиологични фактори.

Изискват се задълбочени изследвания, изключване на другите възможни множество причини за чернодробно увреждане, количествени RT PCR изследвания на вирусните РНК и ДНК, серологични проби на специфичните имуноглобулини и чернодробни биопсии. Засега в чернодробните биопсии не са открити вирусни включвания и имунохистохимични доказателства за аденовирус. Не се виждат и вирусни частици в чернодробната тъкан с електронен микроскоп. Това обаче не означава, че вирусът не е присъствал, тъй като острите вирусни хепатити обикновено оздравяват с пълен чернодробен вирусен клирънс.

Аденовирусната инфекция е широко разпространена сред човешката популация. Аденовирусът е ДНК вирус и има поне 51 човешки серотипа. Най-общо инфекцията протича благоприятно и има самоограничаващ се ход. Причинява остри респираторни инфекции, епидемичен кератоконюнктивит и вирусен гастроентерит. Описани са отдавна единични по-тежки случаи при деца с гастроентерит, хеморагичен цис­тит, миокардит, хепатит, нефрит или менингоенцефалит. Най-тежко протича при пациенти с унаследен увреден имунитет, трансплантирани и пациенти с HIV-инфекция.

Трансмисията на аденовирусната инфекция става по следните начини:

  • Контактно-битов път, тесен личен контакт, ръкуване.
  • Въздушно-капков път чрез кихане и кашляне.
  • Допир до предмети и повърхнос­ти, изложени на експозиция с аденовирус – с последващо докосване на уста, нос и очи преди измиване на ръцете.
  • В някои случаи – по фекално-орален път.
  • Воден път – плувен басейн (рядко).
  • Описани са случаи със забавен вирусен клирънс, при които оздравелият пациент още дълго време отделя вируса, без да има повече симптоматика.
  • Профилактиката на инфекцията с аденовирус всъщност е най-важна и широко приложима:
  • Често измиване на ръцете с вода и сапун.
  • Използване на дезинфекция (хлор-базирани и спиртни дезинфектанти).
  • Недопускане на допир на ръцете с устата, носа и очите.
  • Маска.
  • Изолиране на болните.
  • Избягване на контакт с пациенти с аденовирусна инфекция.
  • Неизползване на плувни басейни без адекватно хлориране на водата.
  • Стриктна хигиена при ползване на тоалетните.

Съществува ваксина срещу аденовирус типове 4 и 7, която се използва в САЩ при военен контингент между 18 и 50-годишна възраст за профилактика на остри респираторни инфекции.

Няма категорично утвърдено противовирусно средство за лечение на аденовирусната инфекция. При имунокомпрометирани лица най-често се използват:

  • Cidovir – нуклеозиден аналог.
  • Brincidovir – орално приложение.
  • Ribavirin – нуклеозиден аналог.
  • Ganciclovir – инхибира ДНК синтезата.
  • Campothecin – химиотерапевтик, инхибитор на вирусната репликация.
  • Stavudine – нуклеозиден анти-HIV агент.
  • Имуноглобулини.
  • Специфични моноклонални антитела.

В рамките на клинични проучвания се изследват много потенциални медикаменти срещу аденовирусната инфекция. „Мистериозният“ хепатит е изключително рядък, не представлява риск за общественото здраве и за епидемия. В България също се мониторират всички подобни случаи. Положителното засега в световен мащаб е, че броят на новите случаи намалява. Днес се извършват множество про- и ретро­спективни изследвания, които ще доведат до разбулване на загадката. 

книгопис:

  1. Explaining the unexplained hepatitis in children. Editorial. Lancet Inf. Dis.May 12, 2022.
  2. WHO. Multi-Country – Acute, severe hepatitis of unknown origin in children. 23 April 2022.
  3. Waye MMY and Sing CW. Anti-Virugs for Human Adenoviruses. Pharmaceuticals. 3, 3343-3354, 2010.
  4. Galabov AS. Chemotherapy of Adenovirus infections. Adenoviruses. Chapter 2. IntechOpen. 13-28, 2019.
  5. Hicks L. Unexplained Hepatitis Cases in Children Reported in 10 US States More Than 200 Worldwide. Medscape. May 03, 2022.
  6. Dancygier H. Viral Infections by Nonhepatotropic Viruses. In: Clinical Hepatology; Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 823-830, 2010.
  7. Gompf SG. Adenovirus Treatment & Manageent. Medscape, Apr 15, 2021.
  8. Gupta M, Manek G, Dombrowski K, Maiwall R. Newer developments in viral hepatitis: Looking beyond hepatotropic viruses. World Journal of Meta-Analysis. 9 (6), 522-542, Dec 28, 2021.