Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2022

Хронична спонтанна уртикария. Автоимунитет, псевдоалергени и инфекции

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Цветкова-Вичева
УМБАЛ „Д-р Г. Странски”, гр. Плевен


Уртикарията (копривна треска) е широко разпространено заболяване, проявяващо се със/без ангиоедем. Характеризира се с интензивен сърбеж, отоци и еритематозни папули. В над половината от всички случаи се придружава с оток на подлежащи тъкани (ангиоедем). Хроничната спонтанна уртикария продължава над 6 седмици без установен идентифициран провокиращ фактор. ХСУ обикновено е резултат от патогенното активиране на мастоцити и базофили, освобождаващи провъзпалителни медиатори. Среща се по-често при жени. Съотношението жени:мъже варира между 1.5:1 до 2:1. По-висока честота на женския пол се свързва с някои от органоспецифични и системни автоимунни болести (21%)[1].

Появата на кожно-обривен синдром много често етиологично се свързва с IgE медиирана хранителна алергия както от пациенти, така и от лекари, но всъщност е рядка причина въпреки установяването на асоциирана атопия предимно при млади хора с ХСУ (Фиг. 1). В 45%. от случаите ХСУ е идиопатична. Няколко различни теории обаче свързват патогенезата на болестта с потенциална автоимунна етиология с участие на специфични имуноглобулин G (IgG) и специфични имуноглобулин E (IgE) автоантитела срещу широк спектър от антигени[1]. По-точно това включва автоимунитет тип IIb с IgG анти IgE автоантитела. Тези пациенти обикновено имат положителен кожен серумен автоложен тест (ASST).

Автоантитела тип I IgE са насочени срещу собствени антигени, а CD4 позитивни Т-лимфоцити – срещу IgE рецептора с висок афинитет (FcεF1) по повърхността на мастоцити или базофили.

фигура 1: Bansal, C.J., Bansal, A.S. Stress, pseudoallergens, autoimmunity, infection and inflammation in chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Clin Immunol 15, 56 (2019)

ХСУ се свързва с различни заболявания, които предразполагат нейното отключване и клинично по-дълготрайно протичане, т.е. улесняват дегранулация на мастоцитите. Най-често това са: автоимунни състояния, псевдоалергени, стрес, паразитни инфекции, гастрит с Helicobacter инфекция, метаболитен синдром, хипертония, чревна дисбиоза, ниски нива на вит. Д.

Приема се, че активирането на мастоцити и базофили протича в две патофизиологични направления: дисрегулация на вътреклетъчни сигнали и автоимунни механизми (Фиг. 2)[2].
Важна роля в първата хипотеза има молекулата тирозинкиназа [SYK] с белтъчен произход. В резултат на антигенно стимулиране и няколко последователни биохимични процеси SYK взаимодейства с FcεF1 с последващо повишено отделяне на хистамин и други медиатори. Доказва се прекратяване дегранулацията на мастоцити и последваща цитокинова активност, когато се блокира действието на SYK[2]. Предполага се, че този протеин е основен определящ фактор за склонност към т.нар. спонтанна дегранулация. Експресията на SYK е силно вариабилна сред общата популация.

фигура 2: Bracken, S. J., Abraham, S., & MacLeod, A. S. (2019). Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Frontiers in immunology, 10, 627

Докато нарушенията на клетъчните сигнални пътища са причина за ХСУ при някои пациенти, далеч по-широко приета е хипотезата за автоимунна генеза. Автоимунната теория през последните години се подкрепя от автоложния кожен тест Положителен ASST се установява при 40 до 60% от пациентите с ХСУ, Причинители са автоантитела или различни молекули, т.нар. хистаминолибератори. Понякога е трудно да се интерпретират резултатите от ASST, тъй като се установява положителен резултат и при пациенти с алергичен или неалергичен ринит, медикаментозна алергия, а понякога и при здрави хора.

Сред актуалните автоимунни заболявания е важно да се акцентира върху връзката между тиреоидните нарушения и ХСУ. Голяма част от пациентите с профил ХУ и щитовидно заболяване показват повишени стойности за антитиреоглобулин (anti-TG) и антимикрозомални (anti-TPO) антитела[3] и по-голяма честота на болест на Хашимото или хипертиреоидизъм.

Роля на псевдоалергени
Въпреки високата честота на “самоотчитане” на чувствителност към храни на пациенти с ХСУ, вероятността отделни храни да отключват болестта е малка. Хранителни алергии, които могат да доведат до симптоми на хронична уртикария, са α-gal синдром и A simplex алергия към нематод от морска риба. ХСУ по-често се свързва с непоносимост към храни, които не включват имунологичен механизъм. Псевдоалергените включват нискомолекулни консерванти, оцветители, някои подправки, овкусители и вазоактивни съединения (салицилати, хистамин и азотен оксид). Малкият размер на тези молекули прави невъзможно директното им свързване с IgE и няма доказателства, че действат като хаптени.

Определят се като неалергична реакция на свръхчувствителност. Клиничната практика показва подобрение от диета с ниско съдържание на тези “псевдоалергени” при малка част от пациенти с ХСУ. Доказателство за това е намалената екскреция на левкотриен Е4 в урината в сравнение с нивата преди диетата[2]. Провокационни тестове с “известни хранителни багрила и консерванти” са положителни само в 18% от групата пациенти с ХСУ въпреки положителния отговор на диета без псевдоалерген при 73% от тях. Предполага се, че ХСУ при част от пациентите се дължи на временна чувствителност към псевдоалергени и естествени нискомолекулни съединения, проникващи в чревния епител чрез повишена пропускливост.

Вероятно псевдоалергените могат сами по себе си да допринасят за чревната пропускливост, но са вероятни и други фактори, отговорни за по-висока чувствителност на мастоцитите към тях. Съществува възможност в по-късен етап резистентността към тези съединения да се нормализира във времето.

Роля на инфекции
Дискусията за ролята на инфекциозните заболявания и връзката им с уртикарията продължава повече от 100 години. Очевидно ерадикацията на евентуална инфекция допринася за ремисия на ХСУ, но трудно се установява причинно-следствена връзка с подлежаща инфекция[3]. Различни проучвания съобщават за наличие на различни инфекции от 37 до 58% при пациенти с ХСУ. Активирането на мастоцити и базофили води до освобождаване на провъзпалителни медиатори, които причиняват повишена пропускливост на кръвоносните съдове и дразнене на нервните окончания, предизвикващи оток и сърбеж. Различни вирусни инфекции могат да бъдат отключващ фактор, а понякога и основен етиологичен агент за остра или хронична уртикария. Няколко хипотези предполагат увеличено IgE медиирано освобождаване на медиатори от мастоцити и базофили под въздействие на хепатит В или С инфекции. Една от тях свързва взаимодействието между протеинен фактор V определян като супер антиген с VH3 домена на IgE като причина за мастоцитното активиране. С хронична уртикария се свързват и много бактериални инфекции като Helicobacter pylory, стрептококи, ста­филококи, Mycoplasma pneumo­ni­ae, Salmonella, Brucella, Borrelia, Chla­­mydia pneumoniae, Yersinia entero­­co­litica. В някои случаи уртикариалните обриви може да са причинени от наличието на микроорганизми по кожата, техните токсини или активиране на комплемента от циркулиращи имунни комплекси. H. pylori е грам отрицателна бактерия, колонизираща стомашната лигавица. Предизвиква възпалителен отговор с освобождаване на бактериални и цитотоксични вещества. Приема се, че H. pylori е рисков фактор за уртикария и се препоръчва изследване на фецес за наличие на антиген от H. pylori[3].

Лечение
Основна цел на лечението на ХСУ е постигане контрол на болестта и предотвратяване мастоцитната активация. За всеки пациент с ХУ е важно да се определят и елиминират потенциални тригери, вкл. лекарства (най-често НСПВЛ).

  • Стъпка 1: Н1-антихистамини от второ поколение. В случай че не се постигне контрол от 2 до 4 седмици или симптомите са много тежки, съветът е да се премине към стъпка 2.
  • Стъпка 2: Увеличаване дозата до 4 таблети. След същия период без ефект следва стъпка 3.
  • Стъпка 3: Добавяне на Омализумаб към антихистаминовата терапия. След шестмесечно лечение възможен изход е стъпка 4.
  • Стъпка 4: Циклоспорин А и системни кортикостероидни медикаменти[3].


Заключение
ХСУ при тежко протичане може да бъде инвалидизираща, особено в случаи на често и неконтролирано системно кортикостероидно лечение. Имунопатологичните механизми на хроничната уртикария са сложни, с участие на множество молекули и биохимични процеси. Разкривайки всички възможни участници в патогенезата на болестта, научните изследвания предоставят нови терапевтични възможности. n

книгопис:
1. Bansal, C.J., Bansal, A.S. Stress, pseudoallergens, autoimmunity, infection and inflammation in chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Clin Immunol 15, 56 (2019).
2. Bracken, S. J., Abraham, S., & MacLeod, A. S. (2019). Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Frontiers in immunology, 10, 627.
3. Dobrican C, Muntean IA, Pintea I, Petricău C, Deleanu D and Filip GA: Immunological signature of chronic spontaneous urticaria (Review). Exp Ther Med 23: 381, 2022
4. Türk M, Yılmaz İ, Şahiner ÜM, Kocatürk E, Şekerel BE, Zuberbier T, Maurer M. Experience-based advice on stepping up and stepping down the therapeutic management of chronic spontaneous urticaria: Where is the guidance? Allergy. 2022 May;77(5):1626-1630.
5. Peck G, Hashim MJ, Shaughnessy C, Muddasani S, Elsayed NA, Fleischer AB Jr. Global Epidemiology of Urticaria: Increasing Burden among Children, Females and Low-income Regions. Acta Derm Venereol. 2021 Apr 22;101(4):adv00433.
6. Fok JS, Kolkhir P, Church MK, Maurer M. Predictors of treatment response in chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2021 Oct;76(10):2965-2981. doi: 10.1111/all.14757. Epub 2021 Feb 27.
7. Antó A, Maurer R, Gimenez-Arnau A, Cherrez-Ojeda I, Hawro T, Magerl M, Metz M, Weller K, Zuberbier T, Bousquet J, Maurer M. Automatic screening of self-evaluation apps for urticaria and angioedema shows a high unmet need. Allergy. 2021 Dec;76(12):3810-3813. doi: 10.1111/all.15061. Epub 2021 Sep 9.