Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2022

Реакции към нестероидни противовъзпалителни средства. Фенотипи и съвременна класификация

виж като PDF
Текст A
д-р Пламена Новакова 
Клиника по клинична алергология, УМБАЛ „Александровска“, гр. София


НСПВС са едни от най-честите причинители на реакции на непоносимост. Последните могат да се развият както по имунологично-медииран, така и по несвързан с имунната система начин.

Имуномедииран механизъм
Начинът на развитие на тези реакции включва класическия IgE-медииран механизъм, при който е необходима първоначална среща с медикамента (алергена) в първата фаза на сенсибилизация. Образуват се специфични IgE антитела, които при втори контакт със същия алерген кръстосано се свързват с IgE-рецептори на повърхността на мастоцити и базофили. Това активира клетките и води до тяхната дегранулация с освобождаване на медиатори – хистамин, химаза, тримпаза, простагландини, левкотриени[1,2].
Имуномедиираните реакции към НСПВС могат да се осъществят и по клетъчно-медииран начин, т.нар. забавена свръхчувствителност след прием на медикамента. Активират се Т-лимфоцити, които чрез производството на цитокини стимулират други клетки на имунната система – макрофаги, еозинофили, неутрофили[2].

Имунонемедииран механизъм
При част от реакциите към НСПВС не участва имунната система, а приемът на медикамента нарушава нормалния метаболизъм на арахидоновата киселина. Настъпва инхибиране на ензима циклооксигеназа-1 (COX-1), което води до дисбаланс в обмяната на киселината с натрупване на проинфламаторни цистеинил левкотриени (LTC4, LTD4, LTE4). Намалява нивото на антиинфламаторните простагландини. Основни причинители на тези реакции са СОХ-1 инхибиторите със силна инхибираща активност – пр. Диклофенак, Ибупрофен, Кетопрофен. Слабите СОХ-1 инхибитори (пр. Ацетаминофен) в терапевтични дози, както и се­лективните СОХ-2 (Целекоксиб, Ето­рикоксиб и др.) обикновено се по­насят добре от пациентите и са средство на избор при нужда от обезболяване[2,3].

В зависимост от клиничните симптоми, броят на необходимите НСПВС, причинители на реакция, наличие/липса на подлежащо заболяване и доминиращия механизъм, през 2020 г. EAACI предлага съвременна класификация, която да обедини различните фенотипи на реакциите към НСПВС (Табл. 1).



Определят се два основни фенотипа – кръстосани и селективни реакции. Кръстосаните реакции са такива към структурно несвързани НСПВС. Те са в резултат на фармакологичното действие на лекарството и инхибиране на СОХ-1, т.е. имунологично-немедиирани.

При тези реакции често има подлежащо заболяване – бронхиална астма, хронична спонтанна уртикария, назална полипоза.

Селективните реакции са имунологично-медиирани от бърз или забавен тип и са към едно конкретно НСПВС или няколко, но структурно сходни. Липсва подлежащо заболяване[3].

Кръстосани реакции
Обострено от Аспирин/НСПВС респираторно заболяване – Aspi­rin/NSAIDs Exacerbated Respi­ra­to­ry Disease (AERD/NERD).

По-старите наименования на този фенотип кръстосана реакция включват триадна астма, триада на Самптер-Видал, аспирин-чувствителна астма. От няколко години се препоръчва използването на понятието АERD/NERD, за да се акцентира на засягането на единния дихателен път. Независимо от това как се нарича, синдромът включва триадата – бронхиална астма, носна полипоза и непоносимост към НСПВС. Приемът обикновено на мощни COX-1 инхибитори обостря заболяването.

AERD може да се развие по определен във времето ред, а именно – първата клинична изява е ринитът, който прогресира към хиперпластичен еозинофилен синуит и назална полипоза. Две години след това се появяват и симптомите на бронхиалната астма, а след четири – на непоносимостта към НСПВС. Разбира се, такава хронология не е задължителна и още от самото начало може да се проявят всички елементи на триадата.

AERD изисква комплексен и персонализиран подход, тъй като често пъти се оказва терапевтичен проблем. Бронхиалната астма обикновено е тежка, неконтролирана и рефрактерна на лечението дори и при избягване на НСПВС. Продължителното персистиране на заболяването може да доведе до необратимо ремоделиране на дихателните пътища. Пациентите често са кортикозависими. Носните полипи, чийто основен симптом е хипо/аносмията, са с много агресивен ход и с рецидиви скоро след полипектомия. Описвани са редица усложнения, свързани с прорастването на полипите като перфорация на тъпанчевата мембрана, рекурентни инфекции на синусите или лицева деформация. Пациентите имат шанс за успешно лечение с включването на биологична терапия[3].

Обострено от НСПВС кожно заболяване – NSAIDs Exacerbated Cutaneous Disease (NECD)
Фенотип на кръстосаните реакции, който се среща при до около 30% от пациентите с подлежаща хронична спонтанна уртикария. Приемът на силни СОХ-1 инхибитор обостря основното заболяване и в рамките на минути до няколко часа се появяват уртики, ангиоедем или и двете. В такива случаи на пациентите се препоръчва избягване на СОХ-1 инхибиторите и използване на селективен СОХ-2 при нужда[4].

Индуцирани от НСПВС уртикария/ангиоедем – NSAIDs Induced Uricaria/Angioedema (NIUA)
Това е най-честата изява на непоносимост към НСПВС, заемаща >60% от всички реакции и при деца, и при възрастни. За разлика от предишния фенотип при NIUA няма подлежаща хронична уртикария, а приемът на COX-1 инхибитори индуцира появата на уртики или ангиоедем. При тези пациенти се наблюдава и честа асоциация с атопия – обикновено алергия към микрокърлежи на домашния прах. СОХ-2 инхибиторите се толерират добре[2,5].

Селективни реакции
Селективна НСПВС индуцирана уртикария/ангиоедем/анафилаксия
Този фенотип се развива по имунологичен IgE медииран начин. Това са реакции от бърз тип, при които приемът на конкретно НСПВС или на няколко различни, но структурно сходни, води до поява на уртики, ангиоедем или анафилаксия. Други НСПВС се толерират добре. Най-честите причинители са пиразолони (Аналгин), Диклофенак, Парацетамол и Ибупрофен[6].

Селективна НСПВС индуцирана реакция на забавена свръхчувствителност
Развива се по Т-клетъчно медииран начин. От 24 часа до няколко дни, вкл. седмици след прием на конкретно НСПВС, се появяват симптоми с различна тежест. От леки (забавена уртикария, макуло-папулозен екзантем) до животозастрашаващи – пр. синдром на Steven-Johnson/токсична епидермална некролиза[2].

Въпреки своите предимства и удобство класификацията на EAACI не е лишена от недостатъци. Така например в нея не са включени някои фенотипи на непоносимост с голямо значение в практиката. Това са:

Смесените реакции – blended reactions
Това са реакции, при които има засягане на няколко органи и системи, напр. едновременна поява на респираторни и кожни реакции (уртикария/ангиоедем с астма/ринит), на кожни и гастроинтестинални и т.н. Смесените реакции са и вторите най-чести след NIUA[2].

Зависимата от храна и индуцирана от НСПВС анафилаксия – Food‐dependent NSAID‐induced anaphylaxis
Фенотип на анафилаксия, при която НСПВС са задължителният ко-фактор за поява на реакцията. Счита се, че НСПВС увеличават пропускливостта на интестиналната бариера и абсорбцията на алергените, както и че водят до директна активация/дегранулация на мастоцити. Тези ефекти са по-силни при неселективните СОХ-инхибитори[7].

Ход на развитие на AERD
Редица автори описват възможния естествен ход на реакциите на непоносимост към НСПВС във времето. Счита се например, че по неизвестен механизъм до 1/3 от пациентите с NECD могат да толерират НСПВС в период на ремисия на ХСУ. Над 60% от пациентите с NIUA безпроблемно приемат НСПВС в рамките на 6 години след последната реакция. А дори на онези, които все още не могат, са им необходими по-високи дози от медикаментите за поява на реакции и по-дълъг латентен период за това. Така че се поставя въпросът дали след определено време непоносимостта към НСПВС не се губи. И тъй като това са лекарства с много широко приложение, се препоръчва преоценка на пациентите 6 години след първата НСПВС реакция или по-рано (4-5 години) в случай на реакция >1 час след прием на НСПВС или при изолирана уртикария. Така може да се предот­врати ненужно избягване на иначе необходим медикамент[2].

Изводи:

  • Реакциите към НСПВС са с по-висока честота от тази при антибиотиците.
  • Реакциите към НСПВС се развиват по имунологичен или неимунен механизъм.
  • Европейската академия създава класификация, в която се обединяват основните фенотипи на реакции към НСПВС.
  • Според тази класификация реакциите биват селективни и кръстосани.
  • Кръстосаните реакции са към различни структурно несвързани НСПВС и са в резултат на нарушения метаболизъм на арахидоновата киселина.
  • Селективните реакции са към конкретно НСПВС или към структурно сходни по имунологичен механизъм.
  • Реакциите към НСПВС обикновено са насочени към СОХ-1 инхибитори със силна инхибираща активност. Селективните СОХ-2 инхибитори се толерират добре.
  • Препоръчва се преоценка на непоносимостта 6 години след първата реакция. 

    книгопис:

1. Kowalski ML, Stevenson DD. Classification of reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. Immunol Allergy Clin North Am. 2013;33(2):135‐145.
2. Doña I, Pérez-Sánchez N, Eguiluz-Gracia I, Muñoz-Cano R, Bartra J, Torres MJ, Cornejo-García JA. Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2020 Mar;75(3):561-575. doi: 10.1111/all.14032. Epub 2019 Oct 28. PMID: 31469167.
3. Rodríguez-Jiménez JoséCarlos, Moreno-Paz FJ, Terán LM, Guaní-Guerra E, Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends, Respiratory Medicine (2018).
4. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393‐1414.
5. Doña I, Blanca‐Lopez N, Cornejo‐Garcia JA, et al. Characteristics of subjects experiencing hypersensitivity to non‐steroidal anti‐inflammatory drugs: patterns of response. Clin Exp Allergy. 2011;41(1):86‐95.
6. Caimmi S, Caimmi D, Bousquet PJ, Demoly P. How can we better classify NSAID hypersensitivity reactions?–validation from a large database. Int Arch Allergy Immunol. 2012;159(3):306‐312.
7. Cardona V, Luengo O, Garriga T, et al. Co‐factor‐enhanced food allergy. Allergy. 2012;67(10):1316‐1318.