Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2022

Еволюция на детската астма. "Израства ли се и кога?

виж като PDF
Текст A
гл. ас. д-р Снежина Лазова, дм 
Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“, Катедра по здравни грижи, Факултет по обществено здраве „Проф. д-р Цекомир Воденичаров”, МУ София


Клиничният синдром на детската астма се характеризира с обща симптоматика, която включва „свиркане“ на гърдите, недостиг на въздух, стягане в гърдите и кашлица в комбинация с вариабилно ограничение на дебита издишан въздух и бронхиална хиперреактивност (БХР)[1,2]. С натрупването на епидемиологични, патогенетични и клинични данни стана пределно ясно, че астмата не е едно заболяване, а синдром, чийто симптоми се асоциират различни (възпалителни) субтипове[3]. Предсказването на клиничния ход и еволюция на детската астма има важно практическо значение, както за пациентите и техните родители, така и за клиницистите и изследователите.

Макар че астмата се приема за хронично заболяване в детството, нейният клиничен ход варира. „Израстването“ на детската астма или настъпването на така наречената ремисия се разделя условно на два типа – „клинична ремисия“ [липса на скорошни епизоди на бронхо-обструктивен синдром (БОС); „свиркане“; астма атаки без контролиращо лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС)] и „пълна ремисия“ [клинична ремисия, нормална белодробна функция и липса на бронхиална хиперреактивност (БХР)][4].

Почти 80% от пациентите с астма имат симптоми през първите 6 години от живота си[5,6]. В различни лонгитудинални проучвания при децата с астма на 7-годишна възраст настъпване на ремисия в зряла възраст се съобщава в 15 до 65% (средно 35%)[7,8]. От друга страна едва 3-5% от общата популация имат персистиращи симптоми на астмата от детска до зряла възраст, които се придружават от намален белодробен растеж и функция[2-8]. Според голямо популационно проучване, проследяващо деца от раждането до 24-годишна възраст, юношеската астма с начало на симптомите след 8 г.в. се проявява в 6.4% от случаите[9].

Усилията на учените в последните години са насочени към унифициране на терминологията, касаеща кърмачетата и децата с вирусни инфекции на долните дихателни пътища и така нареченото „свиркане“[10]. Плетора от названия и термини се използват за дефинирането на тези състояния, в които се преплитат дефинициите както за така наречения „snotty lung“ („катарален/хремав бял дроб“), така и за вирус (инфекция) асоциирана екзацербация на бронхиална астма[10]. Още преди повече от 60 години става видно, че сред децата с вирусна инфекция на долните дихателни пътища (ДДП) и БОС попадат, както тези „вирусен бронхит“, така и тези с астма. В първата група обструкцията на дихателните пътища (ДП) се дължи предимно на възпалителен отговор с доминиране на неутрофилите, повишена секреция и оток на мукозата на ДП („snotty lung“), докато при втората група се дължи предимно на бронхоконстрикция (бронхоспазъм).

Най-общо около 25 до 40% от децата са имали епизод/и на „свиркане“ в първите 7 години от живота си. В резултат на големи обсервационни проучвания са дефинирани шест лонгитудинални типа „свиркане“ в първите години от живота в зависимост от еволюцията им в зряла възраст[11,12]. Такива са добре известните транзиторни „свиркачи“ (епизоди на бронхиална обструкция само в първите 3 години от живота), които не се свързват с персистиране на астмата в по-късна възраст, както и групата на персистиращите „свиркачи“ (свиркане в първите 6 години от живота) и „свиркачите“ с интермедиерно и късно начало (свиркане, започващо до 1.5 и до 3.5 години, респективно), които се асоциират с диагнозата астма в училищна възраст (виж Фиг. 1а)[12-14].

фигура 1а: Eволюция на астмата от детска до зряла възраст (персистирането, както настъпването на ремисия могат да бъдат повлияни от недостоверност на анамнестичните данни), 1 б Фактори, предсказващи настъпването на ремисия или персистиране на астмата


Изучаването на факторите, които се асоциират с персистиране или ремисия на детската астма са важни не само за идентифициране на модифицируемите характеристики, които могат да служат за таргетиране на терапевтичните интервенции, но също така, да насочват детските пулмолози коя група пациенти се нуждае от по-сериозно клинично проследяване (виж фигура 1 б)[15-22].

фигура 1б:

Предиктивни фактори, предсказващи вероятния клиничен ход на астмата
Белодробна функция
Нарушенията в белодробната функция в ранните етапи на живота и детството са предпоставка за персистиране на астмата[23-25]. Освен като показател за контрола на астмата функционалното изследване на дишането (ФИД) се счита и за предиктивен фактор, предсказващ настъпването на ремисия или персистиране на астмата[26].

В скорошно проучване, проведено в Северна Америка са проследени деца от различни етноси с лека към умерена персистираща астма, включени в Childhood Asthma Management Program (CAMP)[27].

В до 26% от изследваната популация се наблюдава настъпването на клинична ремисия. Според резултатите от проучването най-точен предиктор за настъпването на ремисия при младите възрастни са съотношението FEV1/FVC, PC20 и еозинофилите в храчка. Регистрирането на 10% по-висок FEV1/FVC по време на детството се асоциира с 4.62 пъти по-голяма вероятност (OR, Odds Ratio) за настъпване на ремисия в зряла възраст (на 18-23 години).

От друга страна по-малко от 10% от децата с FEV1/FVC под 80% в училищна възраст биха влезли в ремисия. Вероятността за настъпване на ремисия се увеличава (от 53.8% на 82.6%) при съчетание на FEV1/FVC над 85% с негативен бронхо-провокационен метахолинов тест и липса на еозинофилия в храчка. В същото проучване се демонстрира, че при FEV1/FVC над 90% в детска възраст, за 54% от момчетата и 70% от момичетата, се очаква да настъпи ремисия преди периода на ранна зрялост[27].

Тези наблюдения се потвърждават в две датски проучвания, според които FEV1/VC, изследван в детска възраст, е значително по-висок при пациенти, които в влизат в ремисия в зряла възраст в сравнение с тези с персистираща астма. В кохортното проучване CAMP само 1.4% от момчетата и 11.1% от момичетата с FEV1/FVC под 70% влизат в ремисия, което определя ниският коефициент на
Тифно като силен предиктивен фактор за персистиране на астмата[27]. Аналогично 5% по-нисък пост-бронходилататорен FEV1/FVC се асоциира с 2.32 пъти по-голяма вероятност (OR) за персистиране при пациенти с тежка астма в ранна зряла възраст[19].

Бронхиална хиперреактивност (БХР)
БХР се дефинира като ексесивна констрикция на ДП в резултат на външни стимули и представлява ключова характеристика на бронхиалната астма. Освен за поставянето на диагнозата, БХР може да служи и като фактор за предсказване на дългосрочния курс за заболяването. По-слаба БХР във възрастта 5 до 12 години (по-висок метахолинов PC20) се асоциира с по-висока вероятност (OR) за настъпване на ремисия на астмата в зряла възраст[22,27]. Следователно може да се заключи, че по-слабата БХР в детска възраст предсказва доброкачествен ход на заболяването сред групата пациенти с лека към умерена астма.

Биологичен пол
Клиничният ход на астмата се асоциира с пубертетното развитие и биологичния пол, отчитайки потенциалното влияние на половите хормони върху хомеостазата и развитието на ДП[17]. В ранното детство астмата е по-честа сред мъжкия пол, докато при момичетата се наблюдава по-висока честота и степен на персистиране на астмата след пубертета[16,21]. В шведско популационно кохортно проучване, проследяващо деца с лека астма от ранна училищна възраст до навършване на 19 години, се демонстрира, че мъжкият пол предсказва настъпване на ремисия при деца с клинично диагностицирана астма[18]. Тези наблюдения се различават от последните резултати от кохортата CAMP, според които полът няма отношение към настъпването на ремисия при децата с умерена към тежка астма и положителен тест за БРХ[27]. Имайки предвид това може да се заключи, че предиктивната стойност на фактора пол по отношение на еволюцията на детска астма зависи от степента на тежест на заболяването. Тази теза се потвърждава от кохортно проучване при деца с тежка астма, проследени за период от 3 години, при които вероятността за настъпване на ремисия в юношеска възраст е еднаква и за двата пола[28].

Контролиращото лечение
Инхалаторни кортикостероиди (ИКС)

Противовъзпалителната терапия с ИКС е крайъгълен камък в лечението на астмата. Във вече споменатото неколкократно в текста кохортно проучване CAMP, започнато като рандомизирано клинично проучване (RCT) сравняващо ИКС с плацебо по отношение на дългосрочните ефекти върху белодробната функция, се установява, че лечението с ИКС в продължение на 4 години няма отражение върху бъдещото персистиране или настъпване на ремисия на астмата[19]. В популационното кохортно проучване OLIN лечението с ИКС на 7-8 годишна възраст се асоциира с персистиране на астмата[18].

Подобни наблюдения, разбира се трябва да се интерпретират внимателно, тъй като не са проведени при условия на рандомизация от една страна и от друга, е важно да се отчете и фактът, че по правило при пациентите с по-тежка астма се прилагат ИКС.

Алергенна имунотерапия (AIT, АИТ)
В ръководството GINA не се препоръчва приложението на АИТ при деца с астма поради използването на не валидирани клинични и терапевтични скали за оценка в проведените до момента проучвания[2]. Въпреки това АИТ се асоциира с по-добри краткосрочни показатели при деца с астма и придружаващи алергии[29]. Резултатите от проучване, проведено при деца със сенсибилизация към микроакарите в домашна прах (HDMs), лекувани с 3 и 5-годишни курсове специфична АИТ, показват настъпване на ремисия на астмата в 50, респективно 54.2% в сравнение с 3.3% при контролната група[30].

Тези наблюдения предполагат, че АИТ може да играе роля, както в контрола на астма симптомите, така и в модифициране на естествения ход на астмата. От друга страна в RCT, включващо 812 деца с алергичен риноконюнктивит без анамнестични данни за симптоми на астма, въпреки добрите дългосрочни ефекти, сублингвалната имунотерапия (SLIT) не дава отражение върху вероятната еволюция на атопичния марш с дебют на астма в сравнение с контролната група[31]. Това предполага, че АИТ въпреки терапевтичната си стойност по отношение на алергичния риноконюнктивит, не предпазва от отключване на астма. Необходимо е провеждането на още двойно-слепи проучвания с продължително проследяване и гарантирано и валидирано качество, за да може категорично да се оцени дали АИТ наистина оказва влияние върху естествения ход на астмата, както като първа изява, така и за нейното персистиране[32].

Придружаващи алергични заболявания
Атопичният дерматит (екзема) и алергичният ринит (АР) се асоциират с по-слаба вероятност за настъпване на ремисия на астмата[33]. В шведското проучване OLIN също се потвърждава асоциацията между алергична сенсибилизация към животинска козина и персистиране на астмата[18]. В проучването TAS (Tasmanian Asthma Study) ранното начало на астма с алергичен фенотип се асоциира с по-тежък клиничен ход, по-ниски показатели за белодробна функция, по-тежък обструктивен вентилаторен дефект в бъдеще и предразположение към развитие на ХОББ[34]. Следователно алергичната сенсибилизация и алергичните коморбидности представляват рискови фактори за персистиране на астмата. Необходими са бъдещи проучвания, които да оценят ефектите от таргетирано лечение на придружаващите алергични заболявания (включително биологична терапия) върху еволюцията на астмата в дългосрочен план.

Генетични фактори – SNPs, micro RNAs, DNA methylation
Патогенезата на астмата е комплекс от сложни взаимодействия между генетични фактори и фактори на средата. В голямото геном базирано проучване GWAS (Genome-Wide Association Study) са дефинирани над 100 генни локуси (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms), които вероятно се асоциират с развитието на детска астма, както и на тази с дебют в зряла възраст[35]. Обратно на това, ограничен брой проучвания до момента са с фокус генетично предсказване на еволюцията на детската астма в посока настъпване на ремисия или персистиране на симптомите. Например, при провеждане на количествен локусен анализ (eQTL) в белодробна тъкан в две независими кохортни проучвания, са идентифицирани три SNPs със значима обща репликация (rs6581895), които се асоциират с настъпването на пълна ремисия на астмата[36,37]. По-късно тези SNPs са идентифицирани като eQTL за фибробласт растежен фактор 2 (FRS2) и чаперон съдържащ TCP1 субединица 2 (CCT2), за които се предполага асоциирането им с обратно развитие на възпалението[37].

Micro RNAs (miRNAs) са малки некодиращи RNA молекули, които имат регулаторна функция. В последните години доказването на miRNAs в кръвни проби, като например mi-R221-5p, се показват като обещаващи потенциални биомаркери за предсказване хода на детската астма. По-високата експресия на mi-R221-5p се асоциира с промотиране експресията на IL-6, IgE медиирана мастоцитна дегранулация, по-изразено еозинофилно възпаление на ДП, а от там и по-малка вероятност за настъпване на клинична ремисия в зряла възраст.
Голям е напредъкът и в областта на епи (геномните) изследвания, които предоставят ценно знание за патогенетичните механизми, модифициращи естествения ход на астмата[38,39]. Скорошни проучвания предполагат, че метилирането на ДНК (DNA methylation, ковалентно свързване на метил-съдържащи групи), може да регулира генната транскрипция, а от там да повлияе върху клиничния ход на астмата. От проведени DNA methylation-анализи на материал от бронхиални и назални биопсии, както и цяла кръв, са дефинирани няколко различни метилирани региони (CpG-sites). Все още остава неизвестно дали генното метилиране е причина или последица от настъпването на ремисия на астмата[38,39].

Комбинирани предиктивни модели
Предиктивните модели включват подбрана комбинация от клинични параметри с потенциал да предсказват бъдещия ход на астмата. Такъв пример е моделът на Wang et al., според който комбинацията от FEV1/FVC ≥85%, бронхиална реактивност (PC20 ≥1 mg/ml) и оценка на кръвната еозинофилия (<500 клетки/микролитър) точно предсказва ремисия на астмата до настъпване на ранна зряла възраст при 82.6% от случаите[27]. Същият предиктивен модел в две датски кохорти показва по-нисък процент точност за предсказване на ремисия – едва 40%[40]. В бъдеще тези предиктивни модели могат да бъдат усъвършенствани чрез методите на machine-learning, съобразявайки ги с хетерогенността на различните фенотипове на астмата[41].
В заключение основните фактори, предсказващи персистиране на астмата са наличието на обструктивна белодробна функция, съпътстващи астмата алергични заболявания и наличието на поли-сенсибилизация. По-точното предсказване на бъдещата еволюция на астмата е важно с оглед идентифициране на пациентите, които се нуждаят от продължително и по-интензивно проследяване. n

книгопис:
1. Pavord, I. D.; Beasley, R.; Agusti et al After Asthma: Redefining Airways Diseases. Lancet 2018, 391 (10118), 350–400.
2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention: 2021 Update. 2021. Pp. 19–20.
3. The Lancet. A Plea to Abandon Asthma as a Disease Concept. Lancet 2006, 368 (9537), 705.
4. Vonk, J. M. Childhood Factors Associated with Asthma Remission after 30 Year Follow Up. Thorax 2004, 59 (11), 925–929.
5. Stern, D. A.; Morgan, W. J.; Halonen, M. et al. Wheezing and Bronchial Hyper-Responsiveness in Early Childhood as Predictors of Newly Diagnosed Asthma in Early Adulthood: A Longitudinal Birth-Cohort Study. Lancet (London, England) 2008, 372 (9643), 1058–1064.
6. Childhood Asthma Management Program Research Group; Szefler, S.; Weiss, S.; Tonascia, J.; et al Long-Term Effects of Budesonide or Nedocromil in Children with Asthma. N. Engl. J. Med. 2000, 343 (15), 1054–1063.
7. Wiecek, E. M.; Taylor, D. R.; Flannery, E. M. et al A Longitudinal, Population-Based, Cohort Study of Childhood Asthma Followed to Adulthood. N. Engl. J. Med. 2003, 349 (15), 1414–1422.
8. Tai, A.; Tran, H.; Roberts M et al Outcomes of Childhood Asthma to the Age of 50 Years. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133 (6), 1572-1578.e3.
9. Sears, M. R. Predicting Asthma Outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 136 (4), 829–836; quiz 837.
10. Douros, K.; Everard, M. L. Time to Say Goodbye to Bronchiolitis, Viral Wheeze, Reactive Airways Disease, Wheeze Bronchitis and All That. Front. Pediatr. 2020, 8.
11. Henderson, J.; Granell, R.; Heron, J. et al Associations of Wheezing Phenotypes in the First 6 Years of Life with Atopy, Lung Function and Airway Responsiveness in Mid-Childhood. Thorax 2008, 63 (11), 974–980.
12. Savenije, O. E.; Granell, R.; Caudri, D.; et al Comparison of Childhood Wheezing Phenotypes in 2 Birth Cohorts: ALSPAC and PIAMA. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127 (6), 1505-1512.e14.
13. Lodge, C. J.; Lowe, A. J.; Allen, K. J.et al Childhood Wheeze Phenotypes Show Less Than Expected Growth in FEV 1 across Adolescence. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014, 189 (11), 1351–1358.
14. Duijts, L.; Granell, R.; Sterne, J. A. C.; Henderson, A. J. Childhood Wheezing Phenotypes Influence Asthma, Lung Function and Exhaled Nitric Oxide Fraction in Adolescence. Eur. Respir. J. 2016, 47 (2), 510–519.
15. Granell, R.; Henderson, A. J.; Sterne, J. A. Associations of Wheezing Phenotypes with Late Asthma Outcomes in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children: A Population-Based Birth Cohort. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 138 (4), 1060-1070.e11.
16. Trivedi, M.; Denton, E. Asthma in Children and Adults—What Are the Differences and What Can They Tell Us About Asthma? Front. Pediatr. 2019, 7.
17. Fu, L.; Freishtat, R. J.; Gordish-Dressman, H.; Teach, S. J.; Resca, L.; Hoffman, E. P.; Wang, Z. Natural Progression of Childhood Asthma Symptoms and Strong Influence of Sex and Puberty. Ann. Am. Thorac. Soc. 2014, 11 (6), 939–944.
18. Andersson, M.; Hedman, L.; Bjerg, A.et al Remission and Persistence of Asthma Followed from 7 to 19 Years of Age. Pediatrics 2013, 132 (2), e435-42.
19. Izadi, N.; Baraghoshi, D.; Curran-Everett, D.et al Factors Associated with Persistence of Severe Asthma from Late Adolescence to Early Adulthood. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021, 204 (7), 776–787.
20. Siroux, V.; Boudier, A.; Bousquet, J.et alTrajectories of IgE Sensitization to Allergen Molecules from Childhood to Adulthood and Respiratory Health in the EGEA Cohort. Allergy 2022, 77 (2), 609–618.
21. Sears, M. R. Predicting Asthma Outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 136 (4), 829–836. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.04.048.
22. Covar, R. A.; Strunk, R.; Zeiger, R. S. et al Predictors of Remitting, Periodic, and Persistent Childhood Asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, 125 (2), 359-366.e3.
23. Bisgaard, H.; Jensen, S. M.; Bønnelykke, K. Interaction between Asthma and Lung Function Growth in Early Life. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012, 185 (11), 1183–1189.
24. Malmström, K.; Malmberg, L. P.; O’Reilly, R.;et al Lung Function, Airway Remodeling, and Inflammation in Infants: Outcome at 8 Years. Ann. Allergy, Asthma Immunol. 2015, 114 (2), 90-96.e2.
25. Hallas, H. W.; Chawes, B. L.; Rasmussen, M. A.et al Airway Obstruction and Bronchial Reactivity from Age 1 Month until 13 Years in Children with Asthma: A Prospective Birth Cohort Study. PLOS Med. 2019, 16 (1), e1002722. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002722.
26. Koefoed, H. J. L.; Zwitserloot, A. M.; Vonk, J. M.; Koppelman, G. H. Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness, Allergy and Lung Function Development until Early Adulthood: A Systematic Literature Review. Pediatr. Allergy Immunol. 2021, 32 (6), 1238–1254.
27. Wang, A. L.; Datta, S.; Weiss, S. T.; Tantisira, K. G. Remission of Persistent Childhood Asthma: Early Predictors of Adult Outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 143 (5), 1752-1759.e6.
28. Ross, K. R.; Gupta, R.; DeBoer, M. D.et al Severe Asthma during Childhood and Adolescence: A Longitudinal Study. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 145 (1), 140-146.e9.
29. Normansell, R.; Kew, K. M.; Bridgman, A.-L. Sublingual Immunotherapy for Asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2015.
30. Stelmach, I.; Sobocińska, A.; Majak, P.; Smejda, K.; Jerzyńska, J.; Stelmach, W. Comparison of the Long-Term Efficacy of 3- and 5-Year House Dust Mite Allergen Immunotherapy. Ann. Allergy, Asthma Immunol. 2012, 109 (4), 274–278.
31. Valovirta, E.; Petersen, T. H.; Piotrowska, T.et al Results from the 5-Year SQ Grass Sublingual Immunotherapy Tablet Asthma Prevention (GAP) Trial in Children with Grass Pollen Allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141 (2), 529-538.e13.
32. Porcaro, F.; Corsello, G.; Pajno, G. B. SLIT’s Prevention of the Allergic March. Curr. Allergy Asthma Rep. 2018, 18 (5), 31.
33. Burgess, J. A.; Matheson, M. C.; Gurrin, L. C.et al Factors Influencing Asthma Remission: A Longitudinal Study from Childhood to Middle Age. Thorax 2011, 66 (6), 508–513.
34. Bui, D. S.; Lodge, C. J.; Perret, J. L.; Lowe, A. et al Trajectories of Asthma and Allergies from 7 Years to 53 Years and Associations with Lung Function and Extrapulmonary Comorbidity Profiles: A Prospective Cohort Study. Lancet Respir. Med. 2021, 9 (4), 387–396.
35. Portelli, M. A.; Hodge, E.; Sayers, I. Genetic Risk Factors for the Development of Allergic Disease Identified by Genome‐wide Association. Clin. Exp. Allergy 2015, 45 (1), 21–31.
36. Vonk, J. M.; Nieuwenhuis, M. A. E.; Dijk, F. N.;et al Novel Genes and Insights in Complete Asthma Remission: A Genome-Wide Association Study on Clinical and Complete Asthma Remission. Clin. Exp. Allergy 2018, 48 (10), 1286–1296.
37. Chen, P.-Y.; Qin, L.; Zhuang, Z. W.; Tellides, G.; Lax, I.; Schlessinger, J.; Simons, M. The Docking Protein FRS2α Is a Critical Regulator of VEGF Receptors Signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111 (15), 5514–5519.
38. Vermeulen, C. J.; Xu, C.-J.; Vonk, J. M.et al Differential DNA Methylation in Bronchial Biopsies between Persistent Asthma and Asthma in Remission. Eur. Respir. J. 2020, 55 (2), 1901280
39. Qi, C.; Vonk, J. M.; van der Plaat, D. A.et al Epigenome-Wide Association Study Identifies DNA Methylation Markers for Asthma Remission in Whole Blood and Nasal Epithelium. Clin. Transl. Allergy 2020, 10 (1), 60
40. Carpaij, O. A.; Vonk, J. M.; Nawijn, M. C.et al Applying the CAMP Trial Asthma Remission Prediction Model to the Dutch Asthma Remission Studies. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 143 (5), 1973–1975.
41. Kothalawala, D. M.; Kadalayil, L.; Weiss, V. B. N.et al Prediction Models for Childhood Asthma: A Systematic Review. Pediatr. Allergy Immunol. 2020, 31 (6), 616–627.