Актуални новости в лечението на белодробната тромбоемболия

Венозният тромбоемболизъм (ВТЕ) е третото най-често срещано сърдечно-съдово заболяване след миокардния инфаркт и инсулта. Клинично представящ се като дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) или белодробна емболия (БЕ) е често срещан и потенциално предотвратим. Актуализираните насоки и препоръки за диагностика и лечение, коригирани към риска, трябва да бъдат прилагани ежедневно в клиничната практика. Тези мерки могат да бъдат основа за устойчиво намаляване както на честотата, така и на смъртността през следващите години. Техническият напредък в диагностичните образни техники в последните години, последван от въвеждането на нови антитромботични агенти и стратегии, доведе до по-добри резултати при лечението на пациенти в острата фаза и в дългосрочен план. Доказателствата, натрупани през годините предоставиха солидна основа на ESC/ERS за актуализиране на насоките за диагностика и управление на острия БE през 2019 г. Новите преработени концепции в този документ включват оценка на риска и диагностика, лечение в острата фаза, препоръки за лечение след третия месец. Наред с това се предлага нов алгоритъм за проследяване на пациентите след остра БЕ, както и интегриран модел на грижа за тази група пациенти след преживян БЕ.

***

Епидемиология

Белодробната емболия е често срещано заболяване с променлива клинична изява, което прави диагностиката му трудна. Годишната честота на БЕ в света е приблизително 1 на 1000 души[2]. В епидемиологичните проучвания годишните нива на заболеваемост от остра БЕ варират от 39 до 115 на 100 000 население. За ДВТ заболеваемостта варира от 53 до 162 на 100 000 население. Данните от последните години показват, че честотата на ВТЕ е почти осем пъти по-висока при лица на възраст над 80 год., отколкото през петото десетилетие от живота. Очакваното експоненциално нарастване със застаряването на населението ще доведе до все по-голям брой диагностицирани или починали пациенти през следващите години[3]. Въпреки че почти 20% от пациентите, които са лекувани за остра БЕ умират в рамките на 90 дни, понякога тази диагноза не е причина за смъртта, тъй като тя често се съпътства от други коморбидности като онкологично заболяване, състояния свър­зани с имобилизация или продължителна хоспитализация като например хирургични и ортопедични операции. Истинската смъртност, свързана с недиагностицираната БЕ, се оценява на по-малко от 5%. При проспективно проследяване на пациенти след поставяне на тази диагноза се наблюдават усложнения като рецидивиращ ВТЕ, хронична посттромбоемболична пулмонална хипертония и не на последно място кървене, дължащо се на лечението с перорални антикоагуланти. Приблизително половината от пациентите, които са диагностицирани с БЕ имат функционални ограничения при физическо усилие 1 година по-късно (известни като пост-белодробен емболичен синдром). Качеството на живот на тази група пациенти е намалено в сравнение с това на контроли без тази диагноза. Следователно навременната диагностика и експертно лечение на БЕ са важни[1].

Повишената осведоменост за ВТЕ и непрекъснато нарастващата наличност на неинвазивни образни тестове като компютър томографска пулмоангиография (CTPA) създават тенденция сред клиницистите да подозират и извършват все по-често, отколкото в миналото, това изследване за потвърждение или отхвърляне на диагнозата. Това се доказва от получените резултати сред пациенти, подложени на този скрининг. В наскоро публикувани проучвания, осъществени в Северна Америка, диагнозата е била потвърдена само в 5% от изследваните пациенти, в рязък контраст с приблизително докладваните 50% потвърдени в началото на 80-те години[1]. Неинвазивните тестове за образна диагностика са широко разпространени и достъпни. Това води до тенденция те да бъдат прилагани много по-често сред амбулаторно болни, отколкото преди. В стремежа да се изключи тази диагноза при всеки пациент, който се представя с болка в гърдите, изследването се прилага не само за потвърждаване на остър БE при пациент с голяма вероятност. Тази обща тенденция е добре илюстрирана от намаляващата честота на потвърдени случаи с БE в клинични проучвания сред всички тествани пациенти[4]. Поради това е от решаващо значение, когато се оценяват неинвазивните диагностични стратегии за потвърждаване на остра БЕ в съвременната епоха да се гарантира, че те са способни безопасно да изключат диагнозата сред пациенти с доста ниска предтестова вероятност за заболяването. Обратно, положителният тест трябва да има адекватна специфичност, за да определи индикацията за антикоагулантно лечение.

В Северна Америка при съмнителни пациенти остър БЕ се диагностицира само при 1 на всеки 20 изследвани в спешното отделение. Тази тенденция остава стабилна в продължение на две десетилетия и е четири пъти по-ниска от докладваната сред пациентите в Европа. Неинвазивни тестове за изключване на диагнозата, които се основават на оценка на клиничната вероятност за БЕ, са изключително ефективни за безопасно намаляване на свръхупотребата на СТРА. Това води до редукция с 30 до 40% на пациентите със съмнение за БЕ, които впоследствие се подлагат на образна диагностика[5]. В случаите, в които е определена ниска вероятност пациентът да има БЕ (<15%), големи кохортни проучвания показват, че правилото базирано на изключващите критерии (PERC) може безопасно да отхвърли тази диагноза без допълнителна образна диагностика. Поради тези причини Kline и съавтори предлагат за пациенти в спешно отделение правилото за клинично прогнозиране PERC (Pulmonary Embolism Rule-out Criteria) или т.нар. критерии за изключване на БЕ. Целта е да се идентифицират хора с толкова нисък риск от БЕ по клинични причини, че те да не се нуждаят от друго изследване. Те включват в себе си осем клинични променливи, свързани с отсъствие на БE: възраст <50 год., пулс <100/мин., SaO2 >94%, липса на хемоптиза, ДВТ, скорошна травма или операция, история за ВTE и употреба на орални контрацептиви/хормонозаместител­на терапия. Този рисков скор е избран въз основа на редица проучвания. В едно от тях са били включени 1427 пациенти. Правилото е отрицателно (ако всички критерии са изпълнени) при 25%, в тази група остър БE е намерен само в 1.4%. Приложението на тези критерии в Европа все още остава дискутабилно[6].

Диагноза

Стратификацията на риска при пациенти с остра БЕ е задължителна за определяне на най-правилния подход за терапевтично поведение. Първоначалната оценка се основава на клинични симптоми и признаци на хемодинамична нестабилност, които показват висок риск от ранна смърт. В останалата голяма група пациенти с БЕ, които се представят без хемодинамична нестабилност, по-нататъшното стратифициране на риска изисква оценка на две групи от прогностични критерии: клинични, образни и лабораторни показатели за тежест на острата БЕ, свързани най-вече с наличието на дясно камерна дисфункция и наличие на коморбидности и други утежняващи състояния, които могат да повлияят неблагоприятно на ранната прогноза.

Препоръчително е да се прилага валидираното правило за вземане на решения, което се ръководи от стойностите на D-димера и оценка на клиничната вероятност по някоя от скалите за това. Сред пациентите с ниска клинична вероятност резултат от скалата на Wells от 4.0 или по-малко (открит при 80% от пациентите), ревизиран резултат от Женевската скала от 10 или по-малко (по скала, варираща от 0 до 22) и опростен резултат от Женевската скала от 4 или по-малко (по скала, варираща от 0 до 9) диагнозата БЕ може безопасно да се изключи въз основа на нивата на D-димера, когато се използват препоръчани от производителя гранични стойности (с чувствителност 98 до 99% и специфичност от 37 до 40%)[7,8]. Резултатът трябва да се интерпретира в зависимост от границата, коригирана според възрастта: при пациенти на възраст под 50 год. БE може да бъде изключен при стойности по-ниски от 500 µg/l. При пациенти над 50 год. резултатът от теста се счита за отрицателен при стойност на D-димера, по-ниска от възрастта умножена по 10. Ниво на D-димера по-високо от 500 µg/l, но под коригираното за възрастта, изключва диагноза БE, с 3-месечен риск от ВТЕ в съответствие с този, наблюдаван при пациенти с ниво на D-димера по-ниско от 500 µg/l. При пациенти над 75 год., коригираните нива на този маркер според възрастта увеличават петкратно броя болни, при които диагнозата може да се изключи без образно изследване. Тази група пациенти са склонни към бъбречно увреждане и СТРА крие риск от усложнения като контраст индуцирана нефропатия. Тя ограничава употребата на образния метод в тази възрастова група. Възможността за изключване на остър БE на базата на обикновен кръвен тест би могла да позволи съкращаване на престоя на пациента в спешното отделение, ограничаване на ненужното излагане на радиация, контрастни агенти и антикоагулантна терапия[9].

Съвременното лечение се управлява от класификацията на острия БЕ като високорисков, среднорисков или нискорисков. Номенклатурата на „масивна“ и „субмасивна“ емболия при описване на тази нозологична единица е объркваща, като се има предвид, че размерът на съсирека не e определящ при избора на лечение. Острата дяснокамерна (ДК) недостатъчност, дефинирана като бързо прогресиращ синдром със системна конгестия в резултат на нарушено пълнене на ДК, е критичен фактор за изхода при остра БЕ. Тахикардията, ниското систолно артериално налягане, проявите на дихателна недостатъчност (с тахипнея и/или ниска SaO2) и синкоп самостоятелно или в комбинация, са свързани с неблагоприятна краткосрочна прогноза при остър БЕ. При пациенти с прояви на хемодинамична нестабилност отсъствието на ехокардиографски белези на ДК дисфункция практически изключва диагнозата БЕ. Изследването може да помогне при диференциална диагноза на причината за шока чрез откриване на сърдечна тампонада, остра клапна дисфункция, остър миокарден инфаркт или хиповолемия. Обратно, неоспоримите белези за ДК дисфункция като признак на McConnell или тромби в десните сърдечни кухини при пациенти с хемодинамични нарушения с висока вероятност за БЕ, са достатъчно основание за вземане на решение за реперфузионно лечение на критично болен пациент дори и без образно изследване. Съотношение на диаметъра на ДК/ЛК ≥1.0 и TAPSE <16 mm са параметри, за които най-често се съобщава, че са свързани с неблагоприятна прогноза[10]. Основната роля на ехокардиографията при БЕ е по-нататъшната диагностична стратификация на пациентите в категория с междинен или нисък риск.

Установено е, че сърдечните биомаркери TnT и NT-pro BNP също могат да бъдат полезни за изключване на ДК дисфункция. Повишените стойности на тези биомаркери допълват ехокардиографията при идентифициране на пациенти с висок риск от смърт или усложнения. Нарастването на сърдечния тропонин може да се прояви от 6 до 12 часа след появата на симптомите. Доказано е, че сърдечните тропонини идентифицират пациенти с повишен риск от смърт и усложнения по време на острата фаза. Серумните нива на NT-pro BNP и тропонин I са предложени като биомаркери за подобрена стратификация на риска при пациенти с остър БЕ. NT-pro BNP показва най-висока чувствителност в сравнение с всички CT параметри за откриване на пациенти с тежка ДК дисфункция. Тропонин I показва по-ниска диагностична ефективност в сравнение със съотношението ДК/ЛК, измерено с мултидетекторен CT и NT-pro BNP, докато комбинацията между измерванията при образното изследване и тропонин I води до почти сходни диагностични резултати с тези на комбинацията с NT-pro BNP[11].
Образната диагностика е запазена за пациенти, при които диагнозата БЕ не може да бъде изключена въз основа на оценка на клиничната вероятност, измерване на нивото на D-димера и ехокардиография. CTРА е най-съвременната и достъпна образна техника, но за да се сведе до минимум облъчването при по-млади пациенти, се предлага и вариант с ниска радиация на вентилационно-перфузионната еднофотонна емисионна компютърна томография (SPECT). Честотата на фалшиво положителни резултати при този скрининг варира според различните автори и може да достигне до 5%[12]. В рамките на 3 месеца след получаване на нормални резултати от SPECT, извършена поради съмнение за остър БЕ, 1.2% от пациентите получават диагноза ВТЕ[13].

Лечение

Приблизително 5% от пациентите са с високорискова остра БЕ, включваща шок, хипоперфузия и хипотония (систолно налягане <90 mmHg или понижение на систолното налягане с повече от >40 mmHg, което не е причинено от сепсис, аритмия или хиповолемия) или сърдечен арест. Данните от направените проучвания подкрепят оценката на пациенти с високорисков БЕ за незабавна реперфузионна терапия, като изключват противопоказания (напр. мозъчни метастази, нарушения на кръвосъсирването и скорошна операция). Системната тромболиза е най-лесно достъпната опция за реперфузия и протоколите включват базирана на теглото доза тенектеплаза, алтеплаза в доза от 0.6 mg/kg или алтеплаза в доза от 100 mg, прилагана за 1 до 2 часа. Няма достатъчно доказателства в подкрепа на един от тези агенти пред другия, въпреки това тенектеплаза може да се прилага като болус при спешни случаи и дозирането, базирано на теглото, може да бъде за предпочитане при пациенти в старческа възраст или пациенти с ниско телесно тегло. Неуспешна тромболиза, оценена по персистираща клинична нестабилност и непроменена ДК дисфункция при ехокардиография след 36-и час е докладвана при 8% от високорисковите пациенти с БЕ. Алтернативните подходи за реперфузия включват хирургична тромбектомия и катетър-насочена тромболиза (със или без тромбектомия). Допълнителни поддържащи мерки включват прилагане на ино­тропни медикаменти, кислородотерапия или при възможност ЕСМО[1].

При нормотензивните пациенти с остра БЕ с междинен висок риск, дефиниран като наличие на ДК дисфункция и повишени нива на тропонин, прилагането на реперфузионна терапия е докладвано в проучването PEITHO. Тромболитичната терапия е свързана със значително намаляване на риска от хемодинамична декомпенсация или колапс, но от друга страна това е свързано с повишен риск от екстракраниално и интракраниално кървене. По-скоро пациентите с БЕ с междинен висок риск трябва да получават антикоагулантна терапия и да бъдат внимателно наблюдавани, за да се идентифицира един пациент на 20, при който впоследствие може да се развие шок (в този момент може да се приложи реперфузионна терапия). Няма насоки за времето от „врата до игла“ за лечение на остър БЕ като тези, които съществуват за лечението на миокарден инфаркт и инсулт. В проучването PEITHO 30-дневната смъртност е ниска и при двете групи на лечение, въпреки че мета-анализите предполагат намаляване на свързаната с БЕ смъртност и общата смъртност до 50-60% след тромболитично лечение в тази група.

При пациенти с междинен нисък риск въз основа на експертно мнение нискомолекулярният хепарин (НМХ) е предпочитаният антикоагулант за лечение. Терапевтичните ефекти от незабавното лечение с директни перорални антикоагуланти ривароксабан и апиксабан в сравнение с НМХ не са проучени при пациенти в тази група, а нефракционираният хепарин причинява прекомерно кървене. Когато е налична катетър-насочената тромболиза, тя остава опция за пациенти с междинен висок риск, които имат проксимална или централна тромбоза в белодробната артерия. На този етап не са налични достатъчно доказателства в подкрепа на катетър насочената тромболиза в сравнение с НМХ при тези пациенти[14].

Пациенти с остра БЕ, чието състояние е хемодинамично стабилно, нямат белези на дяснокамерна дисфункция и имат нормални сърдечни биомаркери, се считат за пациенти с нисък риск. Повечето от тези пациенти могат да бъдат лекувани с директен перорален антикоагулант (ДОАК) въз основа на данни от клинични изпитвания и трябва да бъдат оценени за амбулаторно лечение. Решението пациентът да бъде лекуван у дома може да се ръководи от оценката на опростения индекс на тежестта на БЕ (PESI) или оценката на Hestia критериите.

ДОАК са лечението на първа линия за повечето пациенти. Рандомизираните клинични проучвания показват, че тази група медикаменти, които не изискват мониториране, са толкова ефективни за намаляване на риска от повтарящ се ВТЕ, колкото антагонистите на витамин К и водят до по-нисък риск от голямо кървене[15]. Тъй като липсват сравнения между отделните ДОАК, изборът на средство се ръководи от фармакологичните свойства, характеристиките и предпочитанията на пациента (напр. съпътстващи взаимодействия с други приемани медикаменти и предпочитанията на пациента за прием веднъж или два пъти дневно)[16]. При пациенти с онкологични заболявания проучванията подкрепят безопасността и ефикасността на апиксабан, едоксабан и ривароксабан като алтернативи на лечението с НМХ[17,18].

Антагонистите на витамин К се предпочитат пред ДОАК при пациенти с напреднало бъбречно или чернодробно заболяване и при пациенти с антифосфолипиден синдром, които са тройно положителни (т.е. положителни за лупусни, антикардиолипинови и анти-β 2-гликопротеинови антитела), имат много високи титри на антитела или имат анамнеза за артериална тромбоза[19]. НМХ трябва да се използва за лечение на бременни жени с БЕ, тъй като антагонистите на витамин К и ДОАК преминават през плацентата и са свързани с неблагоприятни тератогенни ефекти[3].

Пациентите с остра БЕ трябва да получават антикоагулантна терапия поне в продължение на 3 месеца, за да се намалят рисковете от по-нататъшна емболизация, ранен рецидив на ВТЕ или смърт[20].

Решението за продължаване на лечението за неопределено време зависи от това дали намалението на риска от рецидивиращ ВТЕ превишава повишения риск от кървене, като трябва да се имат предвид предпочитанията на пациента.

Сред пациентите, които имат остра БЕ, провокирана от преходен (т.е. обратим) рисков фактор (като напр. операция с обща анестезия, продължаваща >30 минути, имобилизация на легло при хоспитализация за ≥3 дни поради остро заболяване, травма или фрактура)[22], дългосрочният риск от рецидив на заболяването е нисък и антикоагулантната терапия може да бъде спряна след 3 месеца. Ако острата БЕ е свързана с умерена дисфункция на дясната камера или ако пациентът има персистиращи остатъчни симптоми, някои експерти препоръчват лечението да се удължи до 6 месеца[21]. При пациенти с персистиращи провокиращи фактори, като онкологично заболяване, антифосфолипиден синдром или при предишни епизоди на непровокиран ВТЕ, дългосрочният риск от рецидив е висок и се препоръчва антикоагулантна терапия за неопределено време[3]. Проучванията показват, че удължената антикоагулантна терапия в сравнение с по-кратката продължителност на антикоагулацията е много ефективна за превенция на рецидивиращ ВТЕ[21]. Рискът от кървене е по-висок сред по-възрастните пациенти и сред пациентите, които са имали креатининов клирънс под 50 ml/min, анамнеза за кървене, получавали са антитромбоцитна терапия или са имали ниво на хемоглобина под 100 g/l[23]. Въпреки че се препоръчва лечение с антикоагуланти за неопределено време след първо непровокирано или слабо провокирано събитие на ВТЕ, особено при пациенти, които не са изложени на висок риск от кървене[21], ограниченото във времето лечение може да е подходящо при някои пациенти, включително тези, сред които очакваният риск на рецидивиращ ВТЕ е по-малко от 5% през първата година след спиране на антикоагулантната терапия[24]. При пациенти, които е необходимо да получават антикоагуланти за неопределено време, дан­ните от рандомизирани клинични проучвания показват, че схемите с ниски дози ДОАК (т.е. ривароксабан или апиксабан) след първите 6 месеца на антикоагулантна терапия с пълна доза имат ефективност и безопасност, подобни на тези на пълната доза режими[25] и по-голяма ефективност от аспирина[26].

Въпреки това схемите с ниски дози не са оценени при пациенти с остър БЕ с онкологично заболяване, при тези с анатомично голяма белодробна емболия или при тези с висок риск от рецидивираща БЕ[1].

Пациентите трябва да бъдат проследявани след преживян остър БЕ, за да бъдат оценени за наличието на диспнея или функционално ограничение, което може да бъде свързано с развитието на пост-белодробен емболичен синдром или хронична пост­тромбоемболична пулмонална хипертония (CTEPH). Ако по време на диагностицирането на острия БЕ е взето решение за продължаване на антикоагулацията за неопределено време, тази препоръка трябва да се преразглежда всяка година или по-често, тъй като може да се наложи преустановяване на антикоагулацията, ако рискът от кървене се увеличи, настъпи голямо кървене или пациентът предпочита да спре лечението.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.