Алергенна имунотерапия – минало, настояще и перспективи

Алергичните заболявания са нарастващ проблем, който засяга до 30% от населението с тенденция за увеличаване. Алергенната имунотерапия, терапия с над 100-годишна история, е единственото специфично и модифициращо алергичните заболявания лечение. Това е терапия, която може не само да подобри симптомите на заболяването и да намали нуждите от облекчаващо лечение, но да има дългосрочен ефект след приключването й, както и да предотврати развитието на нови алергични заболявания. Имунотерапията е показана за пациенти с IgE-медиирани заболявания като алергичен ринит/риноконюнктивит, астма.

АИТ може да бъде проведена при пациенти, които са изложени на риск от анафилаксия при ужилване от насекоми и при хранителна алергия.

***

Въведение

Алергичните заболявания са нарастващ проблем, който засяга до 30% от населението с тенденция за увеличаване и според прогнозните данни на Европейската академия по алергология и клинична имунология до 2050 г. до 50% от населението на Европа ще страда от някаква форма на алергия.

Избягването на контакт с алергени гарантира липсата на симптоми при наличие на алергия, но такава мярка е трудно осъществима за повечето алергени. Фармакотерапията може да доведе до контрол на симптомите, но ползата е само по време на лечението, а алергичното възпаление персистира. Алергенната имунотерапия (АИТ), терапия с над 100-годишна история, е единственото специфично и модифициращо алергичните заболявания лечение. Това е терапия, която може не само да подобри симптомите на заболяването и да намали нуждите от облекчаващо лечение, но да има дългосрочен ефект след приключването , както и да предотврати развитието на нови алергични заболявания. АИТ е показана при алергичен ринит, астма, хранителна и инсект-алергия[1].
АИТ със стандартизирани алергенни продукти са счита за единственото лечение, което има потенциала да промени естествения ход на алергичното заболяване. АИТ включва периодично прилагане през определени интервали на алергена ваксина в продължение на няколко години с цел модулиране на имунния отговор. Приложена субкутанно (СКИТ) или сублингвално (СЛИТ), АИТ може да постигне дългосрочен ефект, който трае години след спиране на лечението.

Имунотерапията е показана за пациенти с атопия и IgE-медиирани заболявания като алергичен ринит/риноконюнктивит, астма и алергия към инхалаторни алергени като полени или микрокърлежи на домашния прах. АИТ може да бъде проведена при пациенти, които са изложени на риск от анафилаксия при ужилване от насекоми. Разработва се орална имунотерапия за алергия към храни, а за алергия към фъстъци вече има одобрен продукт

История

Историята на АИТ започва преди 111 години[2]. Началото поставя пуб­ли­кацията на Noon от 1911 г. с описание на благоприятния ефект на подкожни инжекции на екстракт от тревен полен, които той прилага най-напред върху себе си. Noon показва, че повтарящо инжектиране на екстракт от тревен полен при пациенти със сенна хрема води до намаляване на конюнктивалната чувствителност при провокация с тревен полен. Freeman докладва, че в следващ поленов сезон тези пациенти са били с редуцирани симптоми на ринит и астма. Обосновката на Noon не е ясна, въпреки че по това време тревният полен вече е бил познат като причинител на сенна хрема. Вероятно концепцията e заимствана от използването на убити или модифицирани бактериални и вирусни микроорганизми за профилактика на инфекциозни заболявания. През 1937 г. е въведена концепцията за наличие на блокиращи антитела.

В първото двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване през 1954 г. Frank­land потвърждава ефикасността на субкутанната алергенна имунотерапия с тревен полен при пациенти със сезонна астма.

Било е установено, че сред извлечените от полена фракции, ефектът се постига от протеини с високо молекулно тегло, а не от нискомолекулните протеини. През 1978 г. Lowell и Franklin последователно демонстрират ефикасността на СКИТ с полен от амброзия, който е първият идентифициран причинител на сенна хрема за Америка. Пак тогава е установена и ползата от СКИТ с отрова от жилещи насекоми (Hymenoptera), През следващите години постепенно са предоставени научни доказателства за ефикасността на АИТ с други аероалергени.

Развитието на АИТ, освен по отношение на ефикасност, е свързано и с полагането на усилия за повишаване на безопасността. Това води до разработване и въвеждане в клиничната практика на АИТ, прилагана сублингвално – сублингвална имунотерапия (СЛИТ) под формата на капки и таблетки.

През 1999 г. е докладвана и дългосрочната полза от тригодишен курс на СКИТ с тревен полен и проследяване още три години след спиране на терапията. Този резултат е потвърден и с последвалите научни данни за имуномодулиращия ефект на имунотерапията. По този начин АИТ осигури уникален модел за изучаване на имунологичните подлежащи механизми на антиген-специфичния имунен толеранс. Тези проучвания доведоха до публикуване на проучвания за дългосрочната полза от АИТ (Фиг. 1).

фигура 1: Основни етапи в развитието на алергенната имунотерапия (по Pfaar^[1])

Механизми за индуциране на имунен толеранс към инхалаторни алергени от АИТ

При пациенти с алергия естественият контакт с алергени от околната среда, под действие на T2-цитокини, предизвиква алергично възпаление, включващо IgE-медиирано активиране на мастоцити и тъканна еозинофилия. През 1921 г. Prausnitz и Kutsner за първи път са демонстрирали пасивен пренос на серумен фактор, наречен „реагин”, който в последствие през 1966 г. е бил идентифициран като IgE. През 1935 г. Cooke показва, че „протективният имунитет” след АИТ може да бъде пасивно пренесен на друг пациент. При инжектиране на серум, получен от пациент, на който е проведена АИТ, върху друг със същата алергия, може да бъде блокирана реакция от незабавен тип при проведена провокация. Тези две наблюдения за първи път илюстрират това, че хиперсензитивността (алергията) и протективният имунитет зависят от пасивно преносим серумен фактор, наречен в последствие алерген-специфичен IgE и алерген-специфични IgG/IgA блокиращи антитела.

В основата на АИТ е индуцирането на имунологичен толеранс, т.е. адаптация на имунната система (Фиг. 2). Приложението на високи дози алергенен екстракт както инжекционно, така и сублингвално, индуцира дендритни клетки с прорегулаторен фенотип (толерогенни дендритни клетки). Две до четири седмици след начало на АИТ се повишават регулаторните Т-клетки, които продуцират цитокини, вкл. IL-10 и TGF-b. Тези инхибиторни цитокини потискат матурацията и проинфламаторните ефекти на мастоцитите, еозинофилите, Th2 клетките, макрогафите и дендритните клетки. Те потискат и алерген-регулираните Th2 клетки и предизвикват превключване на В-клетки към синтез на алерген-специфични IgG2 или IgG4, както и на IgA, които се откриват в серум и локално в назален секрет. Алерген-специфичните IgG4 се свързват със същите епитопи, които се разпознават и от IgE, като по този начин предотвратяват взаимодействието между алергените и мембранно-свързаните IgE. Тъй като IgG4 се съревновават с IgE за алергена, те блокират образуването на IgE-алерген комплекси.

фигура 2: Механизъм на алергенна имунотерапия (по Duhram et al.^[2])

Тази имунологична блокада води до потискане на мастоцитна и базофилна дегранулация и последващото освобождаване на медиатори на възпаление. IgG4 блокират и връзката между алерген-IgE комплексите с нискоафинитетните рецептори (FcgRIIb) на В-клетките. По този начин се потиска и представянето на антигена на Т-клетките и алерген-специфичния Th2 отговор. Нивата на серумните специфични IgG4 нарастват в дозо- и времезависим начин в хода на имунотерапията. В рамките на последващите 12 месеца от началото на АИТ, в хода на поддържащата фаза, настъпва имунологично насочване към Th1 отговор под действие на IL-12 и IL-27 с повишаване на интерферон гама, което потиска IL-4-индуцирано В-клетъчно превключване към IgE за сметка на синтез на алерген-специфични IgG антитела. Открити наскоро подкласове Т-клетки – антиген-специфични CD27−Th2A клетки и IL-21- продуциращи Т-фоликулярни хелперни клетки, допринасят за Th2-цитокинен синтез и превключване към IgE. Няколко месеца след начало на АИТ, чрез индуциране на регулаторни T- и В-клетки, е доказано потискането им[2,3].

ILC-2 нямат Т-клетъчни рецептори и следователно не могат да реагират директно на антигенна провокация, но засилват и променят Th2 възпалението чрез освобождаване на цитокини. Установено е сезонно повишаване на ILC-2, което са инхибира от АИТ с полени. Наскоро беше идентифициран подклас ILC-2, които продуцират IL-10 и имат регулаторни качества. Нивото им се повишава след начало на АИТ и това допълнително допринася за супресията на Th2 имунния отговор[4].

Настоящо приложение. Избор на пациенти

АИТ е показана при симптоми, провокирани от контакт с алергени, към които е доказана алерген-специфична IgE-сенсибилизация – положителен специфичен кожен прик тест и/или специфични IgE-антитела. Установяването на клинично значима сенсибилизация е първа стъпка в избора на алергенен екстракт за АИТ. Абсолютни противопоказания за АИТ са тежка и неконтролирана астма, активно автоимунно или малигнено заболяване. Не се инициира по време на бременност, но ако вече терапията е започната, може да бъде продължена. Относителни противопоказания са частично контролирана астма, автоимунни заболявания в ремисия и прием на бета-блокери[5]. Показана е за деца от петгодишна възраст.

АИТ се провежда при следните заболявания: Алергичен ринит/риноконюнктивит

АИТ е ефективно лечение на алергичен ринит/риноконюнктивит. При сезонен алергичен ринит сигнификантна клинична полза е доказана за пациенти с алергия към тревен полен, бреза, пелин, амброзия, японски кедър. Категорични са данни за ефикасност при алергия към микрокърлежи на домашния прах (акари). Това лечение е показано при пациенти с умерено тежки/тежки симптоми въпреки адекватните мерки и фармакотерапията, както и при такива с лек алергичен ринит за постигане на дългосрочен успех и превенция на астма[6].

Данни от множество проучвания доказват, че както СКИТ, така и СЛИТ са ефикасни при деца и възрастни с алергичен ринит/риноконюнктивит[7]. Системни обзори и мета-анализи демонстрират подобрен симптомен, медикаментозен и комбиниран симптомен и медикаментозен скор и качество на живот при пациенти със сезонен и целогодишен алергичен риноконюнктивит по време на АИТ и има данни, че ефектът по отношение на симптомите се запазва и след спирането . Ефикасността на СКИТ и СЛИТ е сходна и ползата е сигнификантна спрямо плацебо. Двата типа АИТ водят до сходно подобряване в качеството на живот[8,9]. При целогодишен алергичен ринит СЛИТ с микрокърлежи (таблетки) е по-ефикасна от всякаква фармакотерапия, вкл. антихистамини, антилевкотриени и интраназални кортикостероиди. При сезонен алергичен ринит таблетки СЛИТ с тревен полен и амброзия са съпоставими по отношение повлияване на симптоми с назални кортикостероиди и превъзхождат други видове фармакотерапия. За постигане на дългосрочен ефект се препоръчва лечението да продължи поне 3 години[6].

Астма

Мета-анализ на 88 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, които изследват употребата на АИТ при астма потвърждават ефикасността при редуциране на симптомите, намаляване на употребата на медикаменти за астма и подобряването на бронхиалната хиперреактивност. При индуцирана от микрокърлежите на домашния прах астма АИТ със сублингвални таблетки намалява нуждата от инхалаторни кортико­стероиди и намалява честотата на екзацербациите[10]. Има доказателства, че при атопици АИТ може да предпази от поява на астма. Проучване при деца с алергия към тревен полен и бреза установява, че само 26% от провелите лечение с АИТ развиват астма три години след спирането спрямо 45% при непровели такова лечение. Освен това, АИТ може да модулира прогресията и персистирането на вече установена астма при деца, но до момента няма такива данни за възрастни с астма[11].

Имунотерапия с пчелна отрова

В хода на успешна СКИТ с пречистен алергенен екстракт от пчелна отрова настъпва стимулиране на периферните мононуклеарни клетки от фосфолипаза 2 (главен алерген на пчелната отрова). Това води до намалена алерген-специфична Т-клетъчна пролиферация и Th2-тип цитокинна продукция и стимулиране на IL-10 продуциращи Treg клетки.
АИТ с отрова от жилещи насекоми осигурява бърза и надеждна защита срещу ухапване от Hymenoptera и сигнификантно намалява риска от системни реакции при сензитивни към тези инсекти пациенти. Ефикасността е до 98%. Въпреки 5% резидуален риск от системни реакции след приключване на имунотерапията, ако такива настъпят, те са леки. Тази имунотерапия се провежда субкутанно, с продължителност пет години[12].

Орална имунотерапия при алергия към фъстъци

За разлика от имунотерапията с инхалаторни алергени, имунотерапията при хранителна алергия е по-слабо проучена, с изключение на алергията към фъстъци. За тази хранителна алергия е одобрен и регистриран продукт за орална имунотерапия, съдържащ 300 mg капсулиран цял фъстък, който се приема ежедневно. За разлика от АИТ с инхалаторни алергени, за оралната имунотерапия с фъстъци към момента няма убедителни данни за дългосрочна ефикасност. Приложение над две години при деца и възрастни и две години и половина при деца в ранна възраст (1-4-годишни) се е оказало високоефективно в индуциране на десенсибилизация, но продължителен ефект след спирането е постигнат само при някои, което е една от посоките на бъдещи проучвания[13,14].

Перспективи

Огромната полза от АИТ за пациенти с IgE-медиирана алергия и клинично-значима сенсибилизация към определени алергени оправдава всички усилия за повишаване на нейната ефикасност и безопасност.

Вече са клонирани повечето алергени, които се съдържат в най-честите инхалаторни хранителни причинители на алергия. Това позволява постигане на прецизна молекулярна диагностика на IgE сенсибилизацията към главните (установени в >50% от индивидите) алергени и идентифициране на кръстосано-реагиращи епитопи[2]. Прецизната молекулярна диагноза може да подпомогне за индивидуален, персонално насочен избор на алергенен екстракт, което да подобри терапевтичните изходи. Това позволява и по-прецизно мониториране на IgE и IgG отговора по време на лечение. ДНК технологиите правят възможно производството на рекомбинантни алергени и хипоалергенни варианти за имунотерапия.

Успехът с mRNA ваксини срещу SARS-CoV-2 по време на COVID-19 пандемията несъмнено ще възбуди интерес по отношение на потенциалните ползи и в лечението на алергичните заболявания.

Изследват се и нови възможни подходи, таргетиращи Т- и В-клетъчен отговор.

книгопис:

1. Pfaar O, Creticos PS, Kleine . al. One hundred ten years of allergen immunotherapy: a broad look into the future. J Allergy Clin Immunology Pract 2021;9:1791-1803.
2. Duhram S, Sham M. Allergen immunotherapy: past, present and future Nat Rev Immunol. 2022;17:1–12.
3. Penagos, M. & Durham, S. R. Allergen immunotherapy for long-term tolerance and prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2022;149,:802–811.
4. Licona-Limon, P., Kim, L. K., Palm, N. W. & Flavell, R. A. TH2, allergy and group 2 innate lymphoid cells. Nat Immunol. 2013;14:536–542.
5. Roberts G, Pfaar O, Akdis C, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis Allergy. 2018;73:765–798.
6. Dhami, Nurmatov U, Arasi S, et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and meta-analysisAllergy. 2017;72:15-22.
7. Elliott J, Kelly SE, Johnston A, Allergen immunotherapy for the treatment of allergic rhinitis and/or asthma: an umbrella review. 2017:https ://doi.org/10.9778/cmajo .20160 66.
8. Novakova, S., M. Yoncheva, M. Bratoycheva, et al. Quality of life improvement after a three-year course of sublingual immunotherapy in patients with house dust mite and grass pollen induced allergic rhinitis: Results from real-life. // Health and Quality of Life Outcomes 2017;1:189.
9. Novakova, S., L. Peichev, a. et. A Three-Year Course of House Dust Mite Sublingual Immunotherapy Appears Effective in Controlling the Symptoms of Allergic Rhinitis. // American Journal of Rhinology and Allergy 2018;32:147-152.
10. Virchow, J. C. et al. Efficacy of a house dust mite sublingual allergen immunotherapy tablet in adults with allergic asthma: a randomized clinical trial. JAMA 2016;315:1715–1725.
11. Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Atallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy. 2006;6:1162–72.
    Sturm, G. J. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: hymenoptera venom allergy. Allergy 2018;73:744–764.
12. Chinthrajah, R. S. et al. Sustained outcomes in oral immunotherapy for peanut allergy (POISED study): a large, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet 2019;394:1437–1449.
13. Jones, S. M. et al. Efficacy and safety of oral immunotherapy in children aged 1–3 years with peanut allergy (the Immune Tolerance Network IMPACT trial): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2022; 399:359–371.