Безопасност и рационална употреба на ланаделумаб за дългосрочна профилактика при пациенти с наследствен ангиоедем

Lanadelumab е революционна терапия за профилактика на пристъпи при пациенти с НАЕ тип 1 и 2. Този терапевтичен подход за прилагане на една подкожна инжекция (веднъж на всеки 2 до 4 седмици) и постигане на пълен контрол на заболяването драматично подобрява качеството на живот при пациентите и техните семейства.

Настоящите данни подкрепят добрата поносимост на лекарството при възрастни и юноши над 12-годишна възраст, без особени опасения за безопасността му както от клиничните изпитвания, така и в реалната клинична практика. Рационалното използване на профилактична терапия при HAE опитва да постигне социално-икономически баланс, като се има в предвид тежестта на протичане на заболяването и обществените здравни фондове.

В този обзор разглеждаме настоящите доказателства за безопасността на lanadelumab и правим обосновка на употребата на лекарството в клиничната практика.

Въпреки че съвременните профилактични възможности намаляват риска от фатални ларингеални прояви на НАЕ, пациентите следва винаги да имат достъп до надеждни медикаменти за приложение при нужда и да бъдат обучени как да ги използват, когато е необходимо. Рискът от животозастрашаващи пристъпи, възникващи дори при пациенти със стабилна дългосрочна профилактика, не може да бъде напълно изключен.

***

Въведение

Наследственият ангиоедем (НАЕ) е рядко генетично заболяване, характеризиращо се с рецидивиращи епизоди на оток на кожата/лигавицата (засягащи крайниците/лицето/гениталиите) и/или пристъпи на силна коремна болка, когато се засяга гастроинтестиналният тракт. Заболяването може да се прояви неочаквано и да бъде потенциално фатално, когато отокът ангажира горните дихателни пътища[1]. Има две основни форми на НАЕ. Най-честата форма е свързана с дефектен С1 инхибиторен (C1-INH) протеин (HAE-C1-INH): НАЕ-Тип I или дисфункция на С1 инхибитора НАЕ-Тип II, свързани с мутации в гена, кодиращ С1 инхибитора (SERPING1), като състоянието има автозомно-доминантно унаследяване. Другата идентифицирана форма се характеризира с нормален C1-INH (HAE-nlC1-INH), която е в резултат на различни генни мутации, засягащи каликреин-кининовата система или пропускливостта на съдовия ендотел[2,3].

Дебютът на симптомите при НАЕ обикновено е през първото или второто десетилетие от живота. Заболяването се характеризира с рецидивиращи прояви на невъзпалителен, неалергичен, медииран от брадикинин ангиоедем вследствие на преходно повишаване на съдовата пропуск­ливост[4]. Най-често засегнатите области на тялото са крайниците, с проява на кожни отоци, при които няма хлътване при притискане с пръст и не се асоциират със сърбеж. Коремните пристъпи се проявяват със силна, изтощителна коремна болка, гадене, повръщане и диария, рецидивиращ преходен асцит[5,6]. Отокът на горните дихателни пътища е по-рядко срещан (приблизително 1 от 125 епизода), но потенциално животозастрашаващ поради непосредствен риск от механична асфиксия[7].

Въпреки че по-малко от 1% от всички епизоди на HAE засягат ларинкса, изчислено е, че около 50% от всички пациенти ще развият ларингеален пристъп през живота си. Дори първата поява на оток на ларинкса може да бъде фатална.

Патофизиология на HAE и роля на каликреина

Разбирането за основните патофизиологични механизми е ключът към точната диагноза и подходящото лечение при пациенти с НАЕ[8,9]. Каликреин-кининовата (контактната) каскада, известна също като брадикинин-образуващ път, играе главна роля в основните механизми, водещи до проявите на HAE[10]. Каскадата се задейства от активирането на фактор XII във фактор XIIa при контакт с отрицателно заредени повърхнос­ти. Фактор XIIa превръща прекаликреина в активен плазмен каликреин, който разцепва високомолекулния кининоген, за да освободи малък краткотраен вазоактивен пептид, брадикинин[11]. Брадикининът активира брадикинин В2 рецептора върху ендотелните клетки, което води до пароксизмална повишена съдова пропускливост с екстравазация на течности и прояви на ангиоедем (Фиг. 1). C1-INH контролира както плазмения каликреин, така и активирането на фактор XIIa. Ниската функционална активност на C1-INH води до нарушаване на равновесието на брадикинин-образуващите ензими и поява на оток.

фигура 1: Каликреин-кининова система (и място на интервенция с lanadelumab). Ангиоедем възниква след локална увреда на тъканите, което може да активира фактора на Хагеман (или Фактор XII), за да генерира каликреин от неговия прекурсор прекаликреин. При нормални обстоятелства C1-INH функционира, инхибирайки както активирането на комплемента, така и активирането на контактната система. При HAE-C1-INH поради количествен или качествен дефект на C1-INH, пътят продължава неконтролирано, генерирайки брадикинин от високомолекулния кининоген, който се свързва с В2-рецепторите (B2R) върху ендотелните клетки и води до повишена капилярна пропускливост и ангиоедем

Тежест на HAE

HAE е рядко заболяване, с разпространение около 1:50 000 в общата популация[12]. HAE се свързва не само с риск от фатално засягане на ларинкса, но също така сериозно засяга качеството на живот на пациентите и техните семейства. Характеристиките на заболяването и рисковите фактори, които са свързани с влошено качество на живот при пациенти с НАЕ са непредвидим ход на болест­та и живот в постоянен страх от риск от възникване на остри прояви на НАЕ, дългосрочно лечение поради хроничния ход на болестта, опасения от нежелани лекарствени реакции, свързани продължителното лечение, трудности при интравенозното приложение на някои медикаменти, постоянно избягване на потенциално провокиращи фактори и ограничение в ежедневните дейности, страх от предаване на болестта в поколението, забавена диагноза, която може да доведе до ненужни хирургични процедури и др. Всички тези характеристики водят до повишаване на тревожността и склонността към депресия сред пациентите с НАЕ[13]. HAE е свързан и със значителна икономическа тежест поради високите преки медицински и индиректни разходи, свързани с отсъствие от работа/училище[14].

фигура 2: Механизъм на действие на lanadelumab. Lanadelumab се свързва с плазмения каликреин с висок афинитет и селективност и по този начин предотвратява разпадането на кининогена с високомолекулно тегло (HMWK), при което се отделя вазоактивният брадикинин

Терапевтични стратегии

Лечение при нужда

Актуалните препоръки за лечение на НАЕ гласят, че лечение при нужда трябва да се прилага за всички остри прояви на НАЕ, независимо от локализацията им, както и с особена важност за проявите, потенциално засягащи дихателните пътища[15]. Одобрените към момента лекарства при нужда включват заместителна терапия със C1-INH (получен от донорска плазма човешки C1-INH, pdC1INH и рекомбинантен човешки C1-INH, rhC1INH) за интравенозно (IV) приложение, антагонист на брадикинин В2-рецептор (икатибант) за подкожно (SC) приложение и подкожен плазмен инхибитор на каликреин (екалантид, наличен в САЩ, но не и в Европа).

Подходи в профилактичното лечение на НАЕ
Краткосрочна профилактика

Краткосрочната профилактика се прилага преди събития, потенциално провокиращи ангиоедем, като медицински, хирургични или стоматологични процедури, или излагане на фактори, предизвикващи повишен психо-емоционален стрес, свързан с училище/работа и др. Тази терапия има за цел да сведе до минимум риска от развитие на остри прояви на ангиоедем[16]. Като терапия от първа линия за краткосрочна профилактика се прилага интравенозният C1-INH, който трябва да се приложи възможно най-близко до началото на очакваната интервенция[17,18].

Дългосрочна профилактика

Съвременните медикаменти за дългосрочна профилактика на болестта представляват важен край­ъгълен камък в лечението на HAE, като променят естествения ход на това хронично заболяване и подобряват качеството на живот на пациентите. Последната актуализация на международните гайдлайни на WAO/EAACI за управление на HAE гласи, че целите на лечението при HAE трябва да бъдат постигане на пълен контрол на заболяването и нормализиране на живота на пациентите[3]. Понастоящем това може да се постигне само с дългосрочна профилактика на болестта.

Ланаделумаб

Lanadelumab е първи в класа си медикамент на напълно човешко IgG1 моноклонално антитяло, синтезиран чрез рекомбинантна технология в яйчникови клетки на китайски хамстер. Антитялото проявява висок афинитет и селективност, свързвайки плазмения каликреин (Фиг. 2)[19]. Подкожното приложение на lanadelumab е одобрено за профилактика на пристъпи на НАЕ при пациенти с НАЕ тип 1 и 2, на възраст 12 години и повече[20].

Ефикасността на лекарството се демонстрирана в клиничните изпитвания и допълнително показва устойчива ефективност при продължителна употреба при избрани пациенти с НАЕ[21-23]. Използването на lanadelumab също води до значително подобрение на качеството на живот при пациенти с HAE[24].
Лекарството се свързва с добър профил на поносимост, като повечето нежелани реакции са леки, преходни и обратими, обичайно свързани с мястото на инжектиране. Наблюдаван е нисък процент на имуногенност към медикамента. Ланаделумаб получи разрешение за употреба от Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (American Food and Drug Administration, FDA) като лекарство сирак, чрез приоритетна процедура като иновативна терапия. Европейската агенция по лекарствата (EMA) даде одобрение на lanadelumab чрез ускорена процедура за оценка поради същите съображения.

Безопасност

Профилът на безопасност на lanadelumab е обстойно проучен по време на програмата за клинични изпитвания с медикамента.

Маркетинговата авторизация на lanadelumab се основава на данни от проучване фаза III, HELP study: многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с паралелни групи при 125 пациенти с НАЕ. Пациентите, които са получавали lanadelumab, са имали клинично значимо и статистически значимо намаление на честотата на потвърдените от изследователя пристъпи на НАЕ в сравнение с плацебо за 6-месечен период на лечение[22].

Авторите не съобщават за смъртни случаи или сериозни нежелани реакции, свързани с употреба на медикамента. Най-често наблюдаваните нежелани реакции включват болка на мястото на инжектиране (42.9%), вирусна инфекция на горните дихателни пътища (23.8%), главоболие (20.2%), еритем на мястото на инжектиране (9.5%), синини на мястото на инжектиране (7.1%) и световъртеж (6.0%).

Повечето от тях (98.5%) се считат за леки до умерени по тежест. Нисък титър на антилекарствени антитела е открит при 11.9% пациенти на терапия с lanadelumab и 4.9% с плацебо. При трима пациенти от групата на lanadelumab са наблюдавани ниски титри на предварително съществуващи антитела, а при двама пациенти са открити преходни неутрализиращи антитела. В обобщение, общата честота на нежеланите реакции е сравнима с групата, получаваща плацебо.

Фаза 3 HELP
Отворено продължение на проучването (HELP-OLE)

Проучването HELP-OLE е фаза 3 открито продължение за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на lanadelumab. Основната цел на проучването е да се проучи дългосрочната безопасност на повтарящите се подкожни (SC) приложения на lanadelumab при пациенти с НАЕ тип 1 или 2. Събраните данни за безопасност от HELP OLE са в съответствие със събраните данни за безопасност от проучването HELP[35,36]. Не се установяват съществени нови сигнали, свързани с безопасността на медикамента.

Рационално използване на lanadelumab

Според СЗО рационалното използване на лекарствата се свежда до подбора на лекарствата, дозировката им и продължителността на лечението, съобразно актуалните международни препоръки за лечение на болестта[25]. Терапиите трябва адекватно да отговарят на нуждите на пациентите при най-ниски разходи за системите на здравеопазване, обществото и пациента.
Настоящите насоки на WAO/EAACI препоръчват lanadelumab като лекарство за дългосрочна профилактика от първа линия за предотвратяване прояви на HAE при пациенти на възраст 12 и повече години поради данните за неговата ефикасност, безопасност и удобство на приложение, за да се гарантира постигането на подобрен контрол и добро качество на живот на пациентите.

Дозови режими

Препоръчителната начална доза е 300 mg lanadelumab на всеки 2 седмици. Въпреки това при пациенти, които са добре контролирани и без пристъпи по време на лечението, може да се обмисли намаляване на дозата с 300 mg lanadelumab на всеки 4 седмици[20].

Продължителност на лечението

Понастоящем няма ясна препоръка дали пациентите, започнали с дългосрочна профилактика, трябва да продължат лечението през целия живот. Продължават да се провеждат по-мащабни проучвания за дългосрочна употреба на lanadelumab, с цел да се установи продължителността на ефикасността и профилът на поносимост, както и да се дадат отговори във връзка с най-рационалната му употреба.

Заключение

Развитието на терапиите за HAE подобри преживяемостта на пациентите като новите лечения за дългосрочна профилактика на болест­та позволяват на пациентите да живеят не само по-дълго, но и с подобрено качество на живот.

Lanadelumab е иновативна терапия за предотвратяване на пристъпи при НАЕ тип 1 и 2 чрез прилагане на една подкожна инжекция (веднъж на всеки 2 до 4 седмици), която успява да постигане пълен контрол на заболяването при съществен процент от пациентите.

Настоящите данни подкрепят поносимостта на лекарството при възрастни и юноши без съществени опасения за безопасността както по време на клиничните изпитвания, така и в реалната практика.

Обсъжданият режим за удължен четириседмичен интервал на приложение може да намали разходите за здравните системи, без да води до загуба на клиничната ефикасност или да повдига въпроси относно безопасността на пациентите.

книгопис:

1. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification , diagnosis , and approach to treatment for angioedema : consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. 2014;69:602-616. doi:10.1111/all.12380.
2. Bork K, Machnig T, Wulff K, Witzke G, Prusty S, Hardt J. Clinical features of genetically characterized types of hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: a systematic review of qualitative evidence. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):289. doi:10.1186/s13023-020-01570-x.
3. Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2021 revision and update. World Allergy Organ J. 2022;15(3):100627. doi:10.1016/j.waojou.2022.100627.
4. Bernstein JA. Severity of hereditary angioedema, prevalence, and diagnostic considerations. Am J Manag Care. 2018;24(14 Suppl):S292-S298.
5. Bork K. Overview of hereditary angioedema caused by C1-inhibitor deficiency : assessment and clinical management. Published online 2013:7-16.
6. Gábos G, Dobru D, Mihály E, et al. Recurrent ascites: a need to evaluate for hereditary angio-oedema. Lancet. 2017;390(10107):2119-2120. doi:10.1016/S0140-6736(17)32206-7.
7. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):692-697. doi:10.1016/j.jaci.2012.05.055.
8. Gábos G, Dobru D, Mihály E, et al. Recurrent ascites: a need to evaluate for hereditary angio-oedema. Lancet. 2017;390(10107):2119-2120. doi:10.1016/S0140-6736(17)32206-7.
9. Zuraw BL, Christiansen SC. HAE Pathophysiology and Underlying Mechanisms. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(2):216-229. doi:10.1007/s12016-016-8561-8.
10. Busse P, Kaplan A. Specific Targeting of Plasma Kallikrein for Treatment of Hereditary Angioedema: A Revolutionary Decade. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(3):716-722. doi:10.1016/j.jaip.2021.11.011.
11. Kaplan AP, Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(3):193-204. doi:10.1016/j.anai.2010.01.007.
12. Lumry WR, Settipane RA. Hereditary angioedema: Epidemiology and burden of disease. Allergy Asthma Proc. 2020;41(Suppl 1):S08-S13. doi:10.2500/aap.2020.41.200050.
13. Fouche AS, Saunders EFH, Craig T. Depression and anxiety in patients with hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112(4):371-375. doi:10.1016/j.anai.2013.05.028.
14. Aygören-Pürsün E, Bygum A, Beusterien K, et al. Socioeconomic burden of hereditary angioedema: results from the hereditary angioedema burden of illness study in Europe. Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1):99. doi:10.1186/1750-1172-9-99.
15. Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency : consensus report of an International Working Group. 2012;67:147-157. doi:10.1111/j.1398-9995.2011.02751.x.
16. Farkas H, Zotter Z, Csuka D, et al. Short-term prophylaxis in hereditary angioedema due to deficiency of the C1-inhibitor–a long-term survey. Allergy. 2012;67(12):1586-1593. doi:10.1111/all.12032.
17. Magerl M, Frank M, Lumry W, et al. Short-term prophylactic use of C1-inhibitor concentrate in hereditary angioedema: Findings from an international patient registry. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118(1):110-112. doi:10.1016/j.anai.2016.10.006.
18. Valerieva A, Staevska M, Jesenak M, et al. Recombinant human C1 esterase inhibitor as short-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(2):799-802. doi:10.1016/j.jaip.2019.08.011.
19. Chyung Y, Vince B, Iarrobino R, et al. A phase 1 study investigating DX-2930 in healthy subjects. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113(4):460-6.e2. doi:10.1016/j.anai.2014.05.028.
20. Lanadelumab. Summary of product characteristics . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/takhzyro-epar-product-information_en.pdf.
21. Banerji A, Bernstein JA, Johnston DT, et al. Long-term prevention of hereditary angioedema attacks with lanadelumab: The HELP OLE Study. Allergy. 2022;77(3):979-990. doi:10.1111/all.15011.
22. Banerji A, Riedl MA, Bernstein JA, et al. Effect of Lanadelumab Compared With Placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(20):2108-2121. doi:10.1001/jama.2018.16773.
23. Banerji A, Busse P, Shennak M, et al. Inhibiting Plasma Kallikrein for Hereditary Angioedema Prophylaxis. N Engl J Med. 2017;376(8):717-728. doi:10.1056/NEJMoa1605767.
24. Lumry WR, Weller K, Magerl M, et al. Impact of lanadelumab on health-related quality of life in patients with hereditary angioedema in the HELP study. Allergy. 2021;76(4):1188-1198. doi:10.1111/all.14680.
25. Experts on the Rational Use of Drugs (1985 : Nairobi) C. The rational use of drugs : report of the Conference of Experts, Nairobi, 25-29 November 1985. Published online 1987:329 p.