Биологични средства за лечение на тежка астма

Тежката астма налага значително бреме за пациентите, семействата и здравните системи. Лечението е трудно поради хетерогенност на заболяването, съпътстващи заболявания и разликите в здравните системи. По-доброто разбиране на механизмите позволи стратифициран подход за лечение на тежка астма, подпомагайки използването на таргетни лечения с биологични средства. Все още обаче има много въпроси, които изискват допълнително изясняване. Важен напредък е признаването, че тежката астма е хетерогенно заболяване по отношение на клиничните проблеми и модела на възпаление на долните дихателни пътища. Идентифицирането на еозинофилно възпаление в дихателните пътища е особено важно, тъй като биологичните агенти, блокиращи интерлевкин (IL)-5, IL-13 и IL-4, са ефективни лечения в тази подгрупа. Ефективното използване на тези средства изисква от клиницистите да мислят по различен начин за заболяването на дихателните пътища, да се запознаят и използват нови биомаркери и нови начини за класифициране на заболяванията на дихателните пътища.

***

Астмата засяга повече от 300 млн. души по света. Характеризира се чрез различни симптоми като задух, кашлица и стягане в гърдите. Свързва се с хронично възпаление на дихателните пътища, обратимо ограничение на въздушния поток при издишване и хиперреактивност на дихателните пътища[1]. При трудна за лечение астма, лошият контрол може да бъде свързан с лошо придържане към инхалаторни глюкокортикоиди, неправилна инхалаторна техника и съпътстващи условия, включително експозиция на алергени и дразнители[2]. Трудната за лечение астма се счита за тежка, когато контролът остава слаб въпреки мерките, които се отнасят адекватно към всяка от тези три променливи[3].

Поддържащото лечение с инхалаторни кортикостероиди (ICS) или като монотерапия, или в комбинация с втори контролер (инхалаторни дългодействащи бета2-агонисти – LABA) или перорален левкотриенов рецепторен антагонист (LTRA), има за цел да контролира заболяването и да предотврати астматични пристъпи. Въпреки това контролът на астмата е неоптимален при значителна част от пациентите поради трудна за лечение астма или поради тежка астма[4]. При пациенти с трудна за лечение астма липсата на контрол е свързана с един или повече от следните фактори: погрешна диагноза (напр. ХОББ, дисфункция на гласните връзки); неправилна инхалаторна техника; лошо придържане към ICS лечението; излагане на алергени, дразнители, тютюнопушене, професионални алергени или лекарства (напр. некардиоселективни бета-блокери) и/или съпътстващи заболявания (като затлъстяване, гастроезофагеален рефлукс, алергичен ринит, хроничен риносинузит и носни полипи)[3].

Следователно, при пациенти с трудна за лечение аст­ма се изисква цялостна оценка и лечение, в идеалния случай от мултидисциплинарен екип или използване на протокол за систематична оценка[5,6]. Диагнозата астма трябва да бъде потвърдена; придържането и техниката на инхалиране трябва да бъдат проверени и оптимизирани; трябва да се избягва излагане на съответните алергени, дразнители и тютюнопушене, както и трябва да бъдат оценени и съпътстващите заболявания. Ако въпреки всички тези мерки (вкл. добро придържане към терапията и правилна инхалаторна техника) все още е необходимо лечение с високи дози ICS заедно с втори контролер за контрол на заболяването, то се касае за тежка астма[3]. В подгрупата пациенти с тежка астма, астмата все още остава неконтролирана, с персистиращи симптоми или животозастрашаващи или чести екзацербации, изискващи повтарящи се курсове с прием на орални кортикостероиди (OCS) или поддържащо лечение с OCS. До 10% от възрастните и 2.5% от децата с астма имат тежка астма, с намалено качество на живот и повишен риск от фиксирано ограничение на въздушния поток, екзацербации, използване на здравни ресурси, хоспитализация и смърт[7]. При тези пациенти, с неконтролирана тежка астма, е необходимо допълнително лечение, което може да включва биологични терапии.

Тежката астма е хетерогенен синдром, включващ няколко клинични фенотипа, които се различават в зависимост от началото на възрастта на астмата (начало в детството или начало в зряла възраст), наличие или липса на алергия и други съпътстващи състояния, тежест на ограничението на въздушния поток, честота на екзацербациите, отговор на лечението и прогноза[8]. Тежка астма с тип 2 възпаление (type 2 high – Th2-high) се характеризира с еозинофилно възпаление на дихателните пътища, което е свързано с повишен брой еозинофили в кръвта или повишаване на фракционния азотен окис в издишания въздух (FeNo), докато астма без тип 2 възпаление (type 2 low – Th2-low) включва неутрофилна астма и паусигранулоцитна астма; съвместното съществуване на еозинофилно и неутрофилно възпаление на дихателните пътища характеризира смесената гранулоцитна астма[9]. Приблизително 50% от случаите на лека до умерена аст­ма и вероятно по-голяма част от случаите на тежка астма са тип 2 тежка астма[10,11].

Th2-high еозинофилно възпаление на дихателните пътища е налице при алергична астма, най-често започваща в детска възраст (т.е. астма с начало в детска възраст) и при тежка еозинофилна астма с начало в зряла възраст (която по-рядко се свързва с алергия към инхалаторни алергени). При излагане на алергени, замърсители, вируси или бактерии епителните клетки на дихателните пътища освобождават алармини (т.е. епителни цитокини) като IL-25, IL-33 и тимусен стромален лимфопоетин (TSLP). Пътищата, включени в Th2-high астмата, се различават при различните пациенти (Фиг. 1 – панел А). При пациенти, чувствителни към алергени, миелоидните дендритни клетки представят инхалаторните аероалергени (напр. акари от домашен прах, животински пърхот или полени) заедно с ко-стимулиращи молекули на тъканно-резидентните паметови CD4+ тип 2 хелперни Т (Th2) лимфоцити, експресиращи антиген-специфични Т-клетъчни рецептори (TCR) и отговарящи по специфичен за алергена начин при активиране. При еозинофилна астма в зряла възраст алармините, освободени от епителни клетки и ейкозаноиди (т.е. цистеинил левкотриени С4 и D4 и простагландин D2 [PGD2]) активират тип 2 вродени лимфоидни клетки (ILC2), които нямат антиген-специфични TCR, но експресират рецептори за алармини и левкотриени.

Както Th2 клетките, така и ILC2 произвеждат големи количества от цитокините тип 2, а именно – IL-4, IL-5 и IL-13. Интерлевкин-4 играе ключова роля в диференциацията на наивни CD4+ Т-клетки в Th2 клетки и задвижва изотипното превключване на В-лимфоцитите. Интерлевкин-5 (IL-5) насърчава пролиферацията и диференциацията на еозинофилите от еозинофилните предшественици на костния мозък, удължава преживяемостта на еозинофилите и активира еозинофилите, които освобождават цистеинил левкотриени и токсични гранули, причинявайки увреждане на тъканите, влошаване на хроничното възпаление на дихателните пътища, водещо до остри екзацербации на астма. Интерлевкин-13 (Il-13) индуцира експресия на ензимно индуцируемата азотен оксид синтаза (iNOS) в епителните клетки, което води до повишаване на фракционния издишан азотен оксид (FeNo); интерлевкин-13 също така предизвиква мукусна хиперсекреция и стимулира контракцията на гладкомускулните клетки на дихателните пътища, причинявайки бронхоконстрикция. IL-4 и IL-13 играят важна роля в набирането на еозинофили от кръвообращението към лигавицата на дихателните пътища както директно чрез засилване на експресията на адхезионни молекули върху ендотелните клетки, така и индиректно чрез предизвикване на производство на хемокини като еотаксини от епителните клетки (Фиг. 1).

фигура 1: Възпалителни пътища на Th2-high астма (панел A) и Th2-low астма (панел B), водещи до тежка астма[25]

Тип 2 възпаление при астма обикновено се потиска от глюкокортикоиди, както се вижда от бързото намаляване на FeNo (медиирано от IL-13) при лечение с инхалаторни глюкокортикоиди и започва незабавно намаляване в броя на еозинофилите в кръвта (медиирани от системния IL-5) с употребата на перорални глюкокортикоиди. Въпреки това в подгрупа пациенти при тежка астма еозинофилията в дихателните пътища продължава въпреки употребата на високи дози инхалаторни глюкокортикоиди или перорални глюкокортикоиди[12]. За успешното лечение на тежката астма трябва да се оценят два патогенетични аспекта: оценка на клиничната и биологична хетерогенност (Th2-high срещу Th2-low астма)[9] и откриване на силната връзка между еозинофилното възпаление в дихателните пътища и рис­ка от екзацербации.

Анти-IgE моноклонални антитела

Анти-IgE моноклоналното антитяло омализумаб е първият биологичен агент, одобрен от Food And Drug Administration (FDA) за лечение на астма. Таргетирайки Fc фрагментa на IgE, омализумаб намалява свободните IgE нива в серума и инхибира свързването на IgE към неговия високоафинитетен рецептор върху мастоцитите и базофилите (Фиг. 1). Omalizumab е одобрен за подкожно приложение при лица над 6-годишна възраст и възрастни, които имат тежка алергична астма с положителен кожен прик тест или алерген-специфичен IgE към целогодишен инхалаторен алерген, и чиито симптоми не се контролират от инхалаторни глюкокортикоиди. Преглед, оценяващ 25 клинични проучванията показва, че омализумаб намалява екзацербациите и хоспитализациите поради астма, с малко подобрение в качеството на живот и белодробната функция[13]. Анафилаксия може да се наблюдава при 0.1 до 0.2% от пациентите, най-често с една от първите три дози и това е причина да се препоръчват предпазни мерки, които включват администриране на моноклоналното антитяло в здравно заведение и подсигуряване на пациентите с адреналинови автоинжектори.

Почти всички проучвания включват пациенти с алергична астма и използват прагови нива на серумен общ IgE като критерий за включване. Въпреки че дозата омализумаб (75 до 375 mg, прилаган подкожно на всеки 2 до 4 седмици) се базира на телесното тегло и серумно ниво на общ IgE преди лечението, абсолютното ниво на общ IgE не предсказва точно терапевтичния отговор. В последващ анализ намаленията на екзацербациите на астмата са били по-чести в подгрупите на пациенти с висок FeNo, нива на еозинофили в кръвта и серумни нива на периостин, отколкото в подгрупите с ниски стойности[14].

Анти Il-5 и IL-5R антитела

Хуманизираните моноклонални антитела, насочени срещу Il-5, а именно меполизумаб и реслизумаб и бенрализумаб, който изчерпва еозинофилите чрез свързване с рецептора за Il-5 (интерлевкин-5R), са одобрени от FDA и EMA (Европейска агенция по лекарствата) биологични агенти за лечение на пациенти с тежка eoзи­нофилна астма. В проучвания фаза 3, add-on лечение с меполизумаб (приложен подкожно или интравенозно) или реслизумаб (приложен интравенозно) показват намаление честотата на екзацербациите приблизително с 50% и подобрение в качеството на живот при пациенти с тежка еозинофилна астма (т.е. пациенти с тежка еозинофилна астма, които имат повтарящи се екзацербации) независимо наличието или липсата на алергия[15-17]. Макар че в проучванията са били използвани различни cut-off стойности за броя на еозинофилите в кръвта, то кръвната еозинофилия е била по-добър предиктор за терапевтичен отговор към анти-IL-5, отколкото спутумната еозинофилия или FeNo[18,19]. Повече обостряния през предходната година и по-висок брой еозинофили в кръвта в началото са преобладаващи предиктори за засилен отговор към анти-IL5 и анти-IL5R антитела. Въпреки това еднократно измерване на еозинофилите, особено когато са ниски, може да е недостатъчно за поставяне на диагноза тежка еозинофилна астма. Проучванията показват, че пациентите с поява на еозинофилна астма в зряла възраст или съпътстваща носна полипоза, имат добър отговор на анти-интерлевкин-5 или анти-интерлевкин-5R антитела[20,21].

Анти Il4-R антитела

Дупилумаб е пълно човешко моноклонално антитяло, което инхибира сигнализирането на IL-4 и IL-13 чрез свързване с интерлевкин-4Rα, който споделят. В основното изпитване фаза 3, включващо пациенти с неконтролирана, умерена до тежка астма, дупилумаб значително намалява тежките екзацербации, включително такива, водещи до посещения в спешно отделение или хоспитализация в сравнение с плацебо[22]. Dupilumab също подобрява контрола на астмата, както и пребронходилататорния и постбронходилататорен FEV1( форсиран експираторен обем за първата секунда)[23]. Намаляване на честотата на екзацербациите и подобренията в белодробната функция са най-силно изразени сред пациенти с еозинофилен брой в кръвта ≥150 на микролитър или FeNo стойности от 25 части на милиард (ppb) или по-високо на изходно ниво[22,23]. Dupilumab е ефективен и е одобрен от FDA за лечение на атопичен дерматит и хроничен риносинузит с назална полипоза и двете от които се задвижват от възпаление тип 2. Следователно, дупилумаб е удобно лечение за пациенти с някое от тези състояния и тежка астма.
Антиепителни цитокинови антитела

Епителните цитокини – TSLP (тимусен стромален лимфопоетин), IL-25 и IL-33, се освобождават от епителните клетки на дихателните пътища в отговор на алергени, замърсители на въздуха и вируси, засилвайки възпалението надолу по веригата (Фиг. 1). Рандомизираните клинични проучвания (RCT) наскоро показаха ефикасността на човешкoто моноклонално анти-TSLP антитяло (тезепелумаб), анти-IL-33 човешко моноклонално антитяло (итепекимаб) и човешкото моноклонално антитяло, инхибиращо IL-33 рецептор (известен също като супресор на туморогенност 2 [ST2]) (астеголимаб) при пациенти с тежка астма[24].

Биологичните терапии като OCS-съхраняващи агенти

Системните глюкокортикоиди обикновено се използват за лечение на тежка астма, като краткотрайни курсове или дългосрочни ежедневни перорални режими, но са свързани с остри и хронични неблагоприятни ефекти. Тежестта, свързана с OCS усложнения се увеличава с кумулативната доза и утежнява протичането на тежката астма. В клиничните изпитвания няколко антицитокинови антитела позволяват намаляване на OCS с използването на предварително дефинирани режими, докато се поддържа контролът на астмата при възрастни с глюкокортикоид зависима тежка астма.
Заключение
Биологичните агенти са ефикасни add-on терапии за неконтролирана, тежка еозинофилна астма. Тези терапии значително намаляват честотата на екзацербации и подобряват качеството на живот и контрол на астмата за пациенти с тип 2 тежка астма. RCT’s, включващи пациенти с OCS-зависима тежка астма са показали, че add-on терапия с меполизумаб, бенрализумаб или дупилумаб има OCS-пестящ ефект и намалява честотата на екзацербациите. Крайната цел е да се предот­врати както краткосрочната, така и дългосрочната OCS употреба при хора с тежка астма. Съвсем наскоро тезепелумаб, насочен към епителния алармин TSLP, е показал ефикасност в по-широка популация пациенти, включително пациенти с Th2-low тежка астма. Директни (head-to head) изпитвания на моноклонални антитела срещу IgE, тип 2 цитокини и алармини, ще проправят пътя към оптимизирана прецизна медицина за пациентите с тежка астма.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.