Диагностичен алгоритъм при наследствените церебеларни атаксии

Наследствените церебеларни атаксии (НЦА) представляват голяма група хетерогенни в клинично и генетично отношение заболявания[10]. При някои форми е налице изолиран панцеребеларен синдром, докато при други се добавят и екстрацеребеларни прояви, като пигментна дегенерация на ретината, екстрапирамидни двигателни нарушения, пирамидни прояви, корово засягане (епилептични пристъпи, когнитивни и поведенчески нарушения), периферна невропатия и засягане на други органи и системи.

Те се класифицират в четири групи въз основа на начина си на унаследяване:

• Автозомно-доминантни (АД) атаксии и епизодични атаксии.
• Автозомно-рецесивни атаксии (АР).
• Х-свързани атаксии.
• Митохондриални атаксии.

фигура 1: Клинична класификация на АД СЦА[18]

АД НЦА се разделят на три типа на базата на наличието или липсата на екстрацеребеларно засягане въз основа на класификацията на Harding от 1982 г.[18] При тип I церебеларната атаксия се асоциира с други неврологични прояви, докато при тип III е налице чиста церебеларна атаксия. При тип II или СЦА7 се установява и пигментна дегенерация на ретината (Фиг. 1)[5,11].
АР церебеларни дегенерации се дефинират, като заболявания, при които е налице церебеларен моторен синдром със статична, локомоторна атаксия, дисметрия и адиадохокинезия, нистагъм и дизартрия, асоциирани с церебеларна дегенерация на невроизобразяващите изследвания или, като патологоанатомична находка[3]. При установена мутация в даден ген, тя трябва да е описана в минимум две несвързани помежду си семейства. Изключват се малформативни синдроми и заболявания с комплексен фенотип, при който атаксията е късен или второстепенен белег. За разлика от АД форми, АР НЦА са по-често с начало преди 20-годишна възраст.

В групата на Х-свързаните форми отнасяме Х-свързаната тремор-атаксия синдром при чуплива Х-хромозома[12]. Засегнатите пациенти от мъжки пол са с изоставяне в НПР и поведенчески нарушения. Между 50 и 70% от болните са с нарушения от аутистичния спектър. Други клинични прояви, наблюдавани в детска възраст са мускулна хипотония, гастроезофагеален рефлукс, страбизъм, епилептични пристъпи, нарушения на съня, сколиоза, хипермобилни стави, pes planus, рекурентен среден отит. Болните са с хипогонадотропен хипогонодизъм. Атаксията се развива в зрялата възраст, следвана от психични прояви. Могат да са налице и Паркинсонов синдром, аксонна сензомоторна полиневропатия[4].

Митохондриалните цитопатии са хетерогенна група мултисистемни заболявания, обусловени от мутации в ядрената или митохондриалната ДНК, водещи до нарушение на окислителното фосфорилиране и продукцията на енергия в клетките. Панцеребеларният синдром е елемент от комплексния фенотип на редица митохондриални болести. От друга срана, митохондриалната дисфункция е и елемент на патогенезата на редица форми с АД и АР тип на унаследяване[6].

За поставяне на точната диагноза и определяне на възможностите за терапия следва да се спазва следният алгоритъм. Подробна анамнеза за основните оплаквания, възрастта на начало, скоростта на прогресия и фамилната обремененост са от особена важност, за да могат да се отдиференцират генетичните от придобитите атаксии (Фиг. 2).

фигура 2: Общ диагностичен алгоритъм при церебеларните атаксии[10]

Основните клинични и паракли­нични изследвания включват:

• Анамнеза, вкл. фамилна с провеждане на генеалогичен анализ.
• Неврологичен статус, вкл. скали за оценка тежестта на атаксията.
• Соматичен статус.
• Невроофталмологично изследване.
• Неврофизиологични изследвания (електроневрография, електромиография, изследване на евокирани потенциали, електроенцефалография).
• Стандартни кръвни лабораторни изследвания.
• Невропсихологично изследване.
• Магнитно-резонансна томография на главен и гръбначен мозък.

Използват се различни скали за оценка на тежестта на атаксията и нейната прогресия (Scale for the Assessment and Rating of Ataxa (SARA), International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), Friedreich’s Ata­xia Rating Scale (FARS).

На Таблица 1 са представени основните параклинични изследвания, които следва да се включат в диагнозата на пациентите с атаксия. Много често се налага стандартният МРТ на главен мозък да бъде комбиниран с волуметрични оценки на малкия мозък и спектроскопия за оценка на аферентните и еферентните пътища. При отхвърляне на придобити причини за атаксията следва провеждане на генетични изследвания.

Препоръките за последователността на генетичните изследвания, които следва да се направят при съмнение на наследствена малкомозъчна дегенерация са следните[3]:

• Изследване за конкретен ген, в случай че фенотипът или параклиничните тестове насочват към съответното заболяване или в популации с висока честота на заболяването.
• При отрицателен резултат от т. 1 – NGS

(a) Мултигенни панели
(b) WES
(c) WGS

Диференциална диагноза на наследствените церебеларни дегенерации

В съображение винаги влизат придобити причини като: алкохолизъм, съдови, травми, първични и мета­статични тумори, дефицит на ви­тамини, МС, МСА, инфекциозни, па­­ра­неопластични, автоимунни, ток­сич­ни, хормонални, малформации на Chiari, сидерози[10].

Имуномедиираните церебеларни атакси включват: глутен-свързана атаксия, GAD65 асоциирана церебеларна атаксия, първична автоимунна церебеларна атаксия, церебеларна форма на енцефалопатията на Hashimoto, паранеопластичните церебеларни дегенерации[1], постинфикциозния церебелит, синдрома на Miller-Fisher и опсоклонус-миоклонус синдрома.

На Таблица 2 са представени автоантителата, асоциирани с имуномедиираните церебеларни атаксии, които следва да се изследват в рамките на диагностичния процес.

Лечение

Към групата на атаксиите с възможно етиопатогенетично лечение спадат:

• Глутен-свързана атаксия. За тази цел е необходимо изследване на антиглиадиновите антитела, анти­тела срещу TG6 и при позитивирането им започване на безглутенова диета с последващо проследяване на титрите на антителата на всеки 6 мес.[7-9]
• Атаксия с дефицит на витамин Е и абеталипопротеинемия. Тези болни следва да се лекуват с витамин Е[2,16].
• Атаксия с дефицит на витамин В12, при която се налага субституция с витамин В12.
• Атаксия с дефицит на коензим Q10. При това заболяване се препоръчва приложение на коензим Q10.
• Церебротендинозна ксантоматоза. Препоръчва се лечение с холедезоксихолева киселина[15].
• Болест на Niemann-Pick type C, при която има одобрена терапия с Miglustat[13,14]. Правят се изследвания за ефекта на β-cyclodextrin (β-CD), който е цикличен олигозахарид, използван за повишаване на разтворимостта на липофилните лекарства във воден разтвор.

При останалите форми на наследствени малкомозъчни атаксии лечението е симптоматично с невропротективни медикаменти, речева терапия, профилактика на аспирацията при булбарна слабост, симптоматични лечение на психиатричните прояви и физиотерапия.

Своевременната диагноза дава възможност за генетично консултиране и профилактика на нови случаи в засегнатите на семейства.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.