Имунобиологично лечение на псориазис

По-задълбоченото познание за патогенезата на псориатичната болест доведе до инициирането на специална патогенетична терапия, която цели балансиране на имунологичните инфламаторни механизми. Биологичните средства, които се използват до момента включват инхибитори на туморнекротизиращия фактор, интерлевкин 17, интерлевкин 12/23 и интерлевкин 23 антагонисти. Кумулираните данни от клинични проучвания и постмаркетингови наблюдения демонстрират безопасност и ефективност на терапията, която дава възможност за по-персонализиран подход при селектиране на специфични таргетни групи, засегнати от псориатичната болест. Целта на настоящата студия е да предостави осъвременена информация относно терапевтичната ефикасност, профила на безопасност и спецификата в подбора на съответните имунобиологични средства при различните субпопулации пациенти с псориазис.

***

Въведение

Псориазисът е автоинфламаторен синдромо-комплекс, засягащ около 125 млн. души от световната популация[1]. Съвременната концепция за псориатичната болест сугестира системно засягане, което се олицетворява от честите асоциации на специфичните дерматологични промени, представени от еритемо-инфилтративни плаки с ламелозна сребристо-бяла десквамация по предилекционни зони – екстензорни повърхности на крайниците и капилициум, с псориатичен артрит, метаболитен синдром, исхемична болест на сърцето, психосоматични разстройства, мултиплена склероза, хронични възпалителни заболявания на червата и онкологични заболявания.

В последното десетилетие, въз основа на по-задълбочени познания върху имунологичните характеристики на псориатичната патогенеза се въведоха нови биологични средства, целящи регулиране на установения дисбаланс. До момента са одобрени четири основни групи биологични медикаменти – тумор-некрозиращ фактор инхибитори (anti-TNF), интерлевкин 17 (IL-17), интерлевкин 12/23 (IL-12/23) и интерлевкин 23 (IL-23) антагонисти[2]. Всеки отделен клас медикаменти редуцира активността на специфичен медиатор, участващ в имунологичното възпаление.

Anti-TNF медикаментите включват infliximab, etanercept, adalimumab, ce­­tro­lizumab pegol. IL-17 антагонистите са secukinumab, ixekizumab и brodalumab. Ustekinumab е единстве­ният представител на IL12/23 инхибиторите, а IL-23p19 антагонистите са rizankizumab, guselkumab и tildrakizumab.

Наличието на толкова много различни терапевтични възможности затруднява избора на клиницистите и комплицира стратифицирането на псориатичните субпопулации. Настоящата студия предоставя клинично-верифициран подход при селекцията на отделните биологични медикаменти спрямо таргетните псориатични групи.

Съвременна патогенетична концепция при псориазис

Под въздействие на все още недиференцирани тригери, кератиноцитите претърпяват трансформация, водеща до експресия на антимикробен пептид кателисидин (LL-37), който се свързва с toll-like рецептор 9 върху плазмоцитоид дендритната клетка. На свой ред, тя секретира интерферони тип 1 (интерферон алфа и бета), TNF и IL6, които стимулират разположената в дермата миелоид дендритна клетка да мигрира в регионалния лимфен възел. Там се извършва активиране на наивните Т-лимфоцити, които започват активно да отделят TNF, IL-12 и IL-23, диференцирайки лимфоцитите към матурация в Th17 имунологичен профил. При своя последващ рекруитмънт в дермата тези активирани Т-лимфоцити отделят ефекторния IL-17, което обуславя кератиноцитна пролиферация с нарушаване в тяхната диференциация. Постепенно се развива ангионеогенеза, тортозно дилатиране на капилярните бримки и равномерна акантоза – хистоморфологичните фе­номени на псориазиса[3].

Според съвременната патогенетична имунологична концепция псориазисът представлява Т-лимфоцитно индуцирана дерматоза, която се медиира от IL-23/IL-17 патологичната ос, в която IL-23 е регулаторният медиатор, индуциращ синтеза на ефекторния IL-17.

Ко-морбидет и псориазис

Псориатичният артрит засяга около 30% от пациентите с псориазис. Дерматологичният синдром може да предшества, да се появи успоредно или да се отключи след специфичното ставно засягане. Подробната анамнеза и адекватна клинична диагностика от ревматолог е ключов фактор за предотвратяване на деструктивни ставни промени. Периферният артрит, ентезитът, сакроилеитът и дактилитът са специфичните домейни на ревматологична инфламаторна симптоматика в контекста на псориатичната болест. Аксиалното засягане демонстрира добро повлияване от IL-17 антагонисти[4]. Периферният артрит, дактилитът и ентезитът се повлияват задоволително от TNF, IL-17, IL-12/23 и IL-23 антагонисти. Клинични проучвания посочват значителна редукция на инфламаторните прояви и повишаване на качеството на живот при пациентите с псориатичен артрит, включени на биологично лечение. Осезаемо се превантира деструктивният синдром и трайните инвалидизиращи промени. Описва се значителна инхибиция на рентгеновата прогресия при всички пациенти на биологична терапия[5]. Съвременният терапевтичен алгоритъм включва TNF-антагонистите като първа линия при периферен артрит/ентезит и IL-17 инхибиторите при аксиално засягане. IL-23 антагонисти остават на втора линия при всички форми на псориатичен артрит.

Сърдечно-съдовият риск при пациенти с псориазис е увеличен 1.5 пъти. Понастоящем специалистите кардиолози препоръчват при пациенти с декомпенсирана сърдечна недостатъчност и исхемична болест на сърцето да не се включват TNF-антагонисти поради повишения риск от морталитет и обективизирания повишен брой хоспитализации. Фракция на изтласкване под 50% е индикация за преустановяване на биологичната терапия с TNF-инхибитори. Останалите групи имунобиологични средства не влошават сърдечно-съдовата функция и се смятат за безопасен терапевтичен избор.

Съществуват доказателства, че IL-17 редуцират хомоцистеинемията и намаляват атеросклеротичното възпаление, с което способстват за редукция на сърдечно-съдовия риск[6,7].

Пациентите с псориазис имат повишен риск от развитие на мултиплена склероза поради имунологичната си хиперреактивност[8]. TNF-медикаментите са контраиндицирани при пациентите с демиелинизиращи заболявания и такива с фамилна анамнеза за мултиплена склероза от първи ред. Единични клинични наблюдения показват, че IL-17 инхибиторите забавят рентгенографската прогресия и формирането на плаки при пациенти с демиелинизиращи заболявания, поради което трябва да се възприемат като пръв избор при псориатичните пациенти с този ко-морбидитет. Анти-IL-23 медикаментите също се смятат за безопасни. До момента няма сведения те да увеличават броя на екзацербациите на демиелинизиращия процес, ето защо се възприемат като втора линия на терапевтичен избор.

Пациентите с псориазис по-често страдат от хронични възпалителни заболявания на червата – улцерозен колит и болест на Крон. TNF-антагонистите влизат в стандартната терапия на тези пациенти, като adalimumab и infliximab са одобрени при лечение на двете заболявания, а cetrolizumab pegol – при болест на Крон. Тези медикаменти доказано подобряват мукозната епителизация и редуцират инфламаторните лабораторни показатели, повишавайки качеството на живот на пациентите[9]. Описват се случаи на пустулозен екзантем в областта на капилициума и палмо-плантарните зони, който често наподобява псориазис. Ето защо пациентите подлежат на редовно параклинично мониториране и адекватно клинично проследяване. Ustekinumab се сочи като подходящ избор при пациенти с придружаващи хронични инфламаторни заболявания на червата. Той демонстрира безопасност и ефективност в клинично проучване, което се провежда 92 седмици.

IL-17 антагонистите се смята, че увеличават риска от екзацербации на чревните инфламации, поради което Американската асоциация по храните и лекарствата препоръчва да не се използват в тези случаи. Съвременният терапевтичен подход при пациенти с псориазис и придружаващо хронично чревно възпаление възприема adalimumab и infliximab като първа линия на лечебен избор, докато ustekinumab и cetrolizumab pegol демонстрират ефикасност при болест на Крон. Пациентите на лечение с IL-17 антагонисти подлежат на щателен контрол за стомашно-чревна симптоматика до 4 години след инициирането на лечението.

Хепатит В засяга около 250 млн. души, като около половината от тях развиват сериозни хронични компликации. Рискът от ре-активиране на латентни вирусни или бактериални инфекции в хода на терапия с биологични средства е значителен поради имуносупресивния им ефект[10]. Ето защо включването на такава терапия изисква подробен инфекциозен скрининг. Потенциално, TNF-инхибиторите увеличават най-много риска от ре-активация. Препоръчва се пациенти с положителен HBsAg и HBeAg да не се включват на такава терапия. Пациенти с хроничен хепатит В, при които има позитивен HBsAg, имат по-голям риск от ре-активация на инфекцията, отколкото тези с негативен HBs и позитивен HBc антиген в хода на терапия с IL-17 антагонисти. Ето защо тези медикаменти може да се имат предвид, но само при пациенти с предшестващо проведена антивирусна профилактика. IL-12/23 се смята за безопасен и ефикасен при пациенти с псориазис и хепатит В при адекватно мониториране и след задължително проведена антивирусна профилактика. Няма данни за ре-активиране на хепатит В в хода на терапия с IL-23 инхибитори, но поради все още краткия срок на тяхната употреба се препоръчва те да се използват като втора линия на терапия, а IL-17 инхибиторите да се разглеждат като пръв избор.

Пациентите с туберкулоза[11], верифицирана чрез туберкулинов тест или имунна серумна проба задължително подлежат на белодробно рентгеново изследване. В случай на латентна туберкулозна инфекция се провежда деветмесечно лечение с изониазид 300 mg и витамин В6 50 mg, като биологичният агент може да се започне на втория месец от туберкулостатичната профилактика, но при стриктно клинично и образно мониториране. В тези случаи TNF-антагонистите са абсолютно контраиндицирани, но може да се обсъждат IL-17 и IL-23 инхибиторите.

Псориатичните пациенти имат повишен онкологичен риск, особено по отношение на лимфоми и епителни кожни тумори[4]. Клиничните проучвания сочат IL-12/23 като най-безопасен избор при пациенти с предшестваща анамнеза за онкологичен проблем. Не се установява повишен риск за лимфоми и солидни карциноми при употребата на IL-17 и IL-23, но те все още се смятат за втора линия на терапевтичен избор.

Заключение

Прецизираният избор на адекватна патогенетична терапия при псориазис, основан на верифицирани медицински данни, е строго зависим от таргетната субпопулация, наличните ко-морбидности, внимателната преценка на профила на безопасност. Допълнително значение оказват фактори като финансова ефективност, комплайънс на пациента и ход на протичане на заболяването. Индивидуализираният терапевтичен избор трябва да вземе предвид всички аргументи. Това основно означава добра информираност и широко­спектърни познания, които да предоставят достатъчна увереност на здравния професионалист и обусловят адекватно качество на предоставения медицински продукт.

книгопис:

1. Griffiths C, van der Walt J, Ashcroft D, et al. The global state of psoriasis disease epidemiology: a workshop report. Br J Dermatol 2017; 177: 4-7.
2. Takeshita J, Grewal S, Langan S, et al. Psoriasis and omorbid diseases: epidemiology. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 377-390.
3. Ronholt K, Iversen L. Old and New Biological Therapies for Psoriasis. J Mol Sci 2017; 18: 2297.
4. Liu J, Thatiparthi A, Martin A, et al. Prevalence of psoriasis among adults in the US 2009-2010 and 2013-2014 National Health and Nutrition Examination Surveys. J Am Acad Dermatol 2021; 84: 767-769.
5. Alinaghi F, Calov M, Kristensen L, et al. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a systemic review and meta-analysis of observational and clinicl studies. J Am Acad Dermatol 2019; 80: 251-265.
6. Ruiz-de-Morales J, Puig L, Dauden E, Canete J, et al. Critical role of interleukin 17 in inflammatory and immune disorders: an update review of the evidence focusing in controversies. Autoimmun Rev 2020; 19: 102429.
7. Khalid U, Ahlehoff O, Gislason G, et al. Psoriasis and risk of heart failure: a nationwide cohort study. Eur J Heart Fail 2014; 16: 743-748.
8. Chang S, Chambers C, Liu F, et al. Successful treatment of psoriasis with ustekinumab in patients with multiple sclerosis. Dermatol Online J 2015; 21: 7.
9. Whitlock S, Enos C, Armstrong A, et al. Management of psoriasis in patients with inflammatory bowel disease: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 383-394.
10. Hedley –Whyte J, Milamed D. Hepatitis B: prevalence, hope. Ulster Med J 2019; 88: 118-123.
11. Cantini F, Nannini C, Niccoli L, et al. Guidelines for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practice. Autoimmun Rev 2015; 14: 503-509.