Имунотерапия в лечението на туморите на горен гастроинтестинален тракт и новости в лечението на малигнен меланом

Туморите на гастроинтестиналния тракт са едни от най-честите злокачествени заболявания в световен мащаб и са водеща причина за смърт от онкологично заболяване[1]. Традиционната химиотерапия е утвърден терапевтичен подход както при ранните стадии в адювантен план, така и при нерезектабилните и метастатични такива, но ефикасността й е по-скоро ограничена и варира от умерена при колоректалния карцином до ниска при заболяванията на горния гастроинтестинален тракт. Навлизането на прицелната терапия в началото на 21-ви век в известна степен подобри резултатите при напредналите стадии на тези заболявания. Инхибиторите на PD-1/PD-L1/CTLA-4, наричани събирателно чекпойнт инхибитори, революционизираха лечението на онкологичните заболявания. За краткото време от първото одобрение на чекпойнт инхибитор през 2011 г. до сега, имунотерапията намери своето място в почти всички области на онкологията с отчетлив успех в лечението на малигнения меланом, недребноклетъчния карцином на белите дробове, бъбречно-клетъчния карцином и други[2]. Съвсем логично това доведе до опити за интегрирането им в лечебните алгоритми и при туморите на гастроинтестиналния тракт както като самостоятелно лечение, така и в комбинация с химио-, прицелна или друг вид имунотерапия.

***

Карцином на хранопровода

Ракът на хранопровода се дели най-общо на аденокарцином и плоско­клетъчен карцином – два хистологични вида с различна епидемиология, патогенеза и податливост на лечение. В най-ранните стадии на заболяването (cT1 cN0 cM0) лечението на избор е хирургичната резекция, която дава задоволителни резултати. При заболяване в локално авансирал стадий (cT2-4 или cN1-3 cM0) предпочитаният подход е неоадювантното приложение на съчетана лъчехимиотерапия, последвано от хирургична резекция, утвърдено в проучването CROSS. Това проучване показа, че използвайки тримодален подход, 29% от лекуваните пациенти постигат т.нар. пълен патологичен отговор (pCR)[3]. Наличието на резидуален тумор е силно прогностично и тези пациенти имат значително по-лоша прогноза[4]. CheckMate-577 е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично проучване, проведено сред пациенти с локално авансирал карцином на хранопровода или на гастроезофагеалната връзка, които имат резидуален тумор след проведена неоадювантна лъчехимиотерапия и резекция. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 към nivolumab или плацебо. Първичната крайна цел на проучването е преживяемост без болест (Disease-Free Survival, DFS).

Постигнатата медиана на DFS в рамото с nivolumab е 22.4 месеца срещу 11.0 месеца за контролното рамо, което е статистически значимо. Post-hoc анализи демонстрират подобрение на DFS независимо от хистологичния вид и експресията на PD-L1. Резултати по отношение на общата преживяемост (Overall Survival, OS), което е вторична крайна цел на проучването, все още се очакват[5].

Лечението на метастатичния плоскоклетъчен карцином на хранопровода все още се основава на химиотерапевтичния дублет cisplatin + 5-FU, като медианата на общата преживяемост твърде рядко достига 8-10 месеца. След прогресия на първа линия платина/флуоропиримидин-базирана хи­миотерапия, световните гайдлайни препоръчват таксан-базирана химиотерапия като втора линия с твърде ограничена ефикасност. ATTRACTION-3 е многоцентрово, рандомизирано, незаслепено фаза 3 клинично проучване сред пациенти с метастатичен или нерезектабилен плоскоклетъчен карцином на хранопровода след прогресия или непоносимост към предходна платина/флуоропиримидин-базирана химиотерапия. В проучването пациентите са рандомизирани към експериментално рамо с nivolumab срещу контролно рамо с docetaxel/paclitaxel.

Първична крайна цел на проучването е OS. Медианата на OS в експерименталното рамо е 10.9 месеца срещу 8.4 месеца за контролното рамо, което е статистически значимо. Пациентите в контролното рамо са имали и значително повече нежелани лекарствени реакции от степен 3 и 4 (63% срещу 18%). Прави впечатление по-лошото представяне на експерименталното рамо до 5-ия месец от проследяването, когато кривите на общата преживяемост се кръстосват, както и по-ниската честота на контрол на заболяването (37% за nivolumab срещу 63% за контролното рамо) и по-високата честота на прогресия на заболяването по време на терапия (55% за nivolumab срещу 32% за контролното рамо).

Въпреки това, благодарение на добрия профил на безопасност и потенциала за дългосрочен контрол на заболяването, nivolumab се утвърди като възможност за втора линия на лечение при селектирани пациенти[6]. CheckMate-648 е многоцентрово, рандомизирано, незаслепено фаза 3 клинично проучване сред пациенти с нелекуван нерезектабилен, рецидивирал или метастатичен плоскоклетъчен карцином на хранопровода. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 както следва: комбинирана химиоимунотерапия (cisplatin + 5-FU) + nivolumab, nivolumab + ipilimumab или само химиотерапия. Първични крайни цели на проучването са били OS и преживяемост без прогресия (Progression-Free Survival, PFS) сред пациентите с PD-L1 TPS >1%. Медианата на общата преживяемост сред пациентите с PD-L1 TPS >1% е съответно 15.4 месеца за рамото с химиотерапия + nivolumab срещу 9.1 месеца за контролното рамо. Тъй като първичната крайна цел на проучването е била OS сред пациентите с PD-L1 TPS >1%, nivolumab е одобрен само при тези пациенти, въпреки че статистически значима разлика се наблюдава и сред общата популация.

Интересно сравнение е това между рамото с комбинирана имунотерапия срещу контролното рамо, където се наблюдава статистически значимо подобрение на общата преживяемост (PD-L1 TPS >1%), съответно 13.7 срещу 9.1 месеца. Отново обаче се наблюдава по-голяма честота на бърза прогресия в експерименталното рамо и двете криви се кръстосват около 7-ия месец[7]. Третото ключово клинично проучване, променило терапевтичния подход при тази локализация през последните няколко години е KEYNOTE-590, което е многоцентрово, рандомизирано и плацебо-контролирано фаза 3 клинично проучване сред пациенти с нелекуван локално авансирал нерезектабилен или метастатичен плоскоклетъчен карцином на хранопровода или аденокарцином на хранопровода или гастроезофагеалната връзка. Пациентите са рандомизирани съответно в рамена със стандартна дублетна химиотерапия (cisplatin + 5-FU) в комбинация с pembrolizumab или дублетна химиотерапия и плацебо. Първични крайни цели са OS сред пациентите с плоскоклетъчен карцином и PD-L1 CPS >10, както и сред всички пациенти независимо от CPS. При пациентите със CPS >10 медианата на OS е 13.9 срещу 8.8 месеца за експерименталното и контролното рамо съответно, което е статистически значимо[8].

Благодарение на тези клинични проучвания, имунотерапията намери своето място на практика сред всички пациенти с карцином на хранопровода, които нямат контраиндикации за такова лечение. При наличието на позитивна експресия на PD-L1, оценено чрез TPS или CPS, пациентите имат полза от комбинирано лечение с химио- и имунотерапия – nivolumab и pembrolizumab. От друга страна, пациентите с негативна експресия на PD-L1, прогресирали след една линия химиотерапия, биха могли да бъдат лекувани с nivolumab на втора линия с добър профил на токсичност и сигнификантно подобрение на OS.

Карцином на стомаха

Изборът на терапия при метастатичния стомашен аденокарцином доскоро се определяше единствено от наличието или липсата на HER2 амплификация, като в основата му отново стои дублетът от платина и флуоропиримидин. CheckMate-649 е многоцентрово, рандомизирано, незаслепено фаза 3 клинично проучване сред пациенти с нелекуван метастатичен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 съответно към XELOX/FOLFOX + nivolumab, XELOX/FOLFOX или nivolumab + ipilimumab. Поради наблюдавана висока токсичност и сигнал за повишена смъртност рамото с nivolumab + ipilimumab е предсрочно затворено. Първичните крайни цели на проучването са OS и PFS сред пациентите с PD-L1 CPS >5.
Медианата на OS е 14.4 месеца за експерименталното рамо срещу 11.1 месеца за контролното, което е статистически значимо. Като част от вторичните крайни цели е изследвана и OS сред цялата пациентска популация и въпреки че отново е статистически значимо подобрена (13.8 срещу 11.6 месеца), субгрупови анализи показват, че подобрението се дължи най-вече на групата пациенти с висок CPS. По тази причина одобрението от EMA за комбинацията химиотерапия + nivolumab е единствено при пациенти с експресия на PD-L1 CPS >5[9]. Интересен подход е проучван в KEYNOTE-811, проведено сред нелекувани пациенти с мета­статичен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка и амплификация на HER2.

Въпреки че все още се очакват резултати за първичните крайни цели на проучването (OS и PFS), ком­бинацията от pembrolizumab + trastuzumab + химиотерапия статистически значимо увеличи честотата на обективен отговор (Objective Response Rate, ORR) спрямо стандарта trastuzumab + химиотерапия и по тази причина FDA даде ускорено одобрение[10].

Новости в лечението на малигнен меланом

Понастоящем малигненият меланом (ММ) е шестият най-често срещан тумор при мъжете и жените в Европа сред всички злокачествени заболявания. Неоадювантната терапия все още не е приет стандарт за лечение, като хирургията е дефинитивен метод на излекуване за ранните стадии на ММ, а в адювантен аспект във IIb-III стадий и при неоперабилен IIIc и IV стадий лечението се провежда с наличната таргетна терапия (TT) с BRAF и МЕК-инхибитори и имунотерапията (ИТ) с checkpoint инхибитори – анти-PD1 и CTLA4 антитела. На завършилата през септември конференция на ESMO се представиха интересни данни от няколко клинични изпитвания в тази област.

В сравнение с адювантен pembro­lizumab самостоятелно, добавянето на неоадювантен pembrolizumab значително подобрява резултатите за преживяемост без събития (EFS) при пациенти с меланом в стадий III-IV с HR от 0.58 (95% CI; 0.39-0.87; P=0.004), според данни от фаза 2 проучване SWOG S1801. Двугодишната EFS е 72% в неоадювантното рамо (n=159) в сравнение с 49% в адювантното рамо (n=154). Събития, свързани с тумора — вкл. прогресия на заболяването, забавяне на адювантната терапия и рецидив на меланома, се наблюдават при 38 пациенти в неоадювантното рамо и 67 пациенти в адювантното рамо. Pembrolizumab в неоадювантното рамо също подобрява EFS във всички подгрупи в сравнение с адювантната група. По-специално, пациентите на 66 или повече години са имали HR 0.4 (95% CI; 0.21-0.74), пациентите от мъжки пол – HR 0.48 (95% CI; 0.29-0.8), пациентите със стадий IIIC на заболяването – HR 0.4 (95% CI; 0.22-0.75), а пациентите с BRAF мутации – HR 0.44 (95% CI; 0.21-0.91). Общата преживяемост също е разгледана в проучването, но данните не са зрели към момента на представяне[11].

В рандомизирано, двойно-сляпо, фаза III проучване CheckMate 915, адювантен nivolumab 240 mg q2w плюс ipilimumab 1 mg/kg q6w не подобрява преживяемостта без рецидив (RFS) в сравнение с nivolumab 480 mg q4w седмици при пациенти с резециран стадий IIIB-D или IV MM в цялата рандомизирана популация или при пациенти с туморна експресия на PD-L1 <1%. Безопасността и поносимостта на двете терапии са в съответствие с техните известни профили на безопасност. Качеството на живот е сравнимо и в двете рамена, без клинично значими промени спрямо изходното ниво. Двойни първични крайни точки на CheckMate 915 са RFS в цялата рандомизирана популация и при пациенти с туморна експресия на PD-L1 <1%. При минимално проследяване от приблизително 23.7 месеца не е имало значима разлика между групите на лечение за RFS в цялата произволно разпределена популация пациенти (HR 0.92; 95% CI 0.77-1.09; p=0.269) или при пациенти с експресия на PD-L1 <1% (HR 0.91; 95% CI 0.73-1.14). При всички пациенти 24-месечните честоти на RFS са били 64.6% в комбинираното рамо и 63.2% в рамото на nivolumab самостоятелно[12].

Проспективно, отворено, рандомизирано с две рамена фаза III DREAMseq проучване с две части показва, че при пациенти с неоперабилен ММ в стадий III или IV с BRAFV600E/K мутация, последователността от лечение с nivolumab/ipilimumab, последвано от dabrafenib/trametinib се свързва с по-голяма двугодишна OS в сравнение с обратната последователност. Във всички клинични подгрупи, изследвани и стратифицирани по възраст, пол, ECOG статус, LDH или стадий на заболяването, се наблюдава тенденция към по-добра двугодишна OS за последователността имунотерапия – таргетна терапия.

Идеята на проучването е определяне на последователността от лечение при BRAF мутиралия ММ. Редица данни показват, че през 2021 г. половината от всички пациенти в САЩ с метастатичен BRAF-мутирал ММ са получили двойно инхибиране на BRAF/MEK и само една четвърт са получили комбинация nivolumab + ipilimumab като първоначално лечение. В DREAMseq участват 265 пациенти, като то е прекратено рано поради постигната клинично значима крайна точка – двугодишната OS за пациентите на имунотерапия и последваща таргетна такава е 71.8% (95% CI 62.5-79.1) и 51.5% за пациентите с обрата последователност (95% CI 41.7-60.4; log-rank p=0.010). Nivolumab/ipilimumab е прилаган безопасно и ефективно с профил на токсичност, подобен на докладвания по-рано, като честотата на токсичността от степен ≥3 е сходна между лечебните рамена, както и в рамките на всеки подход на лечение, независимо дали се използва на първа линия или втора линия[13].

Нова стратегия за лечение с персонализирана клетъчна терапия значително подобрява преживяемостта без прогресия в сравнение със стандартната имунотерапия при пациенти с напреднал ММ според резултати от фаза 3 рандомизирано, контролирано проучване M14TIL. В него за първи път се показва, че клетъчната терапия може да бъде ефикасна и полезна за пациенти със солидни ракови заболявания. TIL намаляват наполовина риска от прогресия в сравнение с ipilimumab с PFS 7.2 месеца спрямо 3.1 месеца, (p<0.001). Повечето от пациентите (86%) са били рефрактерни на лечение с анти-PD-1. Числено, средното OS е по-дълго с TIL (25.8 месеца спрямо 18.9 месеца; HR 0.83; 95% CI 0.54-1.27), но не достига статистическа значимост (p=0.39). В проучването пациентите са стратифицирани по BRAFV600 статус, линия на лечение (първа или втора). Важна следваща стъпка в изследването на TIL е идентифицирането на правилните пациенти, които да бъдат включени в бъдещи клинични изпитвания. Намирането на пациенти, които е вероятно да имат най-голяма полза, е особено важно с оглед на токсичността, свързана с режима[14].

По-рано тази година FDA одобри tebentafusp (Kimmtrak) за нерезектабилен или метастатичен увеален меланом. Това е първото одобрение на FDA за тази рядка, но изключително агресивна локализация като увеалния меланом (УМ) и доведе до бърза актуализация на Systemic Therapy for Melanoma: ASCO Guideline в полза на клиницистите, за да могат повече пациенти да получат достъп до нея възможно най-бързо. На всички пациенти с нелекуван неоперабилен или метастатичен увеален меланом и HLA-A*02:01 положителни трябва да се предложи tebentafusp като системна терапия. Това е единствената системна терапия, за която е доказано, че удължава OS при пациенти с метастатичен увеален меланом. Пациентите, които са били на tebentafusp, са имали средна OS от 21.7 месеца спрямо 16 месеца в сравнение с избора на изследователя (pembrolizumab, ipilimumab, dacarbazine). При пациентите, лекувани с tebentafusp обективният отговор е 9%, а за тези пациенти, които са били лекувани по избор на изследователя – 5%. Интересното е, че дори при тези пациенти, които са имали радиологична прогресия, е имало подобрена преживяемост за тези, които са били на tebentafusp спрямо тези, лекувани с избор на изследователя[15].

книгопис:

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.
3. Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1090-1098.
4. Soror T, Kho G, Zhao KL, et al. Impact of pathological complete response following neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer. J Thorac Dis. 2018 Jul;10(7):4069-4076.
5. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203.
6. Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517.
7. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462.
8. Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):759-771.
9. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.
10. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730.
11. Patel S, Othus M, Prieto V, et al. Neoadjvuant versus adjuvant pembrolizumab for resected stage III-IV melanoma (SWOG S1801). Ann Oncol 2022;33(suppl 7):S808-S869.
12. Weber JS, Schadendorf D, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Therapy of Nivolumab Combined With Ipilimumab Versus Nivolumab Alone in Patients With Resected Stage IIIB-D or Stage IV Melanoma (CheckMate 915). JCO; Published online 26 September 2022.
13. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial—ECOG-ACRIN EA6134. JCO; Published online 27 October 2022.
14. Haanen J, et al. Treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) versus ipilimumab for advanced melanoma: results from a multicenter, randomized phase 3 trial. ESMO Congress 2022, LBA3.
15. https://ir.immunocore.com/news-releases/news-release-details/immunocore-announces-fda-approval-kimmtrakr-tebentafusp-tebn/