Инхибиторите на Фактор XIa. Нова ера в антикоагулантната терапия

599
0
Сподели:
ГОДИНА: 2023 / БРОЙ: 1

д-р Радостина Илиева¹, д-р Борис Славчев², дм, д-р Петър Калайджиев¹, чл. кор. проф. Асен Гудев¹, дмн

1Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, МУ-София
2Диагностично-консултативен център Гургулят, гр. София

Въпреки еволюцията на антикоагулантната терапия от неспецифични антикоагуланти (хепарин и антагонисти на витамин К) до агенти, които директно потискат определени фактори от коагулационната каскада (директни орални антикоагуланти, аргатробан, фондапаринукс), тромбозата остава водеща причина за смърт в световен мащаб. В наши дни директните орални антикоагуланти (DOAC) (инхибитори на фактор IIa или на фактор Xa) са широко използвани в клиничната практика за превенция и лечение на дълбока венозна тромбоза и превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене поради благоприятния им фармакокинетичен профил и лесното им дозиране. Въпреки благоприятния профил на DOAC тяхната употреба се свързва с високи нива на кървене, особено от гастроинтестиналния тракт. В резултат на това, настоящите усилия са насочени към разработване на антикоагуланти с подобрен профил на безопасност. Като най-надеждни се очертават инхибиторите на фактор XIa, за които се счита, че постигат желания антитромботичен ефект без да притежават нежеланите антихемостатични ефекти. В този обзор проследяваме историята на антикоагулантната терапия, очертаваме непосрещнатите нужди в съвременната антикоагулантна терапия и дискутираме доказателствата в полза на инхибиторите на фактор XIa, включително и проучванията с тяхното участие.

***

История на антикоагу­лант­на­та терапия

Антикоагулацията представлява една от трите форми на антитромбозна терапия (освен антитромбоцитната и тромболитичната терапия) и е в основата на превенцията и лечението на артериалния и венозния тромбемболизъм (белодробен тромбемболизъм и дълбока венозна тромбоза). Дълго преди фините фармакологични механизми на коагулационната каскада да бъдат разгадани, хепаринът и витамин К антагонистите (VKA) са първите широко използвани антикоагулационни лекарства. Техният тесен терапевтичен прозорец, трудно предсказуем фармакодинамичен отговор и редки, но сериозни странични ефекти (хепарин-индуцирана тромбоцитопения, кумадин-индуцирана некроза на кожата) създават необходимостта от разработване на нови по-сигурни антикоагуланти. Първата еволюционна стъпка от антикоагулантната терапия включва получаването на производни на хепарина (нискомолекулярни хепарини) и кумарина (варфарин и фенпрокумон). Тези нови лекарства обаче все още се базират на подход, който блокира повече от един фактор от коагулационната система и съответно нарушава физиологичната хемостаза.

Първият селективен инхибитор на коагулационен фактор е фондапаринуксът – синтетичен хепаринов пентазахарид, инхибиращ Фактор Xa (FXa) с благоприятен фармакокинетичен профил, който подобно на нискомолекулярните хепарини, не изисква мониториране на антикоагулацията. Развитието на антикоагулантната терапия продължава с изобретяването на селективните инхибитори на тромбина (FIIa): бивалирудин и малката молекула аргатробан. Въпреки този пробив дълготрайното приложение на антикоагулантите все още е ограничено от необходимостта от парентералното им приложение. Новата ера в антикоагулантната терапия настъпва окончателно с изобретяването на директните перорални антикоагуланти (DOAC). DOAC (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, едоксабан и бетриксабан), които селективно и обратимо инхибират FIIa или FXa от общия път на коагулационната каскада, са въведени в клиничната практика съответно през 2010, 2011, 2012, 2015 и 2017 г. и водят до революция.

Предсказуемата им фармакокинетика, лесното им приложение и широкият им терапевтичен прозорец са сред най-важните предимства на DOAC, което ги прави предпочитани и широко предписвани в клиничната практика. VKA остават като единствена терапевтична опция само при пациентите с механични клапни протези, тежка ревматична митрална стеноза и антифосфолипиден синдром[1,2].

 

Непосрещнати нужди в съвременната антикоагулантна терапия

DOAC са с ефикасност, подобна на VKA по отношение на предотвратяването на инсулт при пациентите с предсърдно мъждене и лечението и превенцията на дълбока венозна тромбоза, но се свързват с по-нисък риск от кървене, особено интракраниално кървене. Въпреки това високи нива на кървене от гастроинтестиналния тракт се наблюдават при приложението на дабигатран, ривароксабан и едоксабан при определени популации пациенти, включително такива с предсърдно мъждене и карцином. За да се намали рискът от кървене, са предложени режими със специфични критерии за редуциране на дозата на DOAC, както и за дългосрочна превенция на дълбока венозна тромбоза. Междувременно са разработени специфични неутрализиращи лекарства (антидоти) през 2015 г. – идаруксизу­маб за дабигатран, и през 2018 г. – андексанет алфа като антидот на инхибиторите на FXa (апиксабан и ривароксабан). Въпреки това кървенето остава най-често срещаното усложнение при приложението на антикоагулантна терапия. Страхът от кървене допринася за честото непредписване или субдозиране на антикоагулантите със сериозни негативни последици.

Пациентите, които се нуждаят от по-добра антикоагулантна стратегия, могат да се разделят на две групи. В първата група попадат пациентите с повишен риск от кървене – тези с нарушена бъбречна функция, предишен епизод на кървене, карцином и възрастни болни. Втората група пациенти, които биха имали потенциална полза от нова антикоагулантна терапия, са тези, при които DOAC са тествани и са доказани като неефективни спрямо VKA-пациентите с механични клапни протези, или индивидите, при които липсват доказателства за ефективността на DOAC-пациентите на хемодиализа, както и тези, чиято сърдечно-съдова система е изложена на контакт с изкуствени повърхности – изкуствени сърца (Left Lentricular Assist Device) или екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO).

 

Инхибиторите на Фактор XIa – антикоагуланти с антитромботична активност и нисък риск от кървене

Ентусиазмът към лекарствата, с таргет FX и FXIa, е базиран на идеята, че тези агенти ще постигнат желания антитромботичен ефект без да притежават нежеланите антихемостатични ефекти.

Епидемиологични и предклинични изследвания показват, че фактор XIa, който е компонент на вътрешната коагулационна система преди включването на FXa и тромбина, е основен фактор за нарастване на тромба при патологична тромбоза чрез даунрегулация на фибринолизата и почти не участва във физиологичната хемостаза. Фактор XI е открит през 1953 г. и представлява серинова протеаза, която произлиза от дупликацията на прекаликреиновия ген. FXI може да се активира от FXIIa чрез контактна активация на вътрешния път на коагулационната каскада. Освен това, FXI може да бъде независимо активиран от тромбин (FIIa) по пътя на положителната обратна връзка (Фиг. 1). FXI е много важен за нарастването и стабилизацията на тромб, но изпълнява незначителна роля във физиологичната хемостаза. Епидемиологични и рандомизирани Менделееви проучвания показват, че повишените нива на FXI се свързват с повишена честота на инсулт и венозна тромбоза.

 

фигура 1: Ролята на фактор XI в коагулационната каскада. (Преработена от Nopp S, Kraemmer D, Ay C. Factor XI Inhibitors for Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism: A Review on the Rationale and Update on Current Evidence. Front Cardiovasc Med. 2022)

Освен това, изследвания при пациенти с недостатъчност на FXI демонстрират, че тези индивиди имат по-нисък риск от венозен тромбемболизъм и сърдечно-съдови събития. Големи геном-асоциирани проучвания показват, че генетичната предиспозиция към ниски нива на FXI се свързва с намален риск от венозна тромбоза и исхемичен инсулт без това да води до повишен риск от голямо кървене[1,3,4].

Проучвания с инхибитори на FXI

Разработването на инхибиторите на FXIa е базирано на концепцията за намаляване на риска от тромботични инциденти без да се повишава рискът от кървене. В клинични проучвания във фаза II инхибирането на FXIa с подкожни антисенс олигонуклеотиди, човешки моноклонални антитела или перорални инхибитори е доказано, че предотвратява венозен тромбемболизъм и се свързва с по-нисък риск от кървене при пациенти след протезиране на колянна става в сравнение със стандартната терапия (Табл. 1). Друг вид проучвания с инхибитори на FXIa се фокусират върху пациенти с краен стадий на бъбречна недо­статъчност, които са на хемодиализа. FXIa инхибиторите се проучват и при пациенти с риск от карцином-асоциирана тромбоза, както и с предсърдно мъждене. PACIFIC-AF e първото проучване, което сравнява пероралната антикоагулация с FXIa инхибитор (Asundexian) с FXa инхибитор (Apixaban) при пациенти с предсърдно мъждене с умеренo висок риск за исхемичен инсулт и кървене. След 12-седмично лечение с Asundexian в две дози (20 или 50 mg) или стандартна доза apixaban, се демонстрира, че asundexian води до по-ниска честота на кървене спрямо apixaban, но ефективността му по отношение на превенцията на исхемичен инсулт трябва да се докаже в последващи фаза III проучвания[5].

 

Заключение

Пациентите с висок риск от кървене и тези, чиято кръв е изложена на контакт с изкуствени повърхности, изискват нови терапевтични подходи, за да се намали рискът от тромбоза без да се увеличава допълнително рискът от кървене. Понастоящем всички антикоагулантни стратегии са насочени към фактори от общия път на коагулационната каскада. Инхибицията на по-ранните етапи на коагулационната каскада е обещаващ подход и цел предотвратяване на тромбозата без да се нарушава нормалната хемостаза. Хемостазата зависи основно от външния път, докато вътрешният път изглежда по-малко релевантен за физиологичния процес, но допринася за тромбозата. В резултат на това, настоящите изследвания са насочени към инхибирането на вътрешния път, като FXIa се оказва най-надеждният кандидат. Шест различни инхибитори на FXIa са завършили успешно фаза II проучвания при пациенти след колянна артропластика, пациенти с краен стадий на бъбречна недо­статъчност и такива с предсърдно мъждене. Всичките проучвания доказват сигурността на FXIа инхибиторите по отношение на риска от кървене, докато ефективността им за предпазване от тромботични събития е обект на настоящи и бъдещи изследвания.

 

книгопис:

  1. Nopp S, Kraemmer D, Ay C. Factor XI Inhibitors for Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism: A Review on the Rationale and Update on Current Evidence. Front Cardiovasc Med. 2022 May 12;9:903029. doi: 10.3389/fcvm.2022.903029. PMID: 35647061; PMCID: PMC9133368.
  2. Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom, Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives, European Heart Journal, 2022; ehac464, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac464
  3. Lim, G.B. Inhibiting factor XIa to prevent thromboembolism. Nat Rev Cardiol 19, 78 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00660-y.
  4. William A. Schumacher , Joseph M. et al. Inhibition of Factor XIa as a New Approach to Anticoagulation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2010; 30:388–392.
  5. Giovanna Liuzzo, Carlo Patrono, A novel inhibitor of Factor XIa as potential haemostasis-sparing anticoagulant for patients with atrial fibrillation, European Heart Journal, Volume 43, Issue 25, 1 July 2022, Pages 2354–2355, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac250
Сподели: