Клинични ползи на комбинацията Kisqali и Fulvestrant в лечението на пациенти с HR+/HER2 – метастатичен рак на млечната жлеза с множествени висцерални и костни метастази и агресивен ход

315
0
Сподели:
ГОДИНА: 2023 / БРОЙ: 1

д-р Марин Канарев, д-р Анелия Петрова

ОМО на МБАЛ „Парк Хоспитал“, гр. Пловдив, асистент към Катедра по анатомия, хистология и ембриология на МУ-Пловдив

Карциномът на млечната жлеза е едно от най-честите и социалнозначими онкологични заболявания. Около 90.6% от заболелите достигат 5-годишна обща преживяемост, което показва голямата популация от заболели. Най-честият субтип е хормон-рецептор (HR) позитивен, човешки епидермален растежен фактор рецептор 2 (HER2) негативен (около 68%), като същият има и най-голяма 5-годишна обща преживяемост (94%) в сравнение с останалите подтипове. За тази група пациенти, които са с локално авансирал или метастатичен HR+/HER2- карцином на млечната жлеза (КМЖ), в основна терапевтичната стратегия е залегнала ендокринната терапия в комбинация с инхибиторите на циклинзависимите кинази (CDK4/6 инхибитори), които показват голяма терапевтична полза.

***

Една от тези три таргетни молекули, прилагани към момента в клиничната практика е Ribociclib (Kisqali), доказал своята ефективност и клинична полза в проучванията MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7.

При HR+/HER2- КМЖ циклинзависи­мите кинази 4 и 6 се свързват с D-циклини и се активират, като комплексът циклин D – CDK4/6 води до фосфорилиране на ретинобластомния протеин (pRb) и до клетъчна пролиферация.

Ribociclib се свързва селективно с циклинзависимите кинази 4 и 6, като показва 8 пъти по-голям афинитет към CDK4, която е ключова при регулирането на клетъчния цикъл при карцином на млечна жлеза. Този CDK4/6 инхибитор има и добра плазмена концентрация на свободната му от плазмени протеини фракция. Тези характеристики са в основата на неговата голяма терапевтична ефективност при добър профил на безопасност, което е от основно значение при прилагането на една продължителна терапия, с добра плътност на дозата и клинична полза при големия пул от пациенти с този субтип заболяване. Това осигурява добро качество на живот при тези пациенти и продължителност на придържането им към терапията, както се вижда и от проучванията MONALEESA-2, 3 и 7.

MONALEESA-3 e рандомизирано, фаза III, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при постменопаузални жени с HR+/HER2- метастатичен КМЖ, които не са лекувани към момента или са провели до една линия ендокринна терапия. Рандомизацията е 2:1, като в експерименталното рамо 484 постменопаузални жени са получавали комбинацията Ribociclib + Fulvestrant, а в контролното рамо 242 постменопаузални жени са получавали плацебо + Fulvestrant (Фиг. 1).

 

фигура 1: Дизайн на проучването MONALEESA-3 и характеристики на пациентската популация

 

Като първична крайна цел е свободната от прогресия преживяемост (PFS), а вторичните са обща преживяемост (OS), продължителност на отговора, честота на отговор, време до отговор, време до започване на химиотерапия, качество на живот и безопасност. Получените резултати доказват статистически значимо превъзходство на експерименталното рамо, като е налице 20.6 месеца свободна от прогресия преживяемост срещу 12.8 месеца за плацебо + Fulvestrant. Комбинираната терапия Ribociclib + Fulvestrant осигурява 67.3 месеца срещу 51.8 месеца обща преживяемост (16 месеца превъзходство). 5-годишната преживяемост е 56.5% за комбинацията срещу 42.1% при монотерапията (Фиг. 2).

фигура 2: Резултати от проучването MONALEESA-3

 

Профилът на безопасност се характеризира предимно с хематологична токсичност – левкопения и неутропения, които са в лека степен и лесно менажируеми, дори при ендокринно претретирани пациенти. В малък процент са наблюдавани хепатобилиарна токсичност, удължаване на QTc-интервала и пневмонит (Фиг. 3).

 

фигура 3: Профил на токсичност и безопасност при проучването MONALEESA-3

 

Ползите при добавянето на CDK4/6 инхибитора Ribociclib (Kisqali) при съответния профил пациенти, доказани в проучването MONALEESA-3, се потвърждава и в реалната клинична практика. Доказателство за това е следният клиничен случай от ОМО на МБАЛ „Парк Хоспитал“, гр. Пловдив.

Касае се за пациентка към момента на 66 години от бялата раса, чието заболяване дебютира с астеноадинамия, консумативен синдром, артралгии и миалгии с давност няколко месеца. По повод опипана формация в областта на дясна млечна жлеза (ДМЖ) през м. 06.2021 г. в МБАЛ “Парк Хоспитал” гр. Пловдив са проведени образно-диагностични изследвания, като от ехомамография е обективизирана лезия в ДМЖ със злокачествена характеристика и размери 28/45 mm, ангажираща кожа и подкожие, както и сигнификантна аксиларна лимфаденомегалия. На 09.06.2021 г. пациентката е цялостно стадирана чрез КТ с контраст на торакс, абдомен и малък таз и е установена системна дисеминация във всички кости в изследвания обем с патологични фрактури на множество ребра двустранно, рамо на дясна седалищна кост, бели дробове, плевра с наличен излив ипсилатерално и черен дроб. На 10.06.21 г. е проведена ексцизионна биопсия на ДМЖ и е постигната хистологична верификация за HR/+/, HER2/-/ инвазивен дуктален карцином на млечната жлеза с масивно ангажиране на прилежащата мастна тъкан в IV клиничен стадий – сT4 cN2 cM1.

Пациентката е без известна фамилна обремененост, в умерено увредено общо състояние – ECOG PS 2 с изразен болков синдром и придвижване с помощни средства. Локално е налице туморна формация с размери около 4 cm/диаметър с ангажимент на над­лежащата кожа, деформация на остатъка от паренхима и ретракция на мамилата.

При диагнозата е налице изразената анемична констелация и стойности на СА15-3: 251.7 U/ml. Про­ведена е хематологична реа­ни­мация, костнопротективна те­­ра­пия (КПТ) и симптоматично ле­­чение. Oт 09.07.2021 г. пациентката започва ендокринна терапия (ЕТ) със Selective Estrogen Receptor De­grader (Fulvestrant) и таргетна терапия (TT) със CDK4/6 инхибитор Ri­bociclib (Kisqali) съвместно с КПТ. На 14-я ден след началото на приема на Kisqali (600 mg дневно per os 1-21-я ден, последвани от 7-дневна пауза) са проведени контролни кръвни изследвания и е установена анемия степен II и неутропения степен III по CTCAE v.5, поради което приемът на CDK4/6 инхибитора е преустановен и е извършена хемотрансфузия с последващо възстановяване на режима с първа дозова редукция до 400 mg дневно при добра поносимост. При пациентката не се наблюдава нехематологична токсичност като сигнификантно удължаване на QTc интервала. От КТ рестадиране (м. 10.2021 г.) след 3 курса терапия в този режим се установяват данни за добър начален локален терапевтичен ефект с редукция на плевралния излив, в рамките на стабилно заболяване. Терапията продължава в установения режим. От КТ рестадиране (м. 01.2022 г.) след 6 курса ТТ с Kisqali, ЕТ с Fulvestrant и КПТ се установяват данни за частична ремисия на заболяването съгласно критериите на RECIST 1.1. До момента пациентката продължава лечение в същия режим при добра поносимост, с рестадиране чрез КТ през 3 месеца с продължаващ над 1 година частичен отговор и плавен, но траен биохимичен регрес (Табл. 1, Табл. 2).

Клиничният случай е в подкрепа на данните от проучването MONALEESA-3, доказващи добър контрол над заболяването при постменопаузални жени с напреднал HR/+/ HER2/-/ карцином на млечната жлеза при поносим профил на безопасност. Наблюдава се дълготраен добър отговор към терапията и персистиране на частичната ремисия дори при редуцирана доза на CDK4/6 инхибитора.

 

фигура 4: PFS и TTF от проучването Right Choice

 

Пациентката стартира настоящата терапия в стадий на висцерализация и с обхващане на множество кости и вече настъпило скелетно-свързано събитие – начеваща висцерална криза. Поради изразената анемична констелация още при самото начало на терапия, системната химиотерапия и палиативното лъчелечение на почти всички засегнати кости биха били трудно поносими при пациентката. В хода на лечението с Kisqali и Fulvestrant се постига подобрение в ECOG PS до 1 и контрол на болковата симптоматика. Това е в унисон с данните от клиничното изпитване RIGHT Choice – рандомизирано фаза II клинично изпитване при пременопаузални пациенти с агресивен HR/+/ HER2/-/ авансирал карцином на млечната жлеза, лекувани с Ribociclib и ЕТ срещу стандартен комбиниран химио­терапевтичен режим по преценка на лекуващия онколог. Това клинично изпитване доказва превъзходство по отношение на PFS около 1 година за комбинацията от Ribociclib и ендокринна терапия срещу полихимиотерапията (Фиг. 4).

 

книгопис:

  1. Fasching P, et al. The Breast 54 (2020) 148-154
  2. Harbeck N, et al. Ther Adv Med Oncol 2020;12
  3. Neven P, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_3): S194-S223. 10.1016/annonc/annonc894
  4. Slamon DJ et al. N Engl J Med. 2020;382:514-524
  5. Tripathy D, Lancet Oncol 2018; 19: 904–15
  6. Y-S Lu et al.Annals of Oncology (2021) 32 (suppl.2)
  7. Lu Y-S et al. SABCS 2022. abstract GS1-10.
Сподели: