Лечение на наследствени заболявания на ретината

Наследствените заболявания на ретината (IRDs) са клинично и генетично хетерогенна група от невродегенеративни заболявания, които засягат фоторецепторите, пигментния епител на ретината и/или хориоидеята. Смята се, че имат приблизително разпро­странение от около 1/1000 до 1/3500 индивида и засягат повече от два милиона души по света. Това ги откроява като водеща причина за слепота сред западното население в трудоспособна възраст. Характерно за тях е, че могат да се проявят клинично както в детска, така и в зряла възраст.
Първите проучвания по въпроса започват след като през 1900 г. е доказано, че мутации при унаследяването на родопсина са причина за появата на пигментен ретинит. Досега са идентифицирани 270 гена, имащи отношение към развитието на наследствените ретинални заболявания. Напредъкът на генетиката в последните години даде възможност за разработване на таргетни генни терапии, каквато е първата въведена в клиничната практика терапия за лечение на пациенти с доказана мутация в гена RPE 65 Voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna; Spark Therapeutics), което представлява около 1% от пациентите с ретинитис пигментоза.

Независимо от голямото клинично разнообразие и хаоса в терминологията, могат да се откроят две големи групи ретино-хориоидалните дистрофии – такива с предимно засягане на пръчиците и такива с предимно засягане на конусчетата.

Con-Rod дистрофии

Дефиницията на тази група заболявания се базира на електрофизиологични характеристики и включва голям брой фенотипни експресии, които се проявяват като отделни заболявания и имат широки граници на изява, ход на болестта и тежест. Повечето от тези заболявания се проявяват във втората декада на живота с нарушаване на централното зрение и дисхроматопсия. Автозомно доминантните Con-Rod дистрофии, причинени от мутация на CRX гена, обикновено се проявяват в детска възраст, а автозомно рецесивните (от ABCA4 гена с най-типична изява болестта на Stargardt и fundus flavimaculatus) – във втората декада от живота.

Карл Бруно Старгард през 1909 г. описва седем пациенти от две фамилии с прогресивно, билатерално и симетрично засягане на областта на фовеята. Първите фази при засягане на централното зрение показват нормална офталмоскопична находка, а по-късните водят до характерната за заболяването овална зона на атрофия на ретиналния пигментен епител (РПЕ), заобиколена от зона със „зърнист” вид. По-късно Franceschetti описва бяло-жълтеникави петънца в зоната на РПЕ периферно и задълбочените проучвания доказват, че двете находки имат една и съща същност.

Намалението на зрителната остро­та напредва бавно, но в последните стадии се стига до развитие на абсолютен централен скотом и зрението се стационира около 0.05. Диагнозата се поставя от ФА, при която се намира картината на т.нар. “тиха хориоидея”. Тя се дължи на хипофлуоресценция на подлежащата хориоидея в резултат на маскиране на хориоидалната флуоресценция от натрупването на липофусцин в слоевете на ретината. Настъпват и промени в електроретинограмата (ЕРГ).

Изолирането на мутация в АВСА4, който притежава голям кодиращ регион в ДНК, дава надежди за терапия с адено-асоцииран вектор.

Rod-cone дистрофии
Retinitis pigmentosa

Пигментният ретинит представлява хетерогенна група от заболявания, които се представят от симетрична, билатерална, вродена и прогресивна увреда на ретиналния пигментен епител (РПЕ). Тази група заболявания е наречена Retinitis Pigmentosa от Donders през 1855 г. когато е описал пигментни струпвания около съдовете на ретината при болен с нощна слепота. Класическата триада на болестта е пигментни струпвания тип „остеокласти”, стеснение на артериите и бледа папила. Най-ранните симптоми са свързани с нарушение на адаптацията към тъмно и стеснение на периметъра. Ранно намаление на зрителната острота се наблюдава в случаите на наличие на кистоиден макулен едем. При липса на едем зрителната острота се засяга последно в развитието на заболяването.
Офталмоскопски се наблюдава стеснение на артериалните съдове и пигментни струпвания, които се характеризират като тип „остеокласти”. Съществуват и форми „sine pigmento”, както и такива, при които пигментациите не засягат цялото очно дъно. Периметрията е основен метод за доказване на заболяването. При ЕРГ се наблюдава редуциране на двете вълни а и b поради първичното засягане на фоторецепторите. Наличието на кистоиден макулен едем се доказва с ОСТ.

фигура 1: Промени в макулата при болест на Stargardt (цветна снимка, автофлуо­ресценция и ФА)

фигура 2: Нарушение на адаптацията към тъмно – „изглаждане” на адаптационната крива; липсва коляното на Колраушав­тофлуоресценция и ФА)

фигура 3: Стеснение на зрителното поле до „тръбовидно зрение”

фигура 4: Ретинитис пигментоза – пигментации тип „остеокласти”

фигура 5: ЕРГ при ретинитис пигментоза

фигура 6

фигура 7: Интернет – интраоперативно инжектиране на лекарството; интраоперативно ОСТ

Синдром на Usher

АР и Х-свързано унаследяване. Повече от 50% от болните с глухота и слепота и около 18% от популацията на пигментен ретинит са със син­дрома на Usher. Представя се със загуба на нощно зрение, прогресивна загуба на зрение и глухота. Различават се два типа на протичане на заболяването според тежестта и времето на клиничните прояви.

Leber congenital amaurosis (LCA)

Представлява хетерогенна група, която е отговорна за около 5% от всички наследствени ретинални заболявания и 10-18% от всички наследствени заболявания на ретината, причиняващи слепота.

Изолирани са 22 гена, отговорни за развитието на заболяването. Първите симптоми се изразяват в липсата на фик­сация и заглеждане на бебето след първите 2 месеца от раждането, нистагъм, силно изразен светлобоязън, високостепенно далекогледство. При задълбочаване на зрителния дефицит може да се наблюдава и симптомът на Franceschetti – натискане с юмрук на очите като опит за предизвикване на зрителен стимул.

Генна терапия

Особеностите на окото като прицелен орган го правят идеален за генна терапия. Това се дължи на факта, че клетките на ретината са постмитотични и не се делят, което означава, че могат да поддържат дългосрочна генна експресия. Ретината е на хирургично леснодостъпно място чрез интравитреални или субретинални инжекции.

Най-подходящ носител на модифицирания ген се оказват адено-асоциираните вируси, които не притежават патогенност, имат много ниска имуногенност и се интегрират добре в генома на прицелната клетка. Инжектирането се извършва субретинално в областта на макулата при рутинна парс плана витрек­томия. Локализираното приложение на генната терапия свежда до минимум възможността за имунен отговор, а тесните връзки между клетките на РПЕ и наличието на хематоретинална бариера предотвратява системното разпространение.

Първата одобрена генна терапия при пациенти с вродена ретинална дистрофия е при диагностициране на наличието на биалелна мутация в RPE65 гена. Генът RPE65 кодира протеин RPE65, който е критичен компонент в зрителния процес. RPE65 е необходим за метаболизма на витамин A във фоторецепторните клетки, а мутации в RPE65 гена водят до загуба на зрение и в крайна сметка до дегенерация на фоторецепторите.

Препаратът Voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna; Spark Therapeutics) е одобрен от FDA през 2017 г., а от EMA – през 2018 г. Лечението с него следва следния алгоритъм:

• Потвърждаване наличието на биалелна мутация на RPE 65.
• Възраст 4-44 години. Не се препоръчва лечение под 1 год., а над 44 год. не е изследвано.
• ОСТ данни за запазени външни слоеве на макулата. Необходимо е централната фовейна дебелина (ЦФД) да бъде не по-малко от 100 μ.
• Критериите за подобрение са изследване на зрителна острота, зрително поле, електроретинография.

Хирургичното лечение включва рутинна парс плана витректомия с щателно отлепване на задната хиалоидея и инжектиране на лекарството със специална мека канюла под ретината в областта на горно-темпоралната съдова дъга. Операцията завършва с въздушна тампонада. При наличието на показания се инжектират и двете очи в интервал от една седмица.

Като резултат от терапията се наблюдава подобрение в амбулаторната навигация, зрителната острота и зрителното поле. Проучванията са показали задържане на подобрението до четвъртата година.

Като усложнения, вероятно на хирургичната процедура, са докладвани единични случаи на перифовеоларна атрофия.

Клиничните проучвания показват обещаващи резултати и при лечението на хороидеремията с AAV генна терапия. Бъдещето на генната терапия в офталмологията е свързано също с Х-свързания ретинитис пигментоза, Х-свързана ретиносхиза и ахроматопсията.

Новите насоки на генната терапия в офталмологията таргетират препарати, които не заместват определен увреден ген, а имат силата да пренастроят и стабилизират клетките на ретината, които са били увредени от различни генетични грешки. Правят се и проучвания с ген, който може да „задвижи” конусчеви фоторецептори, които вече са частично дегенерирали.

Подходът “генна терапия” може и трябва да бъде развит за всички генетични форми на наследствените заболявания на ретината. Най-важ­ното е, че пациентите сега имат “ВЪЗМОЖНОСТИ”.

книгопис:

1. Luxturna – КХП.
2. The Evolution of Retinal Gene Therapy: From Clinical Trials to Clinical Practice Mark E. Pennesi, MD, PhD – Portland, Oregon Catherine L. Schlecther, MS, MGC.
3. Durability of Voretigene Neparvovec for Biallelic RPE65-Mediated Inherited Retinal Disease Phase 3 Results at 3 and 4 Years, Albert M. Maguire, MD Stephen Russell, MDDaniel C. Chung, DO, MAKathleen Z. Reape, MD Katherine A. High, MDJean Bennett, MD, PhD, Open AccessPublished:March 30, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2021.03.031
4. Perifoveal Chorioretinal Atrophy after Subretinal Voretigene Neparvovec-rzyl for RPE65-Mediated Leber Congenital Amaurosis William S. Gange, MDRobert A. Sisk, MDCagri G. Besirli, MD, PhDCarlos Mendoza, MD Audina M. Berrocal, MDAaron Nagiel, MD, PhD April 07, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.oret.2021.03.016
5. Учебник по очни болести под редакцията на И. Петкова и А. Оскар.
6. M. E. Hartnett – Pediatric retina.