Модифициращо болестта лечение на транстиретиновата амилоидна кардиомиопатия – настояще и бъдеще

Транстиретиновата амилоидна кардиомиопатия (ATTР-КM) е прогресиращо заболяване със значително намалена преживяемост, което се дължи на отлагане на транстиретинови амилоидни фибрили в миокарда. Транстиретинът е белтък, който се произвежда основно (90%) в черния дроб, циркулира като хомотетрамер, но генетични или възрастови промени могат да доведат до неговата дисоциация до мономери, които впоследствие се нагъват неправилно, свързват се помежду си и се образуват амилоидни фибрили. ATTР-КM е рестриктивна кардиомиопатия с хипертрофичен фенотип, като водещи клинични прояви са прогресираща сърдечна недостатъчност, аритмии, най-често предсърдно мъждене и проводни нарушения. Чести извънсърдечни прояви са синдром на карпалния канал и спинална стеноза. Има две форми на ATTР-КM – наследствена и див тип. През последното десетилетие се наблюдава значително увеличение в броя на новодиагностицираните пациенти с АТТР-КМ в резултат на доказани възможности за неинвазивна диагностика, по-добра осведоменост за заболяването и наличие на ефективни терапии, което е стимул за изясняване вида на амилоида. Към днешна дата, тафамидис е единственият одобрен медикамент за лечение на АТТР-КМ. Терапии, използващи РНК интерференция, вече одобрени за АТТР полиневропатия, са в напреднал процес на клинични изпитвания при АТТР-КМ с обещаващи предварителни резултати.

***

Въведение

Транстиретиновата амилоидна кардиомиопатия (ATTР-КM) е прогресиращо заболяване, което води до значително намалена преживяемост и се дължи на отлагане на транстиретинови амилоидни фибрили в миокарда. Транстиретинът (ТТР) е белтък, който се произвежда предимно (90%) в черния дроб. Основната му роля е да транспортира тироксина и ретинол-свързващия протеин[1]. Освен в миокарда ТТР се отлага и в други органи, най-често в периферната нервна система и се проявява с периферна полиневропатия и автономна дисфункция. TTР циркулира като хомотетрамер, но генетични или възрастови промени могат да доведат до неговата дисоциация до мономери, които впоследствие се нагъват неправилно, свързват се помежду си и се образуват амилоидни фибрили[2]. Заболяването бива два вида – наследствено и придобито, второто е известно като див тип транстиретинова амилоидна кардиомиопатия. ATTР-КM е рестриктивна кардиомиопатия с хипертрофичен фенотип, като водещи клинични прояви са прогресираща сърдечна недостатъчност, аритмии, най-често предсърдно мъждене и проводни нарушения. Често срещани извънсърдечни прояви са синдром на карпалния канал и костна спинална стеноза[1,2]. През последното десетилетие се наблюдава значително увеличение в броя на новодиагностицираните пациенти с АТТР-КМ в резултат на доказани възможности за неинвазивна диагностика, по-добра осведоменост за заболяването и наличие на ефективни терапии, което е стимул за определяне вида на амилоида[3,4]. Към днешна дата тафамидис е единственият одобрен медикамент за лечение на АТТР-КМ[5]. Терапии, използващи РНК интерференция, вече одобрени за АТТР полиневропатия, са в напреднал процес на клинични изпитвания при АТТР-КМ с обещаващи предварителни резултати[6].

Терапевтични стратегии

Основните терапевтични стратегии за лечение на АТТР амилоидоза са насочени към патофизиологията на амилоидогенезата и могат да бъдат разделени в три категории[6-8]:

• Инхибиране производството на TTР: чернодробна трансплантация, малки интерфериращи РНК молекули, антисенс олигонуклео­тиди, CRISPR/Cas9.
• Стабилизиране на тетрамерната структура на TTР: дифлунизал, тафамидис и акорамидис.
• Премахване на амилоида и/или на неправилно нагънатите прекурсури: антитела.

Стабилизиране на транс­тиретино­вия тетрамер

Дисоциацията на TTР тетрамера се счита за много важна стъпка в амилоидогенезата и там е насочено действието на стабилизаторите на транстиретина.

Дифлунизал

Дифлунизал е a нестероидно противовъзпалително средство с TTР стабилизиращи свойства. Той действа чрез свързване към Т4-свързващите места на ТТР тетрамер. В клинично изпитване на 130 пациенти с фамилна амилоидна полиневропатия, дифлунизал намалява скоростта на прогресия на АТТР полиневропатията. Ретроспективен анализ на 165 пациенти с АТТР-КМ, лекувани с дифлунизал в продължение на 11-38 месеца показва подобрение в ехокардиографски показатели (дебелина на междукамерна преграда, фракция на изтласкване и глобален лонгитудинален стрейн), сърдечни биомаркери и преживяемост в сравнение с плацебо. Лечението с Дифлунизал е показало неблагоприятни странични ефекти като гастроитестинален кръвоизлив, бъбречна увреда, задържане на течности и хипертония[9].

Тафамидис

Тафамидис е малка молекула, специално разработена да стабилизира TTР тетрамера чрез компетитивно свързване с местата за свързване с тироксина. Това е първият медикамент, доказал своята ефективност и получил одобрение за лечение на първи стадий наследствена АТТР полиневропатия през 2011 г.[10] ATTR-ACT е рандомизирано двойно-сляпо клинично проучване, в което се сравнява ефектът на две дози 80 mg или 20 mg тафамидис в сравнение с плацебо при 441 пациенти с АТТР-КМ[5]. Резултатите показват намаление на общата смъртност при пациентите, лекувани с тафамидис в сравнение с плацебо (29.5 срещу 42.9%) и 32% по-нисък релативен риск от сърдечно-съдови хоспитализации за 30 месеца. Установява се също в по-малка степен намаляване на разстоянието, изминатото за 6 минути (p<.001), както и в качеството на живота според специален въпросник за пациенти с кардиомиопатии (KCCQ-OS скор) (p<.001). При сравняване на пациентите според NYHA class тези с NYHA class III имат по-ниска смъртност в сравнение с плацебо, но по-висока честота на хоспитализации. Възможно обяснение е, че това се дължи на увеличената им преживяемост. При сравняване на ефикасността на двете дози (20/80 mg) се установява, че по-високата доза има по-голям ефект върху намаляване на смъртността. Не са наблюдавани разлики в съобщените нежелани събития както между двете дози, така и спрямо плацебо[11]. Тафамидис 61 mg е свободна киселина, биоеквивалентна на 80 mg тафамидис меглумин, разработена за удобство на пациентите. Медикаментът е одобрен от регулаторните органи за лечение на наследствена и див тип АТТР-КМ.

РНК интерференция

Стратегията е базирана на контролиране експресията на ТТР гена в черния дроб чрез въздействие върху TTР информационната РНК (mRNA) преди процеса на транслация чрез: малки интерфериращи РНК молекули (siRNA) и антисенс олигонуклеотиди (ASO). Малките интерфериращи РНК са изградени от двуверижни олигонуклеотиди, вградени в липидни наночастици, чрез които става доставянето до тъканите. Попаднали в цитоплазмата на хепатоцитите, те се свързват с иРНК и водят до нейното разграждане. ASO са едноверижни молекули, които след тяхното приложение се свързват с протеини в серума, върху клетъчната повърхност и вътре в клетките. Навлизат в ядрото на клетката мишена и се свързват с иРНК, след което я разграждат[6-8].

Патисиран

Патисиран е малка интерферираща РНК одобрена за лечение на АТТР амилоидоза с невропатия. APOLLO-А е фаза 3 рандомизирано проучване, което включва 225 пациенти с ATTR фамилна амилоидна полиневропатия, които получават патисиран (0.3 mg/kg на всеки 3 седмици) или плацебо в съотношение 2:1[12]. На 18-ия месец се наблюдава задържане или подобрение в проследяваните показатели за оценка прогресията на полиневропатията в групата, лекувана с патисиран. В предварително дефинирана сърдечна субпопулация (n=126), лечението с патисиран води до намаление на дебелината на стените на ЛК, на GLS и понижение на NT-proBNP на 18-ти месец[13]. Post hoc анализ на APOLLO демонстрира намаление на сърдечните хоспитализации и обща смъртност при рандомизираните към патисиран в сравнение с плацебо[14]. APOLLO-B е изпитване фаза 3, в което са включени 300 пациенти с АТТР-КМ, рандомизирани 1:1 към патисиран или плацебо. Проучването се състои от 12-месечна двойно-сляпа, плацебо-контролирана фаза, последвано от 12-месечна отворена фаза, през която всички участници ще получат патисиран. Първичната крайна цел е промяна в разстоянието, изминато за 6 минути на дванадесетия месец. Резултатите от 12-месечния период показват статистически значимо подобрение във функционалния капацитет, измерено чрез 6-минутния тест при лечение с патисиран в сравнение с плацебо (р 0.0162). Проучването постига първата вторична крайна цел, като демонстрира статистически значимо подобрение в качеството на живот в сравнение с плацебо (р 0.0397). Странични ефекти, наблюдавани при приложение на патисиран са периферен оток и свързани с венозната инфузия локални прояви.

Вутрисиран

Вутрисиран е второ поколение siRNA, който все още е във фаза 3 клинични изпитвания за лечение на АТТР амилоидоза. Механизмът на действие е подобен на този при патисиран, но с различна химична структура, която позволява подкожното му приложение. Той се прилага като подкожна инжекция от 25 mg на всеки 3 месеца. HELIOS-А изследва ефекта на вутрисиран при наследствена АТТР амилоидоза с полиневропатия. HELIOS-B е фаза 3 клинично изпитване при 600 пациенти с АТТР-КМ (наследствена и див тип) с NYHA клас I-III, рандомизирани 1:1 към вутрисиран или плацебо. В подгрупа пациенти е разрешено едновременното приложение на тафамидис. Първичната крайна цел е обща смъртност и сърдечно-съдови събития[15].

Инотерсен

Инотерсен е антисенс олигонуклеотид, одобрен за лечение на наследствена АТТР полиневропатия. В клиничното изпитване NEURO-TTR приложението на 300 mg инотерсен, веднъж седмично, чрез подкожна инжекция, стабилизира невропатията и качеството на живот на лекуваните с медикамента пациенти в сравнение с плацебо. Наблюдавани са сериозни нежелани реакции, които включват гломерулонефрит при 3%, тежка тромбоцитопения (брой на тромбоцитите <25 103/mL) при 3% и 1 смъртен случай поради вътречерепен кръвоизлив[16]. В отвореното продължение при засилен мониторинг 29.4% от групата на инотерсен и 46% (23/50) от групата на плацебо са имали тромбоцитопения <100 103/mL. Не са наблюдавани случаи на тромбоцитен брой <25 103/mL или остър гломерулонефрит. Едноцентрово проучване на 33 пациенти с NYHA функционален клас I-III ATTР-КМ, лекувани с инотерсен, показва подобрение на левокамерната маса, измерена при изследване със сърдечен магнитен резонанс (8.4%) и повишаване на толерантността към физическо натоварване при 6-минутен тест[17].
В момента се провежда клинично изпитване Cardio-TTRansform [NCT0­4136171] за оценка на ефикасност и безопасност на еплонтерсен за лечение на АТТР-КМ, който се очаква да бъде по-ефикасен в по-ниска доза и по-голям интервал на приложение и по-добър профил на безопасност.

Терапевтични стратегии в процес на разработване

Акорамидис

Acoramidis (AG10) е високоселективен перорален стабилизатор на транстиретина в процес на клинични изпитвания. Механизмът му на действие имитира мутацията р.T139M, която не е патогеннна и има стабилизиращ ефект върху TTР тетрамера. Проучването AG10 (ATTRIBUTE-CM) е изпитване фаза 3 с планирано включване на 510 пациенти с ATTР-КМ в съотношение 2:1 към 800 mg акорамидис или плацебо два пъти дневно за 30 месеца. Първична крайна цел е промяната в разстоянието, изминато за 6 мин на дванадесетия месец и общата смъртност, честота на сърдечно-съдови хоспитализации за период от 30 месеца[18].

Генно редактиране: CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 е генетичен подход, при който ДНК може да бъде редак­тирана. Чрез използване на CRISPR/Cas9 технология ТТР генът може да бъде блокиран с еднократно венозно приложение на NTLA-2001. Във Фаза I проучване при малка група болни с наследствена АТТР амилоидоза и полиневропатия, приложението на NTLA-2001 е свързано с намаление на серумните нива на ТТР с добра поносимост[19].

Разграждане и извличане на амилоида

В момента се проучват антитела, насочени към ТТР амилоидни депозите, които да разграждат и извличат амилоида от тъканите. PRX-004 е интравенозно моноклонално антитяло, което се свързва с TTР амилоид, но не и към нативния циркулиращ TTР. В проучване фаза 1 на 21 пациенти с наследствена ATTR е установено, че PRX-004 са безопасни и се понасят добре без сериозни нежелани реакции. При 7-те пациенти, след 9 месеца терапия, има подобрение в глобалната надлъжна деформация[20,21]. NI006 (Neurimmune) е рекомбинантен моноклонален човешки IgG, насочен към неправилно нагънати и агрегирани форми на ТТР при наследствена и див тип ATTР амилоидоза[22].

Заключение

През последните години се наблюдава значителен напредък в лечението на АТТР-КМ. Налице са фармакотерапевтични възможности, които могат да променят благоприятно естествения ход на това тежко прогресиращо заболяване, но от изключително значение е ранното му диагностициране.
Необходимо е да бъдат разработени критерии за оценка на ефекта от лечението върху прогресията на заболяването и дали може да се постигне обратно развитие на настъпилите патологични промени, както и на какъв етап и в каква последователност да бъдат включени различните медикаменти и би ли имало полза от комбинирана терапия. Друг важен нерешен проблем при наследствената АТТР амилоидоза е кога e най-добре да се започне лечение при безсимптомни носители на патогенна мутация.

книгопис:
1. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872–2891.
2. Rapezzi, C.; Merlini, G.; Quarta, C.C.; Riva, L.; Longhi, S.; Leone, O.; Salvi, F.; Ciliberti, P.; Pastorelli, F.; Biagini, E.; et al. Systemic cardiac amyloidoses: Disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation 2009, 120, 1203–1212.
3. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation. 2016;133:2404–2412.
4. Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV et al. Cardiac amyloidosis: evolving diagnosis and management: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2020;142: e7–e22.
5. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007–1016.
6. Tschöpe C, Elsanhoury A. Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med. 2022 Apr 12;11(8):2148.
7. Griffin JM, Rosenthal JL, Grodin JL, Maurer MS, Grogan M, Cheng RK. ATTR Amyloidosis: Current and Emerging Management Strategies: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2021 Oct 19;3(4):488-505.
8. Ando Y, Adams D, Benson MD, Berk JL, Planté-Bordeneuve V, Coelho T, Conceição I, Ericzon BG, Obici L, Rapezzi C, Sekijima Y, Ueda M, Palladini G, Merlini G. Guidelines and new directions in the therapy and monitoring of ATTRv amyloidosis. Amyloid. 2022 Sep;29(3):143-155.
9. Berk JL, Dyck PJ, Obici L, et al. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid. 2011; 18(sup1):196–192.
10. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785–792.
11. Damy T, Garcia-Pavia P, Hanna M, et al. Efficacy and safety of tafamidis doses in the tafamidis in transthyretin cardiomyopathy clinical trial (ATTR-ACT) and long-term extension study. Eur J Heart Fail. 2021;23(2):277–285.
12. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):11–21.
13. Solomon SD, Adams D, Kristen A, et al. Effects of patisiran, an RNA interference therapeutic, on cardiac parameters in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Circulation. 2019;139(4):431–443.
14. Adams D, Polydefkis M, Gonzalez-Duarte A, et al. Long-term safety and efficacy of patisiran for hereditary transthyretinmediated amyloidosis with polyneuropathy: 12-month results of an open-label extension study. Lancet Neurol. 2021;20(1):49–59.
15. Habtemariam BA, Karsten V, Attarwala H, et al. Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of transthyretin targeting n-acetylgalactosamine-small interfering ribonucleic acid conjugate, vutrisiran, in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther.2021;109(2):372–382.
16. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis.N Engl J Med. 2018;379(1):22–31.
17. Dasgupta NR, Rissing SM, Smith J, Jung J, Benson MD. Inotersen therapy of transthyretin amyloid cardiomyopathy. Amyloid. 2020 Mar;27(1):52-58.
18. BridgeBio Pharma Reports Month 12 Topline Results From Phase 3 ATTRibute-CM Study [Internet]; [cited 2021]. Available from: https://www.bridgebio.com/news/bridgebio-pharma-reports-month-12-topline-results-from-phase-3-attributecm-study.
19. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2021; 385(6):493–502.
20. Hosoi A, Su Y, Torikai M, et al. Novel antibody for the treatment of transthyretin amyloidosis. J Biol Chem. 2016;291(48):25096–25105.
21. Suhr O, Grogan M, Martins da Silva A, et al. Neurological and cardiac improvements with PRX004 in amyloidosis patients: results of a phase 1 study, 2021 emerging science abstracts. 2021 AAN annual meeting abstracts. Neurology. 2021;96(22):e2783–e2788.
22. Michalon A, Hagenbuch A, Huy C, et al. A human antibody selective for transthyretin amyloid removes cardiac amyloid through phagocytic immune cells. Nat Commun. 2021;12(1):3142.