Мукополизахаридози – възможности за лечение

Мукополизахаридозите (МПЗ) са група от 11 метаболитни заболявания, принадлежащи към лизозомните болести на натрупването. Следствие са на дефицит на лизозомни ензими, участващи в разграждането на глюкозоаминогликаните (ГАГ). Неразградените ГАГ се натрупват в различни тъкани и органи и това води до прогресиращо мултисистемно засягане на мозъка, очите, ушите, дихателната система, сърцето, черния дроб, слезката, костите и ставите[1]. Мултиорганното засягане изисква пациентите да бъдат проследявани от мултидисциплинарен екип. Груповата честота на МПЗ е 1:25000. Кратката характеристика на всички познати типове МПЗ е представена в Табл. 1.

Лечението е хирургично, поддържащо и болест-специфично[2]. Хирургичните интервенции могат да включват поставянето на вентрикуло-перитонеален шънт или на кохлеарен имплант, миринготомия, аденотонзилектомия, трахиостомия, херниотомия, остеотомия, декомпресия на карпалния тунел, сърдечно клапно протезиране или смяна на тазобедрена става. В тези случаи трябва да се има предвид високият риск от обща анестезия при пациентите с МПЗ[3]. Поддържащото лечение включва противовъзпалителни и сънотворни средства, аналгетици, антибиотици, кислородотерапия, кинезитерапия, работа с логопед и психолог[2]. В момента ензим-заместителната терапия (ЕЗТ) и трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (ХСКТ) са двете официално одобрени болест-специфични лечения при МПЗ[4,5].

Eнзим-заместителна терапия

Ензим-заместителната терапия е официално одобрена за приложение при няколко типа МПЗ – тип I (от 2003 г.), тип II (от 2006 г.), тип VI (от 2005 г.), тип IVA (от 2015 г.) и тип VII (от 2017 г.)[6-8]. ЕЗТ подобрява значително висцералното засягане, но ефектът е ограничен по отношение на корнеята, костите, ЦНС и клапния апарат на сърцето. Прилага се интравенозно, най-често веднъж седмично. Ефектът от тази терапия при различните типове МПЗ, както и прилаганите дози са представени в Табл. 2.

Основен недостатък на използваните в момента ЕЗТ е, че медикаментът не преминава кръвно-мозъчната бариера и съответно няма ефект върху неврологичната симптоматика. През последните няколко години много активно се работи за преодоляване на този проблем. Разработваните нови стратегии включват въвеждането на ензима директно в ЦНС (интравентрикуларно, интратекално) или използването на „троянски кон“ – моноклонални антитела, прикачени към ензима, които се свързват с трансфериновия или инсулиновия рецептор в кръвно-мозъчната бариера и осигуряват проникването на медикамента в главния мозък[9-12].

Трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки, като метод на лечение при пациенти с МПЗ, за първи път е проведена през 1981 г.[13] Оттогава над 1000 пациенти с различни МПЗ са лекувани по този начин. ХСКТ в клиничната практика се използва при всички типове МПЗ с изключение на МПЗ III. Терапевтичната ефективност е различна в зависимост от типа МПЗ, възрастта на пациента, тежестта на клиничната картина и етапа на заболяването. Най-често ХСКТ се прилага при пациенти с МПЗ I, като при тях тя е доказала своята ефективност по отношение на удължаване на преживяемостта, съхраняване на когнитивните функции, редукция на хепатоспленомегалията, честотата на сънната апнея и екскрецията на ГАГ в урината[14]. За останалите типове МПЗ, данните са по-ограничени и положителният ефект от терапията е по-слабо проявен. В Табл. 3 е представен ефектът на ХСКТ при различни типове МПЗ[15].

Нови терапии

Новите терапии за МПЗ, намиращи се в различен етап на клинично проучване, включват генна, субстрат-редуцираща (СРТ), противовъзпалителна и чрез фармакологични шаперони[16].

Генна терапия

Прилаганите в момента ЕЗТ и ХСКТ доставят екзогенен ензим на засегнатите пациенти, но никоя от тях не е напълно ефективна. Много надежди се възлагат на генната терапия като възможност за перманентно възстановяване на дефектния ензим. Генната терапия е процедура, при която генетичен материал (ДНК или РНК), носен от вектор се вкарва в клетките на пациента, коригира съществуващия молекулярен дефект и те започват да произвеждат нормален ензим[17]. Векторът може да достави генетичния материал директно в ЦНС или в кръвообращението (in vivo).

Алтернативен метод е изваждането на таргетни клетки от тялото на пациента, обработването им ex vivo и след това връщането им обратно, вече носещи „здрав“ ген. В момента при пациенти с МПЗ се провеждат множество проучвания, използващи тези два подхода за генна терапия[18].

Субстрат-редуцираща терапия

Принципът на СРТ е, че потиска синтеза на субстрат, за който няма ензим и не може да бъде разграден. Конкретно при МПЗ потиска синтеза на ГАГ. Предимство на тази терапия е, че медикаментът преминава през кръвно-мозъчната бариера[19]. Провежданите досега проучвания при МПЗ в тази насока са показали незадоволителен ефект[20]. СРТ остава потенциален терапевтичен подход, но в момента не съществува ефективен медикамент от тази група за пациентите с МПЗ.

Противовъз­палителна терапия

Натрупването на неразградени ГАГ, води до имунна дисфункция и активиране на възпалителен процес. При пациентите с МПЗ са увеличени проинфламаторните цитокини и се предполага, че наличната симптоматика може да е следствие на локален или системен възпалителен процес[21]. Ефектът на Adalimumab (TNF-α инхибитор) по отношение на скелетното засягане се проучва при деца и възрастни с МПЗ I, II и VI. Резултатите от пилотното проучване показват, че имуномодулаторът подобрява физическата активност и намалява болката при тези пациенти[22].

Фармакологични шаперони

Някои мутации причиняват нарушение в нагъването и/или агрегацията на лизозомните протеини, което води до ретенцията им в ендоплазмения ретикулум или апарата на Golgi, повишена деградация и нарушен транспорт към лизозомите[23]. Някои малки молекули имат способност да взаимодействат с дефектните протеини в ендоплазмения ретикулум и да увеличават стабилността им. Тези молекули, наречени фармакологични шаперони, се свързват със специфични протеини, имитирайки части от натуралния им субстрат[24]. В сравнение с ЕЗТ, шапероните имат някои предимства: преминават кръвно-мозъчната бариера, не са имуногенни и се прилагат перорално[25]. Ефектът на фармакологични шаперони се проучва в момента при пациенти с МПЗ II и IIIC[26,27].

Заключение

Мукополизахаридозите са мултисистемни, прогресиращи и инвалидизиращи заболявания, променящи живота както на засегнатите индивиди, така и на техните семейства. По-доброто познаване на тяхната патофизиология в комбинация с наличните терапии (ЕЗТ и ХСКТ) доведе до повишена преживяемост и намалена смъртност. Въпреки това остават редица нерешени проблеми, основно липсата на лечение, ефективно повлияващо неврологичната и костната симптоматика. Надеждата е някои от представените по-горе нови терапии да разрешат тези проблеми. Никоя терапия обаче няма да е ефективна при късно поставена диагноза, когато вече са настъпили необратими увреждания в организма на пациентите. Едно разрешение на този проблем би могло да бъде включването на лечимите МПЗ в масов неонатален скрининг[28].

книгопис:

1. Neufeld E, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3421–52.
2. Alméciga-Diaz C, Guevara J, Espejo A, Rodriguez A, Echeverri O, Barrera L. Therapies for mucopolysaccharidoses: an overview. In: Tomatsu S, Lavery C, Giugliani R, Harmatz P, Scarpa M, Węgrzyn G, et al., editors. Mucopolysaccharidoses update (2 volume set). Hauppauge: Nova Science Publishers, Inc.; 2018.
3. White K. Orthopedic surgical interventions in the mucopolysaccharidoses. In: Tomatsu S, Lavery C, Giugliani R, Harmatz P, Scarpa M, Węgrzyn G, et al., editors. Mucopolysaccharidoses update (2 volume set). Hauppauge: Nova Science Publishers, Inc.; 2018. p. 597–618.
4. Valayannopoulos V, Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology. 2011;50(Suppl 5):v49–59.
5. Noh H, Lee JI. Current and potential therapeutic strategies for mucopolysaccharidoses. J Clin Phar Ther. 2014;39(3):215–24.
6. Desnick R, Schuchman E. Enzyme replacement therapy for lysosomal diseases: lessons from 20 years of experience and remaining challenges. Annu Rev Genom Hum Genet. 2012;13:307–35.
   Sanford M, Lo JH. Elosulfase alfa: first global approval. Drugs. 2014;74(6):713–8.
7. Qi Y, McKeever K, Taylor J, Haller C, Song W, Jones SA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling to optimize the dose of vestronidase alfa, an enzyme replacement therapy for treatment of patients with mucopolysaccharidosis type VII: results from three trials. Clin Pharmacokinet. 2018;58(5):673–83.
8. Aoyagi-Scharber M, Crippen-Harmon D, Lawrence R, Vincelette J, Yogalingam G, Prill H, et al. Clearance of heparan sulfate and attenuation of CNS pathology by intracerebroventricular BMN 250 in Sanflippo type B mice. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017;6:43–53.
9. Nestrasil I, Shapiro E, Svatkova A, Dickson P, Chen A, Wakumoto A, et al. Intrathecal enzyme replacement therapy reverses cognitive decline in mucopolysaccharidosis type I. Am J Med Genet A. 2017;173(3):780–3.
10. Pardridge WM, Boado RJ, Giugliani R, Schmidt M. Plasma pharmacokinetics of Valanafusp alpha, a human insulin receptor antibody-iduronidase fusion protein, in patients with mucopolysaccharidosis type I. BioDrugs. 2018;32(2):169–76.
11. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, Minami K, Yamamoto T, Sonoda H, et al. Iduronate-2-sulfatase with anti-human transferrin receptor antibody for neuropathic mucopolysaccharidosis II: a phase 1/2 trial. Mol Ther. 2019;27(2):456–64.
12. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, Byrom N, Chambers D, Henry K, et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet. 1981;2(8249):709–12.
13. Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, et al. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and efective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):1106–9.
14. Sawamoto K , Stapleton M , Alméciga-Díaz CJ et al., Therapeutic Options for Mucopolysaccharidoses: Current and Emerging Treatments. Drugs. 2019 Jul;79(10):1103-1134.
15. Tomatsu S, Alméciga-Díaz CJ, Montaño AM, Yabe H, Tanaka A, Dung VC, et al. Therapies for the bone in mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2015;114(2):94–109.
16. Wang D, Tai PWL, Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat Rev Drug Discov 2019; 18:358e78.
17. Sawamoto K, Chen HH, Alme´ciga-Dı´az CJ, Mason RW, Tomatsu S. Gene therapy for mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2018;123:59e68.
18. Ahluwalia MS, Becker K, Levy BP. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for central nervous system metastases from non-small cell lung cancer. Oncologist. 2018;23(10):1199–209.
    de Ruijter J, Valstar MJ, Narajczyk M, Wegrzyn G, Kulik W, Ijlst L, et al. Genistein in Sanfilippo disease: a randomized controlled crossover trial. Ann Neurol 2012;71:110e20.
19. Polgreen LE, Vehe RK, Rudser K, Kunin-Batson A, Utz JJ, Dickson P, et al. Elevated TNF-a is associated with pain and physical disability in mucopolysaccharidosis types I, II, and VI. Mol Genet Metab 2016;117:427e30.
20. Polgreen LE, Kunin-Batson A, Rudser K, Vehe RK, Utz JJ, Whitley CB, et al. Pilot study of the safety and effect of adalimumab on pain, physical function, and musculoskeletal disease in mucopolysaccharidosis types I and II. Mol Genet Metab Rep 2017;10:75e80.
21. Parenti G, Moracci M, Fecarotta S, Andria G. Pharmacological chaperone therapy for lysosomal storage diseases. Future Med Chem. 2014;6(9):1031–45
22. Valenzano KJ, Khanna R, Powe AC, Boyd R, Lee G, Flanagan JJ, et al. Identifcation and characterization of pharmacological chaperones to correct enzyme defciencies in lysosomal storage disorders. Assay Drug Dev Technol. 2011;9(3):213–35.
23. Parenti G, Andria G, Valenzano KJ. Pharmacological chaperone therapy: preclinical development, clinical translation, and prospects for the treatment of lysosomal storage disorders. Mol Ther. 2015;23(7):1138–48.
24. Boyd R, Lee G, Rybczynski P, Benjamin ER, Khanna R, Wustman B, et al. Pharmacological chaperones as therapeutics for lysosomal storage diseases. J Med Chem. 2013;56(7):2705–25.
25. Hoshina H, Shimada Y, Higuchi T, Kobayashi H, Ida H, Ohashi T. Chaperone efect of sulfated disaccharide from heparin on mutant iduronate-2-sulfatase in mucopolysaccharidosis type II. Mol Genet Metab. 2017;123(2):118–22.
26. Donati MA, Pasquini E, Spada M, Polo G, Burlina A. Newborn screening in mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr 2018; 44(Suppl 2):126.