Нова генерация моноклонални антитела в лечението на множествения миелом

Множественият миелом (ММ) е второто най-често срещано хематологично злокачествено заболяване. Въпреки забележителните успехи в лечението на ММ след въвеждането на протеазомните инхибитори (PI), имуномодулатори и моноклоналните антитела, ММ си остава нелечимо заболяване. Прогнозата на пациенти с рефрактерна болест е крайно неблагоприятна. Комбинациите, включващи анти-CD38 моноклонални антитела (mAbs) са терапия на избор при пациенти, рефрактерни на леналидомид и/или PI, но ранното им използване в терапевтичния арсенал при ММ води до нова рефрактерна популация с още по-ограничени терапевтични възможности. Новата генерация mAbs (биспецифични и имуноконюгати) се явяват терапевтична опция в много напреднали стадии на заболяването, демонстрирайки ефикасност и безопасност в ранни фази клинични проучвания при релапсирали или рефрактерни пациенти с ММ.

***

Въведение

Множественият миелом (ММ) е второто най-често срещано хематологично злокачествено заболяване. Представлява 1% от всички видове рак и приблизително 10% от всички хематологични злокачествени заболявания[1]. Всяка година в Съединените щати се диагностицират над 32 000 нови случая и почти 13 000 пациенти умират от болестта[2].

ММ се характеризира с аберантна пролиферация на плазматични клетки в костния мозък, които обикновено произвеждат голямо количество моноклонален имуноглобулин, с прояви на анемия, костна болест, бъбречно увреждане и хиперкалцемия. Въвеждането на нови лекарства като протеазомни инхибитори (PIs), имуномодулатори (IMiDs), моноклонални антитела (mAbs), както и високодозовата терапия, последвана от автоложна стволовоклетъчна трансплантация (АСКТ), доведе до удивително подобрение в изхода от това заболяване[3]. Въпреки това ММ все още се счита за нелечимо заболяване, характеризиращо се с периоди на ремисия, редувани с епизоди на рецидив или прогресия, водещи накрая до резистентно заболяване.

Прогнозата на пациентите, които проявяват рефрактерност към PIs, IMiDs и mAbs, е крайно неблагоприятна с медиана на обща преживяемост от 13 месеца[4]. Използването на комбинации от няколко лекарства (триплети и квадриплети) в ранните линии на лечение, както и ранното използване на mAbs в терапевтичния арсенал, допълнително ограничава терапевтичните възможности при следващ рецидив. Това налага нуждата от въвеждане на нови лекарства и стратегии за преодоляване на резистентността.

Биспецифични моноклонални антитела (BsAb)

Биспецифичните моноклонални антитела се състоят от Fc домен, Fab регион (включително вариабилен домен и постоянен домен) и две места на свързване – едното за CD3 върху Т-лимфоцитите, а другото за специфичния таргет върху малигнените клетки. Това води до активиране на цитотоксичните Т-лимфоцити и потенциране ефекта на клетъчна смърт. Сред биспецифичните анти­тела, биспецифичните mAbs с Т-клетъчно ангажиране (BiTE) се различават по наличието на два едноверижни променливи фрагмента, свързани с линкер, и по липсата на Fc домен, характеристика, която определя краткия им полуживот, изискващ често или непрекъснато дозиране[5].

Таргетиране на В-клетъчния матурационен антиген (BCMA)

BCMA е най-използваният таргет поради важните му функции в пролиферацията, оцеляването и туморна прогресия на ММ. BCMA е рецептор за два различни разтворими растежни фактора в костно-мозъчната микросреда: BAFF, чийто афинитет към BAFF-R е много по-висок от афинитета към BCMA; и APRIL, който има голяма селективност към BCMA. Свързването на BAFF и APRIL към техните рецептори индуцира активирането на NF-kB с регулиране на антиапоптозните протеини, които имат решаваща роля в оцеляването на неопластичните клетки[6]. BCMA е силно експресиран в неопластични плазматични клетки и липсва при наивни и паметови В-лимфоцити, Т-клетки и други нелимфоидни органи.
Анти-BCMA антителата са способни да индуцират клиничен отговор чрез множество механизми като директна апоптоза, антитяло зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC), антитяло зависима клетъчна фагоцитоза (ADCP) и инхибиране на сигнала чрез BCMA рецептора[7].

AMG-420

AMG-420 е първият BCMA насочен BiTE, изследван в условията на релапсирал или рефрактерен ММ (RRMM) във фаза 1 проучване, включващо 42 пациенти с медиана от пет предишни линии на терапия (2-14)[8]. AMG-420 е прилаган в дози, вариращи от 0.2 до 800 µg/ден, за до 10 цикъла, като всеки шестседмичен цикъл включва четири седмици непрекъсната интравенозна инфузия, последвана от двуседмично прекъсване на лечението. Общ отговор (ORR) при максималната поносима доза от 400 µg/d, е 70% (7/10), като петима пациенти са постигнали негативна минимална резидуална болест (MRD) с чувствителност 10-4. Най-честите нежелани събития от степен 3/4 са инфекции в 33%, докато честотата на цитокин освобождаващия синдром (CRS) е 2%. Не е наблюдавана невротоксичност.

AMG-701

AMG-701 е нова анти-BCMA BiTe молекула с удължен полуживот. Фаза I проучване оценява дозо-лимитиращата токсичност и безопасността на AMG-701 монотерапия или в комбинация с помалидомид, със или без дексаметазон, при пациенти с RRMM след три или повече линии на терапия, включващи IMIDs, PIs и анти-CD38 mAbs. ORR е 36% при дози от 3-18 mg, като 24% постигат поне много добър парциален отговор (VGPR). Средното време за отговор е един месец. Най-често срещаните степени на нежелани събития са CRS в 61%, диария в 31% и хематологична токсичност – анемия в 43%, неутропения в 23%, тромбоцитопения в 20%[9].

Teclistamab

Teclistamab е хуманизирано IgG-4 биспецифично BCMA и CD3 антитяло, което индуцира Т-клетъчно медиирана цитотоксичност срещу BCMA-експресиращи ММ клетки. Проучване фаза 1 оценява Teclistamab при пациенти с RRMM[10].

Седемдесет и осем пациенти със средно шест предишни терапии, 80% тройно рефрактерни и 41% пентарефрактерни, са получавали Teclistamab веднъж седмично. Най-добрите отговори са наблюдавани при доза от 270 µg/kg с ORR от 78% и VGPR 50%. От пациентите с пълен отговор, 2/2 са били MRD негативни (10-6) при продължаващо повече от 12 месеца лечение. Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са CRS в 56%, всички от степен 1-2, неутропения в 26% и анемия в 23%. Осем процента от пациентите са имали невротоксичност (3% степен ≥3), а 9% са имали реакция, свързана с инфузията. Фармакокинетичните резултати показват, че полуживотът на Teclistamab поддържа седмично дозиране.

Подкожното приложение на tecli­sta­mab при 33 пациенти в доза от 1500 µg/kg демонстрира ORR 73% и липса на значителни разлики по отношение на токсичността в сравнение с интравенозно приложение[11].

CC-93269

CC-93269 е асиметрично хуманизирано IgG антитяло, ангажиращо Т-клетките с 2 рамена, който се свързва двувалентно с BCMA и моновалентно със CD3ε, във формат 2+1. В проучване фаза 1 за определяне на дозата са включени 19 пациенти с медиана от шест предишни линии терапия (3-12). Всички пациенти са били лекувани с леналидомид и бортезомиб, 95% с даратумумаб, 84% с помалидомид и 84% с карфилзомиб. От 12-те пациенти, лекувани с ≥6 mg CC-93269 в цикъл 1, ORR е 83.3%, ≥VGPR е постигнат при 58.3%, като 75% от пациентите са били MRD негативни с чувствителност 10-5. Нежеланите реакции от степен 3 и 4 включват неутропения в 52%, инфекции в 26%, тромбоцитопения в 21%. CRS се регистрира при 89% от пациентите, главно по време на първата или втората доза, в повечето случаи степен 1/2[12].

Различни от BCMA таргети

Talquetamab

G протеин-свързано рецепторно семейство С група 5, член D (GPRC5D) има ограничена експресия в здрави човешки тъкани, но е силно експресиран в злокачествените плазматични клетки, което го прави възможен таргет за имунотерапевтични подходи при ММ. Talquetamab е първото в класа BiTE, свързващо GPRC5D и CD3. Първоначалните резултати от проучване фаза 1 демонстрират ORR 69%[13].

Наскоро са съобщени актуализирани резултати от Talquetamab в препоръчваните дози фаза 2 (RP2Ds). При 30 пациенти, подлежащи на оценка на отговора, лекувани с 405 μg/kg седмично, ORR е 70%, а ≥VGPR – 57%. При 17 пациенти с оценен отговор, лекувани с 800 μg/kg на две седмици, ORR е 71%, ≥VGPR е 53%. Отговорите са трайни и се задълбочават с времето и с двата режима, като не са докладвани прекъсвания на лечението поради нежелани реакции. Най-често срещаните нежелани събития при 405 μg/kg седмично са CRS в 73%, неутропения в 67% и дисгевзия в 60%. Свързани с кожата нежелани реакции се наблюдават при 77% от пациентите и всички са от степен 1/2 (засягане на ноктите в 30%). Предварителните данни демонстрират поносим профил на безопасност и ефикасност на подкожния Talquetamab и при двата режима на приложение. В ход е по-нататъшна оценка на Talquetamab като монотерапия и в комбинация с други терапии при пациенти с RRMM[14].

Cevostamab

Cevostamab е хуманизирано имуно­глобулин G биспецифично антитяло, ангажиращо Т-лимфоцитите, което е насочено към мембранния проксимален домен на Fc рецептор-хомолог 5 (FcRH5) върху MM клетките и CD3 върху Т-клетките. FcRH5 е мембранен протеин тип I, експресиран върху В-клетки и плазматични клетки с почти 100% разпространение. Cohen et al. докладват първоначалните ре­зултати от изпитване фаза 1[15]. Петдесет и трима пациенти, с медиана от шест предишни линии на терапия, 72% тройно рефрактерни и 45% пентарефрактерни, са получили Cevostamab чрез венозна инфузия в 21 дневни цикли. ORR е 61% за ≥3.6 mg първа доза, последвана от целева доза от 20 mg, като 6/15 пациенти са имали отговор, продължил повече от 6 месеца. Най-честите нежелани събития са CRS в 76%, всички от степен 1/2, с изключение на един пациент със степен 3. Свързаната с лечението токсичност от степен 3/4 включва тромбоцитопения в 25% и неутропения в 15% от пациентите.

Конюгати антитяло-лекарство (ADC)

ADCs представляват нов клас таргетна терапия, включваща три компонента: mAb, насочено срещу тумор-специфичен антиген, цитотоксичен полезен товар и линкер, който свързва таргетната част с цитотоксичната молекула. Сред оптималните стратегии за създаване на ADC, от решаващо значение е изборът на антитялото – хуманизирано, IgG, с висока специфичност и ниска имуногенност. Използваните цитотоксични молекули са микротубулни инхибитори, ауристатини (монометил ауристатин Е и F) и увреждащи ДНК агенти (калихеамицин). ADC индуцират клетъчна смърт чрез множество механизми като каспаза-зависим механизъм, ADCC и имуногенна клетъчна смърт (ICD)[16].

Belantamab Mafodotin

Belantamab Mafodotin е хуманизирано IgG1 ADC, който се свързва специфично с BCMA.

Проучването фаза 1 (DREAMM-1) вклю­ч­ва част 1, фаза за определяне на препоръчителната доза и част 2, в която се използва тази доза[17]. Включени са общо 35 пациенти, 40% от тях с повече от пет предишни линии терапия. Препоръчителната доза е 3.4 mg/kg, приложена в едночасова инфузия на всеки три седмици. Шестдесет процента от пациентите са имали ≥PR, като 6% са с sCR, а 9% със CR. ORR е 71.4% при пациенти без предшестваща експозиция на даратумумаб и 42.9% с предшестваща експозиция на даратумумаб. ORR е 70% при пациенти, които са получили ≤3 предишни терапии и 50% при >5 предходни терапии, без разлика по отношение на висок и стандартен цитогенетичен риск. Средното време за отговор е 1.2 месеца и отговорите се задълбочават с времето. Медианата на PFS е 12 месеца, 7.9 месеца при рефрактерност на IMIDs и PI, 6.8 месеца в групата с предшестващ даратумумаб), а средната продължителност на отговора е 14.3 месеца. Най-честата хематологична токсичност от степен 3/4 е тромбоцитопения – 35%. При 69% от пациентите са настъпили корнеални събития от всички степени, най-често замъглено зрение при 51%, сухо око при 37% и фотофобия при 29%. Свързани с лечението сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 20% от пациентите, най-честото е реакция, свързана с инфузията – 6%.

Проучването фаза 2 (DREAMM-2) включва 196 пациенти с RRMM (97 в групата с 2.5 mg/kg и 99 в групата с 3.4 mg/kg)[18]. ORR е 31% при 2.5 mg/kg и 34% при 3.4 mg/kg без разлика между пациенти с ≤4 и >4 предишни линии терапия, нито между висок и стандартен цитогенетичен риск, но ORR е по-нисък при пациенти с екстрамедуларен ММ. Най-често срещаното нежелано събитие от степен 3/4 е кератопатията – в 27 и 21%, тромбоцитопения – 20 и 33% и анемия – 25% и 40% в двете кохорти на 2.5 и 3.4 mg/kg, съответно. Кератопатията (корнеални епителни промени, установени чрез очен преглед със или без симптоми) е събитие от особен интерес. Четирима пациенти (един в групата с 2.5 mg/kg и трима в групата с 3.4 mg/kg) окончателно преустановяват лечението поради кератопатия; само един от тези пациенти съобщава за корнеални симптоми (сухо око или замъглено виждане).

След средно проследяване от 13 месеца реакциите, свързани с инфузията са били 21%, нито една от тях не е била степен 4/5, като се появяват предимно по време на първия цикъл със средно начало и продължителност от един ден (1-3). При 90% от пациентите са овладени, без прекъсване на лечението. Дозата от 2.5 mg/kg е избрана като препоръчителна за бъдещи проучвания въз основа на нейната подобна антимиеломна активност с по-благоприятен профил на безопасност[19].

Комбинацията от Belantamab Mafo­dotin, помалидомид и дексаметазон е оценена във фаза I проучване, включващо 37 пациенти с RRMM, които са получили средно три пред­ходни линии терапия (2-5). 71.4% са били рефрактерни на леналидомид и PI и 37.1% са били рефрактерни на леналидомид, PI и даратумумаб[20]. При максимална толерирана доза на Belantamab Mafodotin от 2.5 mg/kg на четири седмици, ORR е постигнат при 100% от пациентите (4/7 с VGPR и 3/7 с sCR). Медианата на свободната от прогресия преживяемост не е достигната в нито една от кохортите след медиана на проследяване от 13 месеца. Степен 3/4, свързани с терапията нежелани събития, съобщени при >10% от пациентите, са кератопатия/микрокистоподобни епителни промени (MEC) (40.0%), неутропения (37.1%), тромбоцитопения (34.3%), намалена зрителна острота (22.9%), белодробна инфекция (11.4%), и диспнея (11.4%). Сериозни нежелани реакции са докладвани при 16 (45.7%) пациенти.

Заключение

Лечението на ММ изисква непрекъснатото търсене на нови терапевтични възможности за преодоляване на резистентността. При пациенти в напреднал стадий на заболяването, рефрактерни на ImiDs, PIs и анти-CD38 mAbs, новата генерация моноклонални антитела се превръщат в терапия на избор.

книгопис:
1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group Updated Criteria for the Diagnosis of Multiple Myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538–48.
2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2021;71:7–33.
3. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111:2516–2520.
4. Kumar SK, Dimopoulos MA, Kastritis E, et al. Natural history of relapsed myeloma, refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors: a multicenter IMWG study. Leukemia. 2017;31:2443–2448.
5. Lancman G, Richter J, Chari A. Bispecific, trispecific, and other novel immune treatments in myeloma. Hematology. 2020;2020:264–271.
6. Moreaux J, Legou E, Jourdan E, et al. BAFF and APRIL protect myeloma cells from apoptosis induced by interleukin 6 deprivation and dexamethasone. Blood. 2004;103:3148–3157.
7. Lancman G, Richter J, Chari A. Bispecific, trispecific, and other novel immune treatments in myeloma. Hematology. 2020;2020:264–271.
8. Topp MS, Duell J, Zugmaier G, et al. Anti-B-cell maturation antigen BiTE molecule AMG 420 induces responses in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2020;38:775–778.
9. Harrison et al Harrison JS, Minnema MC, Lee HC, et al. A phase 1 first in Human (FIH) study of AMG 701, an anti-B-Cell maturation antigen (BCMA) half-life extended (HLE) BiTE® (bispecific T-cell engager) molecule, in relapsed/refractory (RR) multiple myeloma (MM). Blood. 2020;136(Suppl 1):abstract 181.
10. Usmani SZ, Mateos M-V, Nahi H, et al. Phase I study of teclistamab, a humanized B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in relapsed/ refractory multiple myeloma (R/R MM). J Clin Oncol. 2020;38(Suppl.):abstract 100.
11. Garfall AL, Usmani SZ, Mateos M-V, et al. Updated phase 1 results of teclistamab, a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2020;136(Suppl 1):abstract 27.
12. Costa LJ, Wong SW, Bermudez A, et al. First clinical study of the B-Cell Maturation Antigen (BCMA) 2+1 cell engager CC-93269 in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: interim results of a phase 1 multicenter trial. Blood. 2019;134(Suppl. 1):abstract 143.
13. Chari A, Berdeja JG, Oriol A, et al. A phase 1, first-in-human study of Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D (GPRC5D) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2020;136(Suppl 1):abstract 290.
14. van de Donk NWCJ, Minnema MC, Berdeja JG, Oriol A, et al. P10: Talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): updated phase 1 results from Monumental-1. Hemasphere. 2022 Apr 5;6(Suppl ):16-17.
15. Cohen AD, Harrison SJ, Krishnan A, et al. Initial clinical activity and safety of BFCR4350A, a FcRH5/CD3 T-Cell-Engaging bispecific antibody, in relapsed/ refractory multiple myeloma. Blood. 2020;136(Suppl 1):abstract 292.
16. Sheikh S, Lebel E, Trudel S. Belantamab mafodotin in the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Fut Oncol. 2020;16:2783–2798.
17. Trudel S, Lendvai N, Popat R, et al. Antibody–drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study. Blood Cancer J. 2019;9:37.
18. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21:207–221.
19. Nooka A, Lee HC, Badros AZ, et al. Infusion-related reactions (IRRs) in the DREAMM-2 study of single-agent belantamab mafodotin (Belamaf) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Blood. 2020;(Suppl. 1):abstract 3221.
20. Trudel S, McCurdy A, Sutherland HJ, et al. Part 1 results of a dose finding study of belantamab mafodotin (GSK2857916) in combination with pomalidomide and dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2020;(Suppl. 1):abstract 725.