Нови антивирусни терапии

Антивирусните средства са клас лекарства, които се използват за етиологично лечение на остри и/или хронични вирусни инфекции. Част от вирусните инфекции преминават без нужда от специфично лечение, особено при имунокомпетентни индивиди. Въпреки това в определени случаи и при високорискови пациенти се налага прилагането на антивирусна терапия. Целта е да се сведат до минимум симптомите, инфекциозността, трансмисията на инфекцията, съкращаване на продължителността на боледуването с последващо недопускане на хронифициране или инвалидност. Антивирусните лекарства действат чрез спиране на цикъла на вирусна репликация на различни етапи и чрез различни механизми. Повечето от наличните в момента антивирусни лекарства се използват за лечение на инфекции, причинени от ХИВ, херпес вируси, хроничен хепатит B/С, грип A/B и COVID-19. При вирусите-причинители на остри инфекции (грип А/В, SARS-CoV-2), антивирусните лекарства унищожават патогена, докато в редица случаи на вируси, причиняващи хронични и латентни инфекции (херпесни вируси, HIV, хепатит В) действат чрез инхибиране на репликацията (но не ерадикация на вируса) до липса на клинични изяви на инфекцията. Тъй като вирусите са вътреклетъчни паразити, трудно е да се намерят таргети, които да бъдат атакувани от противовирусните средства, без да навредят на клетките гостоприемници. По своята природа антивирусните средства могат да имат природен произход, да бъдат химически синтезирани молекули, моноклонални антитела, както и различни съчетания от горните групи. В този кратък обзор ще обсъдим новите антивирусни препарати с фокус върху тези, въведени за лечение на двете последни епидемии – COVID-19 и HIV/СПИН.

***

Въведение

Първите експериментални антивирусни препарати са разработени през 60-те години на миналия век (Фиг. 1), изключително за лечение на херпес вирусни инфекции, а откритието им е било благодарение на проба-грешка. Изследователите са отглеждали клетъчни култури, които са заразявали с целевия вирус. Последователно са въвеждали различни вещества, за които са предполагали, че инхибират вирусната активност, наблюдавайки дали те водят до промяна в инфекциозния титър на вируса[1]. Дизайнът на съвременните антивирусни лекарства набляга на идентифицирането и въздействието върху вирусни таргети – геном, структурни и неструктурни протеини или части от тях, които могат да бъдат инактивирани[2]. Повечето от наличните в момента антивирусни лекарства се използват за лечение на инфекции, причинени от ХИВ, херпес вируси, хроничен хепатит B/С и грип A/B (Табл. 1). Тези „таргети“ трябва да бъдат възможно максимално различаващи се от сходни протеини при човека, за да се намали вероятността от нежелани ефекти. Желателно е таргетите да са общи за много/повечето щамове/варианти на даден вирус или дори за различни вируси в едно и също семейство, така че един медикамент да има широка ефективност. През последните няколко години и по-специално във връзка с пандемията COVID-19, се наблюдава огромен интерес към пренасочването и допълнителното проучване на вече разработени медикаменти с цел разширяване на терапевтичния им ефект върху SARS-CoV-2. Целта на настоящия кратък обзор е да представим най-новите антивирусни препарати с фокус върху тези, използвани за лечение на двете последни епидемии – COVID-19 и HIV/СПИН.

COVID-19

COVID-19 е остро инфекциозно респираторно и системно заболяване, причинено от инфекция с коронавирусен подтип SARS-CoV-2. То е описано за първи път в Ухан, Китай, през декември 2019 г. Разпространява се пандемично, а причинителят е с все още неубедително доказан произход според последния доклад на СЗО[3]. Антропонотичното предаване (R0=1.8-4.5) става предимно чрез респираторни капки (при кихане и кашляне)[4]. Хиляди варианти на SARS-CoV-2 вече са открити по целия свят, някои от които са клинично значими (Фиг. 2). Годишната заболеваемост от COVID-19 в България за 2021 г. (7 784.01 на 100 хил. души) е над два пъти по-висока в сравнение с тази в Европейския съюз (2 894.64 на 100 хил.) и втора причина за смърт (18.5%)[5].

Изследвания за пренасочване (repurposing) на известни лекарства срещу COVID-19

Епидемии, причинени от нововъзникващи инфекции, като тази от SARS-CoV-2, поставят предизвикателства за откриване на терапии, подходящи за клинична употреба, като се има предвид малкото налично време за разработване на медикаменти[6].

Няколко съществуващи антивирусни лекарства, разработени по-рано или използвани за лечение на тежък остър респираторен синдром (SARS), близкоизточния респираторен синдром (MERS), ХИВ/СПИН и малария, бяха изследвани като потенциални медикаменти за лечение на COVID-19.

Само малка част от изследваните препарати бяха одобрени за клиничната практика, като Remdesivir е най-разпространеният от тях[7]. Друг обещаващ медикамент, все още във фаза III проучване при амбулаторни пациенти, разработено първоначално за лечение на грип е нуклеозидният аналог Molnupiravir[8]. За жалост, нито Favipiravir, Lopinariv/Ritonavir, Ivermec­tin, Hydroxychloroquine, Colchi­cine или Ribavirin са показали статистическа значимост за ефективност в клиничните проучвания за COVID-19[9].

фигура 1: Хронология на антивирусните препарати и тяхната химична структура

Разработки на специфични анти-SARS-CoV-2 медикаменти

Новата ера на антивирусни препарати се фокусира върху разработка на лекарствени формулировки, подходящи за амбулаторията – лечение на пациенти в репликационната фаза на заболяването.

Протеазният инхибитор Nirmatrelvir (+Ritonavir, който повишава концентрацията на Nirmatrelvir до целевия терапевтичен диапазон) намалява хоспитализациите или леталния изход с ~88% при високорискови пациенти, когато се прилага в рамките на пет дни след появата на симптомите[26]. Въпреки това все повече доклади описват повторение на симптомите и/или повишаване на вирусните нива на SARS-CoV-2 след първоначален спад през първите няколко седмици след инфекцията след употреба на този медикамент[27]. Честотата на тези събития варира между 1-10%. Поради този факт медикаментът се прилага основно при пациенти с висок риск от прогресия към тежко заболяване. Към момента този медикамент все още не се реимбурсира от НЗОК.

фигура 2: Основните клинично значими варианти на SARS-CoV-2, техните мутации и някои характерни свойства по отношение на патогенност и действие на ваксините[3]

Противовирусни медикаменти за COVID-19 в стадии на проучване

Sabizabulin е перорален, инхибитор на микротубулите, който е показал двойно антивирусно и противовъзпалително действие. Лечението с този препарат доведе до 24.9% абсолютно намаление на смъртните случаи в сравнение с плацебо при хоспитализирани пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19 при фаза III проучване[28].

Заключение

Високата изменчивост на вирусите и техният облигатен вътреклетъчен цикъл на репликация силно затруднява създаването на противовирусни медикаменти, които да показват едновременно висока ефективност и безопасност за еукариотната клетка и целия организъм. На фона на огромния брой патогенни за човека вируси, броят на одобрените в клиничната практика противовирусни медикаменти е изключително малък. Науката продължава да изучава процесите на вирусната репликация и морфогенеза, тъй като определени механизми все още не са изяснени напълно. Това обяснява относително малкия брой препарати. С появата на SARS-CoV-2 бяха стартирани огромен брой проучвания, свързани с патогенезата на инфекцията в глобален мащаб, което позволи сравнително бързо да бъдат набелязани „слабите места“ на патогена. Благодарение на това, ние разполагаме с няколко одобрени в клиничната практика медикаменти – както пренасочени, така и новоразработени. Надяваме се, че опитът и резултатите от изучаването на SARS-CoV-2 в бъдеще ще бъде приложен за изучаването и разбирането и на други вирусни инфекции с цел бързо създаване на оптимални и ефективни противовирусни препарати.

Ситуацията с HIV/СПИН обаче е съвсем различна. От фатална инфекция, белязана от смъртна присъда, само 15 години след началото на епидемията, тя се превърна в хронична инфекция, с продължителност на живота близка до тази на лицата, незасегнати от вируса. Този огромен скок в лечението на HIV/СПИН се случи благодарение на бързото разгадаване както на имунопатогенезата на инфекцията, така и на особеностите на вирусната морфология и репликация. Нещо повече, за първи път в историята на медицината и фармакологията вирусът се атакува още на етапа преди навлизането му в клетката чрез т.нар. ко-рецепторни антагонисти, т.е. преди инфекцията да е осъществена. Очаква се този подход да бъде използван и в битката срещу други вируси като хепатит В и SARS-CoV-2. Атакуването на капсидните вирусни структури пък е и обещаващ подход за борба с резистентността към антивирусните препарати. Допълнително, очаква се с прилагането на капсидни инхибитори да се атакуват по-широк спектър варианти на един и същ вирус, т.е. ограничаване значението на типовата/субтиповата специфичност. Последното действие се обяснява със стабилността на капсида и липсата на зависимост между него и специфичността на вариантите/мутантите, чиято изменчивост най-често е свързана с повърхностните вирусни структури. Очакват ни и интересни открития в областта на генната и таргетната терапия, особено при хроничните вирусни инфекции.

книгопис:

1. Bobrowski T, Melo-Filho CC, Korn D. еt al. Learning from history: do not flatten the curve of antiviral research! Drug Discovery Today. 2020,;25(9):1604-13.
2. Schlicksup CJ, Zlotnick A. Viral structural proteins as targets for antivirals. Current opinion in virology. 2020,45:43-50. PubMed PMID: 32777753. Pubmed Central PMCID: 8809080.
3. M. Koopman, Daszak,P., Dedkov,V. et al.: Origins of SARS-CoV-2:window is closing for for key scientific studies. Nature,2021, 596,482-85. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02263-64.
4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England journal of medicine. 2020,;382(18):1708-20. PubMed PMID: 32109013. Pubmed Central PMCID: 7092819.
5. Dzakula A, Banadinovic M, Lovrencic IL et al. A comparison of health system responses to COVID-19 in Bulgaria, Croatia and Romania in 2020. Health policy, 2022, PubMed PMID: 35221121. Pubmed Central PMCID: 8851743.
6. Singh TU, Parida S, Lingaraju MC et al. Drug repurposing approach to fight COVID-19. Pharmacological Reports, 2020, 72(6):1479-508.
7. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature reviews Drug discovery. 2020 ;19(3):149-50. PubMed PMID: 32127666.
8. Mali KR, Eerike M, Raj GM et al. Efficacy and safety of Molnupiravir in COVID-19 patients: a systematic review. Irish journal of medical science. 2022, PubMed PMID: 36087236. Pubmed Central PMCID: 9463664.
9. Rodrigues L, Bento Cunha R, Vassilevskaia T. et al. Drug Repurposing for COVID-19: A Review and a Novel Strategy to Identify New Targets and Potential Drug Candidates. Molecules, 2022;27(9). PubMed PMID: 35566073. Pubmed Central PMCID: 9099573.
10. Wilhelmus KR . Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. 2015, doi:10.1002/14651858. PMC 4443501. PMID 25879115
11. Kijjoa A, Sawangwong P. Drugs and cosmetics from the sea, Marine Drugs.2004, 2 (2): 73–82. doi:10.3390/md202073. PMC 3783861.
12. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin . Analogue-based Drug Discovery.2006, John Wiley & Sons. p. 504. ISBN 9783527607495
13. Minor, LK. Handbook of Assay Development in Drug Discovery. 2006, Hoboken: CRC Press.
14. Oseltamivir Medical Review p. 117. ISBN 9781420015706, U.S. Food and Drug Administration. Archived from the original on 2014-04-16.
15. Abel S, Russell D, Whitlock LA et al. Assessment of the absorption, metabolism and absolute bioavailability of maraviroc in healthy male subjects. British Journal of Clinical Pharmacology, 2008, 65
    (Suppl 1, 60–7. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03137.x. PMC 2311408. PMID 18333867.
16. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products – Fuzeon (Click on ‘Approval Date(s) and History, Letters, Labels, Reviews for NDA 021481’). access data.fda.gov. United States Food and Drug Administration. Retrieved 6 January 2019.
17. Hubsher G, Haider M, Okun MS Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease. Neurology.,2012, 78 (14):1096-9. doi:10.1212/WNL.0b013e31824e8f0d. PMID 22474298. S2CID 21515610.
18. Lamivudine. The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 2 June 2016. Retrieved 31 July 2016.
19. Sustiva- efavirenz capsule, gelatin coated Sustiva- efavirenz capsule, gelatin coated Sustiva- efavirenz tablet, film coated. DailyMed. 29 October 2019. Retrieved 15 October 2020.
20. Isentress Drug Approval Package”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). February 22, 2008. Retrieved 2009-11-15.
21. Foscavir – foscarnet sodium injection, solution. DailyMed. 23 April 2020. Retrieved 6 November 2020
22. Ribavirin. The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 20 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
23. Williams CD, Linch DC. Interferon alfa-2a. British Journal of Hospital Medicine,1997. 57 (9): 436–9. PMID 9274677.
24. Njoroge FG, Chen KX, Shih NY et al. Challenges in modern drug discovery: a case study of boceprevir, an HCV protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. Accounts of Chemical Research.2008, 41 (1): 50–59. doi:10.1021/ar700109k. PMID 18193821. S2CID 2629035.
25. Carnes, SK.a; Sheehan, JH.b; Aiken, Ca. Inhibitors of the HIV-1 capsid, a target of opportunity, Current Opinion in HIV and AIDS: 2018 ,13 (4), 359-365,doi: 10.1097/COH.0000000000000472
26. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, et al. Oral Nirma­trelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. NEJM, 2022,386(15):1397-408.
27. Charness ME, Gupta K, Stack G. et al. Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment. NEJM, 2022,387(11):1045-7. PubMed PMID: 36069968. Pubmed Central PMCID: 9511633.
28. Barnette KG, Gordon Michael S, Rodriguez D et al. Oral Sabizabulin for High-Risk, Hospitalized Adults with Covid-19: Interim Analysis. NEJM Evidence. 2022,1(9):EVIDoa2200145.