д-р Ана Битолска, д-р Валерия Матеева
Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, МУ-София
Атопичният дерматит (АД) е хронично мултифакторно кожно заболяване, което напоследък е обект на огромни обеми фундаментални научни, клинични и епидемиологични изследвания. В момента текат десетки клинични проучвания за доказване на ефективността и безопасността на нови препарати за терапията на АД, като през последните две година бяха регистрирани няколко молекули с много обещаващ профил.
Новите терапии са насочени към специфични молекули, които участват в патофизиологията на атопичния дерматит. Те модулират специфични възпалителни пътища, което се очаква да доведе до появата на персонализирани, специфични терапии на атопичен дерматит.
С бързата появява на нови терапии, някои от които скоро ще бъдат достъпни по НЗОК, дерматолози, алерголози и ОПЛ се нуждаят от повече информация, за да могат да позиционират тези лечения в практиката и да насочат подходящите пациенти към терапия.
В този преглед ние обобщаваме патогенезата, настоящите лечения и обсъждаме най-новите моноклонални антитела и локални и перорални инхибитори на Janus Kinase (JAK) като авангардна терапия за АД.
***
Въведение
Атопичният дерматит (АД, атопична екзема) е хронично-рецидивиращо възпалително мултифакторно кожно заболяване. Атопичният дерматит е резултат от взаимодействието на нарушения в имунната система, специфичен генетичен терени фактори на околната среда. Нарушаването на епидермалната бариера често играе първоначалната роля в началото на заболяването.
Клинична картина
АД се характеризира с клинични признаци на еритем, едем, екскориации, лихенификации, изразена ксероза и особено при кърмачета и при остри обостряния – подмокряне и сълзене[1]. Пруритусът е основният субективен симптом, често свързан с болка в кожата и нарушение на съня[2,3]. Към по-общото понятие „атопия“ се включват и свързаните с АД състояния като астма и алергичен риноконюнктивит. Освен тях, коморбидностите при АД включват и неатопични такива като напр. тревожност/депресия, кожни и некожни инфекции, кардиометаболитно заболяване[4-6].
Атопичните и неатопични коморбидности могат да окажат значително влияние върху качеството на живот на пациентите с АД или техните близки (при АД в детска възраст).
Разбирането на патогенезата на АД е важно при генерирането на възможности за лечение, особено такива като биологични агенти, които могат да се насочат към специфичен имунен път.
Патофизиология
Счита се, че АД е предимно Т-клетъчно заболяване; с доминантен Т-хелперен тип 2 (Th2) имунен отговор, с повишени нива на IL-4, IL-13, IL-31 и хемокинов лиганд 18 (CCL18) и допълнително активиране на Th22, Th17/IL-23 и Th1 цитокинни пътища[7]. Показано е, че нивата на тези цитокини в лезиите на АД са значително повишени в сравнение със здравата кожа[6]. Цитокините IL-4 и IL-13 се произвеждат от Th2 клетки и играят ключова роля в патогенезата на АД заедно със свръхпроизводството на имуноглобулин IgE[8-10].
Филагрин (FLG), лорикрин и инволукрин са понижени при пациенти с АД както в лезионална, така и в нелезионална кожа, което обуславя една несъвършена кожна бариера. През нея проникват алергени и антигени, което води до сенсибилизация и до суперпониране на кожни инфекции[6,7].
Американската академия по дерматология (AAD) е създала прости диагностични критерии въз основа на симптомите при атопичен дерматит. Основните критерии включват сърбеж и екзема. Като допълнителни характеристики се наблюдават ранната възрастова поява, ксероза, както и атопия (лична или семейна анамнеза; реактивност към имуноглобулин Е).
Конвенционална терапия на АД
Терапията на АД зависи от тежестта на заболяването.
Локална терапия
При леки форми на АД препоръките за терапия според консенсуса на Българското дерматологично дружество[11] и на AAD включват използването на локални кортикостероиди за лечение от първа линия при рецидив и обостряне. Пимекролимус и такролимус са локални калциневринови инхибитори, които могат да се използват заедно с локални кортикостероиди като лечение от първа линия. Поддържащата терапия се състои от употреба на емолиенти и хигиена с почистващи препарати без сапун.
Фототерапия
Ултравиолетовата фототерапия (NbUVB) е безопасно и ефективно лечение за умерен до тежък атопичен дерматит, когато лечението от първа линия не е достатъчно. Фототерапията е ефикасно лечение на АД и е доказано, че намалява нивата на възпалителните клетки в кожата, намалява епидермалната хиперплазия и намалява удебеляването на роговия слой, като по този начин подобрява кожната бариера и противодейства на навлизането на външни антигени и инфекции със S. aureus[5,11].
Системна терапия
Антистафилококовите антибиотици са ефективни при лечението на вторични кожни инфекции. Пероралните aнтихистамини не се препоръчват, защото не намаляват сърбежа[8].
Системните кортикостероиди са единственият одобрен от FDA орален имуносупресор за умерена до тежка AD. Тяхната продължителна употреба не се препоръчва, тъй като се има предвид рискът от ребаунд ефект и влошаване на заболяването при прекъсване и системни странични ефекти, свързани с хроничната употреба[7].
Некортикостероидните имуносупресивни агенти, включително циклоспорин, метотрексат, микофенолат и азатиоприн, се използват не по предназначение (off-label) за лечение на АД. Непостоянната им ефикасност заедно с рисковете, свързани със системната имуносупресия и необходимостта от често лабораторно наблюдение, ограничават употребата им[7].
По-нови лекарства, одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), като Crisaborole и Dupilumab, са ефективни при лечението на атопичен дерматит, но са недостъпни за пациентите в България.
Моноклонални антитела (биологични продукти)
Dupilumab е първата одобрена за употреба, напълно хуманизирана, mAb биологична терапия, която се свързва с IL-4 рецептор α (IL-4Rα) и блокира IL-4 и IL-13 сигнализацията. Одобрена е от FDA през март 2017 г. за умерена до тежка AD при възрастни ≥18 години. Впоследствие Dupilumab е одобрен от FDA и за умерена до тежка AD при юноши на възраст ≥12 години (март 2019 г.) и за деца на възраст ≥6 год. (май 2020 г.), с допълнителни показания за умерена до тежка астма и хроничен риносинузит с назална полипоза. Dupilumab е показал отлична ефикасност в множество клинични проучвания и възрастови групи, заедно с благоприятен профил на безопасност. Нежеланите реакции се състоят главно от реакции на мястото на инжектиране и лек до умерен, обратим конюнктивит, като не е необходимо рутинно лабораторно наблюдение[9,10,12,13].
Lebricizumab и Tolocinumab са хуманизирани моноклонални антитела, антагонисти на IL-13, със значителна ефикасност при умерен до тежък атопичен дерматит. Проучванията потвърждават ефекта им при лечение на AD във фаза III или IIb клинични изпитвания[14].
Apremilast е перорален PDE4 инхибитор, одобрен за ХОББ, псориатичен артрит и плакатен псориазис. Пилотно проучване при възрастни пациенти с АД разкрива значително намаляване на сърбежа и подобряване на качеството на живот[15].
Nemolizumab е моноклонално антитяло, антагонист на IL-31 рецептора. Фаза IIа, плацебо-контролирано проучване, оценяващо безопасността и ефикасността при пациенти с лека до тежка АД, съобщава за значителен ефект върху симптомите на АД. Докладва се забележимо облекчение на сърбежа, което е дозозависимо[17].
Omalizumab e рекомбинантно хуманизирано моноклонално IgE антитяло и е одобрен от FDA за лечение на алергична астма и уртикария[18]. Това е производно на моноклонално мише антитяло, което е хуманизирано. Лекарството ограничава дегранулацията на мастоцитите и освобождаването на възпалителни медиатори. Анти-IgE лекарствата ще намалят нивата на IgE при пациенти с тежка екзема, облекчавайки симптомите[19].
Tocilizumab е използвано хуманизирано моноклонално антитяло срещу IL-6 рецептора, което е одобрено за лечение на ревматоиден артрит. Текущи изследвания демонстрират ролята на блокадата на IL-6-рецептора при пациенти с АД[20].
Tralocinumab блокира интерлевкин-13. IL-13 е ключов цитокин, участващ в патофизиологията на няколко атопични заболявания[8]. IL-13-медиирано сигнализиране се инициира чрез свързване с IL13Ra1, който след това набира IL-4Ra, за да образува хетеродимерен рецепторен комплекс. IL-13 също се свързва с IL-13Ra2, за който се смята, че функционира като рецептор за примамка. IL-13-неутрализиращите антитела пречат на IL-13 свързването с IL-13Ra1, IL-4Ra и/или IL-13Ra2. Tralocinumab е човешко рекомбинантно IgG4 mAb, което се свързва с IL-13 и блокира взаимодействието със сIL-13 рецептори[21].
Fezacinumab Т-хелперни-17, Т-хелперни-22 пътища, интерлевкин-12 и интерлевкин IL23. АД е основно заболяване на активиране на TH2, но активирането на други Т-хелперни клетки е променливо и се открива в други популации на АД. Активирането на пътя на TH1 се увеличава при някои възрастни с хроничен АД и ниски нива на активиране също се съобщават при остри лезии и при някои с ранно начало на АД при деца[22].
Малки молекули (small molecules)
Малките молекули блокират свързания с Janus киназен-сигнален трансдюсер и активатор на инхибитори на транскрипцията JAK-STAT.
Малки молекули за системна употреба
Abrocitinib (Cibinqo®) е перорален инхибитор на Janus Kinase 1 (JAK 1) за лечение на умерен до тежък АД. През септември 2021 г. Аbrocitinib получава одобрение в Обединеното кралство и Япония за лечение на умерен до тежък АД при възрастни и юноши над 12 години, които са кандидати за системна терапия. Abrocitinib получава положително становище на 14 октомври 2021 г. от комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на ЕМА в ЕС за лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни, които са кандидати за системна терапия. Препоръчителната доза е 100 mg или 200 mg веднъж дневно[23-25].
Upadacitinib е орален, обратим JAK-инхибитор с малка молекула, проектиран да има повишена селективност към JAK1 в сравнение с JAK2, JAK3 и TYK2. Селективността се свързва с по-добра ефикасност и безопасност в сравнение с други, по-малко селективни JAK-инхибитори. Upadacitinib e одобрен в САЩ, Европейския съюз и други страни за лечение на атопичен дерматит, ревматоиден артрит и други автоимунни заболявания[26].
Baricitinib е перорален селективен инхибитор на Janus киназа JAK1/JAK2 инхибира няколко цитокини в патогенезата на АД, включително тимусен стромален лимфопоетин, IL-4, IL-5, IL-13, IL-22 и IL-31. Проучвания фаза II и фаза III оценяват ефикасността и безопасността на Baricitinib при лечението на АД и резултатите са добри, показвайки добра ефикасност и благоприятен профил на безопасност и поносимост. В края на 2020 г. EMA одобрява Baricitinib за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит, които са кандидати за системна терапия[27,28].
Малки молекули за локална употреба
Те включват 2% локален Tofacitinib и 1.5% Ruxolitinib, които демонстрират ефикасност за намаляване на EASI и на сърбежа.
Tofacitinib e първо поколение инхибитор с малка молекула, селективен за JAK1/3. За първи път е одобрен от FDA при перорално дозиране от 5 mg (два пъти дневно) през ноември 2012 г. за лечение на възрастни с умерен до тежък ревматоиден артрит (RA), който не се повлиява от метотрексат[29].
Одобрението на Tofacitinib се разширява и включва псориатичен артрит, улцерозен колит и ювенилен идиопатичен артрит. Tofacitinib показва ефикасност при умерен до тежък АД, с подобрение в клиничната оценка на тежестта на АД и пациентската оценка на качеството на живот[29].
Ruxolitinib e малка молекула, инхибитор от първо поколение, селективен за JAK1/2. Първоначалното одобрение от FDA е през ноември 2011 г. за лечение на миелофиброза. На 21 септември 2021 г. е одобрен за локално приложение от FDA за лечение на лека до умерена АД. Подобряването на сърбежа също е свързано с подобрено качество на живот на седмица 2. След 4-седмичния период на лечение всички пациенти преминават към 4-седмично отворено лечение с Ruxolitinib 1.5% крем два пъти дневно и всяка група показа допълнително подобрение в изчистването на кожата[30,31].
Delgocitinib e JAK1/2/3 и Tyk2 (т.е. пан-JAK) инхибитор – първият в света одобрен локален JAK-инхибитор. DELGO 0.5% маз е проучен в Япония, където е одобрен за лечение на АД при възрастни (януари 2020 г.) и деца (март 2021 г., заедно с 0.25% маз)[32].
Brepocitinib е инхибитор на TYK2/JAK1, който показва обещаващи резултати при дерматологични състояния, включително алопеция ареата, плакатен псориазис и атопичен дерматит, когато се прилага в перорална форма[33]. Комбинацията от инхибиторна активност на TYK2 и JAK1 в рамките на една терапевтична молекула носи потенциал за инхибиране на пътищата на IL-12 и IL-23[34].
Инхибирането IL-23 намалява диференциацията на Т-хелперните (Th)17 и Th22 клетки. Това подобрява някои подтипове АД, които имат по-голяма зависимост от Th17 и Th22 пътища[35].
Заключение
АД е мултифакторно системно възпалително заболяване. Конвенционалните локални и системни терапии често изчерпват своя потенциал и се асоциират със странични ефекти при дългосрочно приложение. Целевите нови терапии обещават да бъдат по-ефективни и да поддържат подобрение с по-малко странични ефекти при подходяща селекция на пациентите. Страничните ефекти на „новите терапии“ са известни и ще бъдат обект на следващ обзор.
книгопис:
- Yu SH, Attarian H, Zee P, Silverberg JI. Burden of sleep and fatigue in US adults with atopic dermatitis. Dermatitis 2016;27:50-8.
Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ, Boguniewicz M, Fonacier L, Grayson MH, et al. Pain is a common and burdensome symptom of atopic dermatitis in United States adults. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:2699-706.e7. - Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ, Boguniewicz M, Fonacier L, Grayson MH, et al. Association of atopic dermatitis with allergic, autoimmune, and cardiovascular comorbidities in US adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 121:604-12.e3.
- Silverberg JI. Comorbidities and the impact of atopic dermatitis. Ann Allergy.Asthma Immunol 2019;123:144-51.34. Pao-Ling Lin C, Gordon S, Her MJ, Rosmarin D. A retrospective study: application site pain with the use of crisaborole, a topical phosphodiesterase 4 inhibitor. J Am Acad Dermatol 2019;80:1451-3.
- Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management ofatopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014;71:327–49.
- Boginiewicz M, Leung DY. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol Rev 2011;242:233–46.
- Czarnowicki T, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Skin barrier and immune dysregulation in atopic dermatitis: an evolving story with important clinical implications. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:371–9.
Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014;71(2):327-349. - Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, Cordoro KM, Berger TG, Bergman JN, et al.Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014;71:327-49.Association of atopic dermatitis with allergic, autoimmune, and cardiovascular comorbidities in US adults. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018; 121: 604-612.e3Kim BE,
- Leung DY, Boguniewicz M, et al. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6. Clin Immunol. 2008;126: 332–337.
- Paller AS, Siegfried EC, Thaci D, Wollenberg A, Cork MJ, Arkwright PD, et al.Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids inchildren 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: a randomized,double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial. J Am Acad Dermatol 2020;83:1282-93.
- www.bg-derm.org
- Simpson EL, Paller AS, Siegfried EC, Boguniewicz M, Sher L, Gooderham MJ,et al. Efficacy and safety of dupilumab in adolescents with uncontrolled moderateto severe atopic dermatitis: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Dermatol2020;156:44-56.
- Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, Cather JC, Weisman J, Pariser D,et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389:2287-303.
- Novel Targeted Biological Agents fr the Treatment of Atopic Dermatitis 2021 Jul;35(4):401-415.
- Samrao A, Berry TM, Goreshi R, et al. A pilot study of an oralm phosphodiesterase inhibitor (apremilast) for atopic dermatitis in adults. Arch Dermatol. 2012;148:890–897.
- Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti-interleukin-31 receptor A antibody for atopic dermatitis. N Engl J Med. 2017;376:826–835.
- Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T, et al. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy. 2005;60:693–696.
- Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Xolair 150 mg solution for injection in pre-filled syringe. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4725/smpc. Accessed October 25, 219. 0
- Navarini AA, French LE, Hofbauer GF. Interrupting IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but associates with bacterial superinfection. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:1128–1130.
- Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti interleukin-31 receptor a antibody foratopic dermatitis. N Engl J Med 2017;376:826e835
- Guttman-Yassky E, Khattri S, Brunner PM, et al. A pathogenic role for Th22/IL-22in atopic dermatitis is established by a placebo-controlled trial with an anti-IL-22/ILV-094 mAb[abstract]. J Invest Dermatol 2017;137(suppl):S53. 22. Agency MHPR. Abrocitinib (CIBINQO®): 50mg film-coated tablets: summary of product characteristics. 2021.
- https://mhraproducts4853.blob.core.windows.net/docs/3b68809595392199c87a314cd40e80146a1fa36b. Accessed 13 Sept 2021.
- Agency MHPR. Abrocitinib (CIBINQO®): 100mg film-coated tablets: summary of product characteristics. 2021.
- https://mhraproducts4853.blob.core.windows.net/docs/cec4db859df0798598d52dd5da18f77adb972e29. Accessed 13 Sept 2021.
- Agency MHPR. Abrocitinib (CIBINQO®): 200mg film-coated tablets: summary of product characteristics. 2021.
- Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. doi:10.1186/s41927-018-0031-x
- Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. doi:10.4049/jimmunol.0902819PubMedGoogle ScholarCrossref
- Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862. doi:10.1038/nrd.2017.201PubMedGoogle ScholarCrossref
- Fenso9 Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD et al. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113:651–7.
- Kim BS, Howell MD, Sun K, Papp K, Nasir A, Kuligowski ME. Treatment of atopic dermatitis with ruxolitinib cream (JAK1/JAK2 inhibitor) or triamcinolone cream. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(2):572-582.
- Papp K, Szepietowski JC, Kircik L, et al. Efficacy and safety of ruxolitinib cream for the treatment of atopic dermatitis: results from 2 phase 3, randomized, double-blind studies. J Am Acad Dermatol. 2021;85(4):863-872.
- Japan Tobacco. JT Receives manufacturing and marketing approval of CORECTIM® 724 ointment 0.5% for the treatment of atopic dermatitis in Japan. January 23, 2020.] Available 725 from
- https://www.jt.com/media/news/2020/pdf/20200123_E01.pdf. Last accessed May 15, 726 2021.
- Fenso9 Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD et al. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113:651–7.me A, Ambler CM, Arnold E et al. Design and optimization of a series of 4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)pyrimidin-2-amines: dual inhibitors of TYK2 and JAK1. Bioorg Med Chem 2020; 28:115481.
- King B, Guttman-Yassky E, Peeva E et al. A phase 2a randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitors ritlecitinib and brepocitinib in alopecia areata: 24-week results. J Am Acad Dermatol 2021; 85: 379-87.
- Forman SB, Pariser DM, Poulin Y et al. TYK2/JAK1 inhibitor PF-06700841 in patients with plaque psoriasis: phase IIa, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Invest Dermatol 2020; 140:2359–70 e5.
- Sohn SJ, Barrett K, Van Abbema A et al. A restricted role for TYK2 catalytic activity in human cytokine responses revealed by novel TYK2-selective inhibitors. J Immunol 2013; 191: 2205-16.