Перорална таргетна терапия при хронична лимфоцитна левкемия

Откритието на новите орални таргетни молекули доведоха до сериозна промяна в стандартното терапевтично поведение при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Добрите резултати от използването на тези нови агенти, самостоятелно или в комбинация с моноклонални антитела, поставят въпроси за това, как ще изглежда стандартното поведение при пациентите с ХЛЛ в бъдеще. В статията представяме настоящите възможности за орална таргетна терапия при пациентите с ХЛЛ, представяйки данните от различни клинични проучвания, както и специфичните странични ефекти на всяка нова таргетна молекула.

***

Въведение и епидемиологични данни

Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е индолентна лимфопролиферативна неоплазия, характеризираща се с пролиферация и натрупване на зрели, клонални В-лимфоцити в кръвта, костния мозък и лимфоидните тъкани[1]. ХЛЛ представлява 1.1% от всички нови случаи на неоплазии в САЩ. Най-често се диагностицира във възрастовия диапазон от 65 до 74 години, със средна възраст при диагностициране 70 години. Съгласно данните от SEER (САЩ) заболеваемостта е 4.7 на 100 000 и смъртност от 1.1 на 100 000 души годишно[2].

Етиопатогенеза и диагноза

При имплантиране на хематопоетични стволови клетки в мишки, получени от пациенти с ХЛЛ, се наблюдават клонални експанзии на подобни ХЛЛ клетки, които обаче не винаги носят едни и същи геномни отклонения като първоначалното заболяване[3]. В-клетъчният рецептор (BCR), изграден от имуноглобулинови молекули в комбинация със CD79a/b субединици, има ключова роля в патогенезата на ХЛЛ. Имуногенетично се различават две основни молекулярни подгрупи на ХЛЛ: ХЛЛ с немутирал вариабилен регион на тежките вериги (IGHV) – U-ХЛЛ, ≥98% идентичност със зародишна линия, и ХЛЛ с мутирали IGHV гени – M-ХЛЛ. U-CLL произхожда от В-клетки, които не са преминали през герминативния център, докато M-CLL са от пост-герминативноцентрови В-клетки[4]. При ХЛЛ се установяват средно около 2500 соматични мутации, при M-ХЛЛ – средно около 3000 срещу 2000 соматични мутации при U-ХЛЛ[5]. Диагнозата ХЛЛ се поставя чрез флоуцитометрия на периферна кръв, като клетките при типичната ХЛЛ имат силно отличителен имунофенотип с позитивност за CD5, CD19 и CD23[6].

Прогностични модели

Освен двете клинични системи на Rai и Binet, стратифициращи пациентите с ХЛЛ в три основни прогностични групи, CLL International Pro­gnostic Index (CLL-IPI) е най-често използваният прогностичен модел в клиничната практика. Той включва пет независими прогностични фактори – възраст, клиничен стадий, ТР53 делеция и/или мутация, IGHV мутационен статус и серумно ниво на β2-микроглобулин (Табл. 1).

Въз основа на този прогностичен модел се оформят четири групи пациенти с различна петгодишна обща преживяемост, съответно три групи пациенти с различно терапевтично поведение. Пациенти, които не трябва да бъдат лекувани, а само набюдавани (с нисък риск); пациенти, които обикновено имат добър терапевтичен резултат към имунохимиотерапия (среден и среден/висок риск) и пациенти, които трябва да получават таргетни агенти като първа линия терапия, тъй като химиотерапията е неефективна (с много висок риск)[7,8].

Орална таргетна терапия

Ibrutinib

Ibrutinib e първа генерация необратим инхибитор на ВТК пътя, който се свързва ковалентно с цистеин-481 в активното място на BTK. По този начин Ibrutinib блокира сигналната трансдукция от В-клетъчният рецептор и съответно пролиферацията на клетките при ХЛЛ[9]. В клиничното проучване фаза 1b/2 (PCYC-1102/NCT01105247) са включени общо 85 пациенти с релапсирала/рефрактерна високорискова ХЛЛ. Пациентите са получавали Ibrutinib перорално веднъж дневно, 51 по 420 mg и 34 по 840 mg. Общият отговор е бил 71% и за двете групи, като допълнителни 20% (група 420 mg) и 15% (група 840 mg) от пациентите са имали частичен отговор с лимфоцитоза. Въз основа на данните от това проучване Ibrutinib е бил одобрен от FDA през 2014 г. за лечение на пациенти с релапсирала/рефрактерна ХЛЛ[10]. Във фаза 3 рандомизирано, многоцентрово, клиничното проучване RESONATE (NCT01578707) е сравнявана ефикасността на Ibrutinib спрямо Ofatumumab при 391 пациенти с релапсирала/рефрактерна ХЛЛ. При средно проследяване от 65.3 месеца (диапазон, 0.3-71.6) средната свободна от прогресия преживяемост (СПП) остава значително по-дълга за пациентите, лекувани с Ibrutinib спрямо тези лекувани с Ofatumumab, 44.1 срещу 8.1 месеца. Тази полза се запазва и за високорисковите пациенти-с del(17p), tp53 мутация del(11q) и/или немутиран статус на IGHV. Най-честите странични ефекти са били хипертония от всякаква степен (21%) и предсърдно мъждене (12%)[11].
Подобрената СПП за лекуваните с Ibrutinib пациенти е потвърдена и в други две фаза 3 клинични проучвания – Alliance и E1912[12,13].
В клиничното проучване iLLUMINATE са включени 229 пациенти, 113 в рамото Ibrutinib с Obinutuzumab и 116 в рамото Chlorambucil с Оbinutuzumab. При проследяване от 31.3 месеца се отчита по-дълга средна преживяемост без прогресия в рамото на Ibrutinib с Obinutuzumab (медианата не е достигната) срещу 19.0 месеца за рамото Chlorambucil с оbinutuzumab. Докладваните смъртни случаи, свързани с лечението, са еднакви и за двете рамена – 1% в групата на Ibrutinib с Obinutuzumab (внезапна смърт) и 1% в групата на Chlorambucil с Оbinutuzumab (невроендокринен карцином на кожата)[14].

Аcalabrutinib

Аcalabrutinib води до равносилно инхибиране на BTK, както и Ibrutinib, но няма изразен ефект върху другите кинази, което води до по-поносим профил на безопасност. Освен това, Аcalabrutinib има и по-слаб инхибиторен ефект върху здравите Т-клетки в сравнение с Ibrutinib[15]. СПП е била първична крайна цел във фаза 3, рандомизирано, многоцентрово, отворено проучване (NCT02475681), известно като ELEVATE-TN. В проучването са включени общо 535 новодиагностицирани пациенти, рандомизирани (1:1:1) в три групи: Аcalabrutinib с Obinutuzumab, n=179; Аcalabrutinib, n=179; Obinutuzumab с Chlorambucil, n=177. Средната възраст е била 70 години, 14% от пациентите са били с del(17)(p13.1) и/или мутирал TP53 и 63% са имали немутирани IGHV. В проучването са били включени пациенти на възраст ≥65 години или между 18 и 65 год., но с придружаващи заболявания (кумулативна скала за оценка на болестите – гериатричен резултат >6, креатининов клирънс 30-69 ml/мин. по Cockcroft-Gault както и ECOG PS <2. При средно проследяване от 46.9 месеца, лечението е продължило при 74.9% (n=134) и 69.3% (n=124) от пациентите, съответно в рамената на монотерапия с Аcalabrutinib – Obinutuzumab и Аcalabrutinib. Шест­десет и девет пациенти (39.0%) от рамото Obinutuzumab с Chlorambucil са преминали на лечение с Аcalabrutinib. Най-честите причини за преустановяване на лечението (Аcalabrutinib-Obinutuzumab, Аcalabrutinib и Obinu­tu­zumab-Chlorambucil) са били нежелани лекарствени реакции (съответно 12.8%, 12.3% и 14.7%).
Медианата на СПП, оценена от изследователя, не е била достигната в рамената пациенти, лекувани с Аcalabrutinib, срещу 27.8 месеца за ра­мото Obinutuzumab с Chlorambucil. Общият отговор в трите рамена (Аcalabrutinib-Obinutuzumab, Аca­la­bru­ti­nib и Obinutuzumab-Chlo­ram­bu­cil) е бил съответно 96.1%, 89.9% и 82.5%[16].
В клиничното проучване ASCEND е изследвана ефикасността на Аca­labrutinib при пациенти с релапсирала/рефрактерна ХЛЛ. ASCEND фа­­­за 3, многоцентрово изпитване, което сравнява Аcalabrutinib с лечение по избор на изследователя, Idelalisib в комбинация с Rituximab (I-R) или bendamustine в комбинация с Rituximab (B-R) при общо 310 пациенти, разпределени централно на случаен принцип 1:1 и стратифицирани по del(17p) статус, ECOG-PS както и брой предишни линии на терапия. СПП на 12-ти месец е била 88% за Аcalabrutinib срещу 68% или 69% съответно за Idelalisib с Rituximab или bendamustine с Rituximab, като 23% от пациентите са преминали в рамото монотерапия с Аcalabrutinib.

Общата преживяемост на 12 месец е била 94% за пациентите, лекувани с Аcalabrutinib, спрямо 91% за пациенти, лекувани в другите две рамена[17].

Idelalisib

Idelalisib е първият одобрен през 2014 г. инхибитор на фосфоинозитид 3-киназата делта (PI3Kδ) за лечение на пациенти с релапсирала/рефрактерна ХЛЛ. В многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3, са включени общо 220 пациенти с намалена бъбречна функция, миелосупресия, предизвикана от предишна терапия или с доста придружаващи заболявания. Пациентите са разпределени в две рамена, рамо с Rituximab и Idelalisib (дозировка 150 mg/дневно) и рамо с Rituximab и плацебо.
СПП е 5.5 месеца в групата с плацебо и не е достигната в групата на idelalisib. Отчетен е общ отговор от 81 срещу 13% в полза на рамото с Idelalisib. Сериозни нежелани реакции са настъпили при 40% от пациентите, получаващи Rituximab и Idelalisib и при 35% от тези, получаващи плацебо и Rituximab. В рамото на Rituximab и Idelalisib петте най-чести нежелани реакции са били пирексия, умора, гадене, втрисане и диария. В това проучване, както и други последващи проучвания е отчетена по-висока честота на pneumocystis jirovecii пневмония, както и цитомегаловирусна реактивация[18].

Duvelisib

Duvelisib (известен също като IPI-145) е орален, двоен инхибитор на фосфатидилинозитол 3-киназите δ и γ (PI3K-δ,γ). Получава одобрение от FDA след проведеното глобално, фаза 3, рандомизирано клинично проучване – DUO. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1, на перорален Duvelisib 25 mg два пъти дневно (n=160) или ofatumumab като интравенозна инфузия (n=159). СПП, както и общият отговор, са били значително по-добри при пациентите, лекувани с Duvelisib спрямо пациентите, лекувани с Ofatumumab (СПП: медиана, 13.3 спрямо 9.9 месеца; OО: 74% спрямо 45%). По-често нежелани лекарствени реакции ≥ степен 3 са били наблюдавани в групата на duvelisib, отколкото при пациентите, лекувани с Ofatumumab (87% с/у 48%), включващи диария, неутропения, пирексия, гадене и анемия[19].

Venetoclax

Venetoclax (ABT-199) е перорален BCL2 инхибитор с по-висока селективност за BCL2 и по-малка срещу BCL-xL. Той води до индуциране на апоптоза на клетките при ХЛЛ по TP53- независим начин[20]. Въз основа на резултатите от две фаза 2 клинични проучвания M13-928 и M14-032, Venetoclax първоначално е одобрен за лечение на пациенти с релапсирала/рефрактерна ХЛЛ с del(17p)[21,22]. MURANO е отворено, фаза 3 клинично проучване, в което са включени 389 пациенти с релапсирала/рефрактерна ХЛЛ. Пациентите са рандомизирани в две рамена: рамо Venetoclax (прием 24 месеца) с Rituximab (първите 6 месеца) и рамо с Bendamustine и Rituximab (прием 6 месеца). Комбинацията от Venetoclax с Rituximab е довела до значително подобрение на 24-месечната СПП (84.9% спрямо 36%)[23].

Ефектът на Venetoclax при новодиагностицирани пациенти е изследван в CLL14 клиничното проучване. CLL14 е фаза 3 клинично проучване с рандомизирани 432 пациенти с ХЛЛ и коморбидност. Пациентите са лекувани в две рамена: рамо Venetoclax и Obinutuzumab (216 пациенти) и рамо Obinutuzumab с Chlorambucil (216 пациенти) за фиксиран период от време. След проследяване от 28.1 месеца в рамото Venetoclax и Obinutuzumab са регистрирани 30 първични крайни събития (прогресия на заболяването или смърт) и 77 в другото рамо. Оценката по Каплан-Майер за процент пациенти със СПП след 24 месеца е 88.2% за рамото Venetoclax и Obinutuzumab в сравнение с 64.1% за рамото Obinutuzumab с Chlorambucil. Тази полза се отнася също и за пациентите с TP53 делеция, мутация или и двете, както и за пациентите с немутирали IGVH[24].

Заключение

В резултат на натрупването на все повече данни, свързани с биологията и генетиката на ХЛЛ, навлизаме в една напълно нова ера на стратифициране на риска и лечение на пациентите с ХЛЛ. Все по-реална изглежда клиничната практика, в която уточняването на индивидуалната прогноза на пациента, както и терапевтичното поведение, би било стандартен подход.
Следователно постигането на най-важните терапевтични цели – удължаване на преживяемостта, постигане на добро качество на живот, намаляване на броя на хоспитализации, както и поносим профил на безопасност изглеждат все по-възможни благодарение на оралната таргетна терапия.

книгопис:
1. Campo E, Ghia P, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: WHO Classification of Tumours of Haemato – poietic and Lymphoid Tissues. Rev 4th Ed. Lyon: WHO Press; 2017:216-221.
2. https://seer.cancer.gov/ данни от 13.10.2022.
3. Kikushige Y, Ishikawa F, Miyamoto T, et al. Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell. 2011;20(2):246-259.
4. Seifert M, Sellmann L, Bloehdorn J, et al. Cellular origin and pathophysiology of chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2012;209(12):2183-2198.
5. Puente XS, Beà S, Valdés-Mas R, et al. Noncoding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature. 2015;526 (7574):519-524.
6. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446-56.
7. International CLL IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17: 779-790.
8. Molica S, Giannarelli D, Mirabelli R, et al. Chronic lymphocytic leukemia international prognostic index (CLL-IPI) in patients receiving chemoimmuno or targeted therapy: a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol. 2018;97:2005-2008.
9. Vitale, C.; Griggio, V.; Todaro, M, et al. Magic pills: New oral drugs to treat chronic lym-phocytic leukemia. Expert Opin. Pharmacother. 2017, 18, 411–425.
10. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):32-42.
11. Munir T, Brown JR, O’Brien S, et al. Final analysis from RESONATE: Up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 2019 Dec;94(12):1353-1363.
12. Woyach, J.A.; Ruppert, A.S.; Heerema, N.A, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N. Engl. J. Med. 2018.
13. Shanafelt, T.D.; Wang, X.V.; Kay, N.E, et al. Ibrutinib–Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N. Engl. J. Med. 2019.
14. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):43-56.
15. Patel, V.; Balakrishnan, K.; Bibikova, E, et al. Comparison of Acalabrutinib, a Selective Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, with Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. Clin. Cancer Res. 2017.
16. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2022 Apr;36(4):1171-1175.
17. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2849-2861.
18. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007.
19. Flinn, I.W.; Hillmen, P.; Montillo, M.; et al. The Phase 3 DUO Trial: Duvelisib vs. Ofatumumab in Relapsed and Refractory CLL/SLL. Blood 2018, 132, 2446–2455.
20. Souers, A.J.; Leverson, J.D.; Boghaert, E.R.; et al. ABT-199, a Potent and Selective BCL-2 Inhibitor, Achieves Antitumor Activity While Sparing Platelets. Nat. Med. 2013, 19, 202–208.
21. Stilgenbauer, S.; Eichhorst, B.; Schetelig, J.; et al. Venetoclax in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukaemia with 17p Deletion: A Multicentre, Open-Label, Phase 2 Study. Lancet Oncol. 2016.
22. JA, J.; AR, M.; WG, W.; et al. Venetoclax for Chronic Lymphocytic Leukaemia Progressing after Ibrutinib: An Interim Analysis of a Multicentre, Open-Label, Phase 2 Trial. Lancet Oncol. 2018, 19, 65–75.
23. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1107-1120.
24. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225–36.