Предимства на GLP-1 рецепторните агонисти и комбинацията им с базален инсулин/аналог

3522
0
Сподели:
ГОДИНА: 2023 / БРОЙ: 1

проф. д-р Мария Орбецова, д-р Димитър Илиев

Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ, „Св. Георги”, Катедра по ендокринология, МФ, МУ-Пловдив

Повишената честота и тежкото бреме на развиващите се сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) при захарен диабет тип 2 (ЗДт2) доведе до разработването и прилагането на терапевтични стратегии за намаляване на големите сърдечно-съдови (СС) събития.

GLP-1 рецепторните агонисти (GLP-1 RA), наред с хипогликемизиращата си ефективност, добавят възможност за кардиоцентричен подход, насочен към намаляване на СС и бъбречните усложнения и заболявания при рискови пациенти. Натрупващите се през последното десетилетие доказателства за екстрапанкреасно действие на GLP-1 RA, включително върху СС система, и за значими ползи на представителите на този клас антидиабетни средства в рамките на обширни клинични проучвания разшириха спектъра на приложение и промениха мястото им в препоръките за лечение на ЗДт2.

Комбинацията от GLP-1 RA и базален инсулин при пациенти, непостигнали гликемичните цели с двойна/тройна антидиабетна терапия, има доказани благоприятни ефекти и предимства пред алтернативни подходи за интензифициране на терапията – по-малък риск от хипогликемия и по-малко наддаване на тегло, дори намаляване на теглото при не по-ниска ефективност на гликемичния контрол в сравнение с базално-болусен инсулинов режим или режим с инсулинови микстури. Разработени са и комбинации с фиксирано съотношение на GLP-1 RA и базален инсулинов аналог (ликсизенатид/гларжин, лираглутид/деглудек), улесняващи титрирането и подобряващи комплаянса на пациентите.

Обзорът предоставя доказателства за СС ефекти на GLP-1 RA и ползите от комбинираното им приложение с базален инсулин/аналог.

 

***

 

Въведение

Захарният диабет е нарастващо по честота социалнозначимо хронично и прогресиращо заболяване. Лицата със захарен диабет тип 2 (ЗДт2) имат неколкократно по-висока честота на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в сравнение с общата популация, а от друга страна рискът от развитие на ЗДт2 при хората със ССЗ е около два пъти по-голям.

Проучването DISCOVER – тригодишно, проспективно, наблюдателно про­учване, проведено на 6 континента и обхващащо 38 държави, заключи, че тежестта на микроваскуларните и макроваскуларните усложнения (разпространение съответно 18.8% и 12.7%) е значителна при хората със ЗДт2[1]. Мета-анализ на няколко мащабни проучвания изчислява риска за смърт в резултат на ССЗ при пациенти със ЗДт2 на 2.58 при мъжете и 1.85 при жените в сравнение с останалото населени[2].

Огромното бреме на развиващите се ССЗ при ЗДТ2 доведе до разработването и възможността за прилагане на все по-голям брой антидиабетни средства и терапевтични стратегии за намаляване на големите сърдечно-съдови събития (MACE). След въвеждане на новите терапии, една от които е инкретин-базираната, средствата за лечение на ЗДт2 стават по-ефективни и със значими плейотропни ефекти, което прави целите на управлението на заболяването по-амбициозни.

В лечението на ЗДт2 в последните години навлезе холистичният подход, съобразен с индивидуалните характеристики на пациента, който замени дългогодишния глюкоцентричен такъв.

Вече не е достатъчно само да се понижи HbA1с – идеалната терапия за ЗДт2 следва да може да контролира гликемията при нисък риск от хипогликемия и да доведе до благоприятни ефекти едновременно върху β-клетките, телесното тегло и кардиореналната функция. Глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) рецепторните агонисти (GLP-1 RA) добавят възможност за допълнителен, кардиоцентричен подход, насочен към намаляване на сърдечно-съдовите (СС) и бъбречните събития при рисковите пациенти.

Според експертите в областта на захарния диабет, именно комбинираната терапия, адресирана към специфични характеристики на таргетни групи пациенти, трябва да бъде предпочитаният подход на първа линия, независимо от нивата на HbA1с. В този аспект комбинацията на GLP-1 RA и базален инсулин/аналог при пациенти, непостигнали гликемичните цели от двойна/тройна антидиабетна терапия, има доказани благоприятни ефекти и предимства пред алтернативните подходи за интензифициране на терапията.

 

Механизъм на действие и сърдечно-съдови ефекти на GLP-1 рецепторните агонисти, определящи мястото им в лече­нието на захарен диабет тип 2

GLP-1 и глюкозозависимият инсулинотропен пептид (GIP) са инкретинови хормони, които се секретират от чревния тракт по време на хранене и допринасят за глюкозозависимата секреция на инсулин[3,4]. Безспорно е доказано, че инкретиновият ефект при ЗДт2 е нарушен − нивата на GLP-1 са понижени в комбинация с намален отговор и към двата инкретина. Невъзможността за прилагане на нативния GLP-1 като лечебно средство е свързана с бързото му разграждане от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4). Терапевтичните стратегии с GLP-1 са базирани на DPP-4 резистентни GLP-1 RА[5,6].

GLP-1 RA могат да повлияят върху редица патогенетични механизми в развитието на ЗДт2[5-7]:

  • Повишават инсулиновата секреция по глюкозозависим начин с нисък риск от хипогликемия.
  • Инхибират глюкагоновата секреция – основен патогенетичен компонент при ЗДт2.
  • Намаляват производството на глюкоза от черния дроб.
  • Коригират инкретиновия дефицит с достигане на фармакологични нива на GLP-1.
  • Упражняват централен мозъчен ефект с потискане на апетита, което способства загубата на телесно тегло с последваща подобрена периферна чувствителност към инсулин.
  • Забавят стомашното изпразване и намаляват приема на храна, като по този начин също допринасят за благоприятния ефект по отношение на теглото.

Доказателство, че GLP-1 аналозите подобряват панкреасната β-клетъчна функция предостави мета-анализ на проучвания с лираглутид. С двата хомеостазни модела за изследване на β-клетъчната функция – HOMA-B и съотношение проинсулин/инсулин, е установено, че препаратът може да намали прогресиращата загуба на β-клетъчна функция. Сходни резултати дава и прилагането на екзенатид[8].

Плейотропните ефекти на инкретиновите хормони се определят от свързването им с рецептори в клетките на централната и периферната нервни системи, имунната система, стомашно-чревния тракт, сърцето, белите дробове, бъбреците, мастната и мускулната тъкан и съдовия ендотел[9].

Натрупващите се през последното десетилетие доказателства за екстрапанкреасно действие на GLP-1 RA, включително върху сърдечно-съдовата (СС) система и значими ползи в рамките на обширни клинични проучвания с представителите на този клас антидиабетни средства – ELIXA (ликсизенатид)[10], LEADER (лираглутид)[11], SUSTAIN-6 (семаглутид)[12], EXSCEL (седмичен екзенатид)[13], HARMONY (албиглутид)[14] и др., разшириха спектъра на приложение и промениха мястото на GLP-1 RА в алгоритъма на лечение на ЗДт2.

Така, проучването ELIXA – Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Co­ro­nary Syndrome During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide)[10], e първото, което оценява безопасността и ефективността на GLP-1 RA в лечението на лица със ЗДт2 и висок СС риск. Ликсизенатид, прилаган при 6 068 пациенти с остър коронарен синдром за период от 2.1 г., не променя значимо честотата на големи СС събития или на други сериозни нежелани реакции – първично събитие е отчетено в 13.4% от групата с ликсизенатид и в 13.2% от плацебо групата (P<0.001), което доказа неинфериорност на този представител на GLP-1 RA по отношение на СС безопасност[10].

Първите данни за значими благоприятни СС ефекти на GLP-1 RA предоставя програмата проучвания LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results − A Long Term Evalua­tion)[11], обхващаща общо 9340 пациенти със ЗДт2 над 50 год. и ССЗ или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) или над 60 год. с налични СС рискови фактори. Първичният резултат, включващ време до първо събитие: смърт от ССЗ, нефатални инфаркт или инсулт, е наблюдавано при значително по-малко пациенти (P=0.007), а смъртността от всякаква причина е по-ниска (P=0.02) в групата с лираглутид спрямо плацебо-групата. Лираглутид, в допълнение към значимотo намаляване на първичната крайна цел, води до редукция на микроваскуларните усложнения, в частност бъбречните събития, като основен принос има значителната редукция на новопоявила се и персистираща макроалбуминурия[11].

В проучването REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes), което е с по-дълга продължителност (средно 5.4 г.), седмичният дулаглутид е прилаган при голям дял (68.5%) лица със ЗДт2 без установено ССЗ, но с висок СС риск: ≥55 г., с >50% коронарна, каротидна или периферна артериална стеноза, левокамерна хипертрофия, изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) <60 ml/min/1.73 m2 или албуминурия. Големи нежелани СС събития настъпват при съотношение на риска (HR) от 0.88 (95% CI 0.79, 0.99) в полза на дулаглутид. Понастоящем нивото на доказателственост в подкрепа на използването на GLP-1 RA за първична профилактика е най-силно за дулаглутид[15].

 

Настоящи препоръки за приложение на GLP-1 рецепторни агонисти

Въз основа на горните резултати в последващи няколко ревизии от 2018 г. до 2022 г. са актуализирани препоръките на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD)[16-20], като e прецизирано мястото на GLP-1 RA в лечението на лица със ЗДт2 и ССЗ или висок риск от такова, както следва:

При високорискови лица със ЗДт2, решение за започване на лечение с GLP-1 RA за намаляване на MACE, хоспитализациите за СН, СС смърт или прогресията на ХБЗ, трябва да се взема независимо от нивото на изходния HbA1c или индивидуалната цел за HbA1c.

При лицата с установено АСССЗ (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт, нестабилна ИБС с ЕКГ изменения, миокардна исхемия или артериална реваскуларизация), при които МАСЕ са основна заплаха, има най-високо ниво на доказателственост за ползите от GLP-1 RA.

За намаляване риска от MACE, GLP-1 RA влизат също в съображение при лица без установено ССЗ, но с индикатори на повишен СС риск (≥55 г., коронарна, каротидна или периферна артериална стеноза >50%, левокамерна хипертрофия, eGFR <60 ml/min/1.73 m2 или албуминурия).

При пациенти с водеща СН или ХБЗ и непоносимост или противопоказания за SGLT2 инхибитор или при неадекватна гломерулна филтрация се предпочита GLP-1 RA с доказани СС ползи.

GLP-1 RA се препоръчват и при пациенти с необходимост от намаляване наддаването или от снижение на телесното тегло, както и при необходимост от намаляване на риска от хипогликемия[20].

Въз основа на критериите за включване и изключване в клиничните проучвания с GLP-1RA, до 50% от лицата със ЗДт2 отговарят на условията за терапия с инкретини само въз основа на СС и/или бъбречни рискови фактори.

 

Комбинирано лечение на GLP-1 RA с базален инсулин/аналог за постигане на оптимален гликемичен контрол

Въпреки напредъка в терапията на ЗДт2, значителна част от засегнатите лица не успяват да достигнат стандартните и индивидуалните цели на гликемичен контрол. Скорошен мета-анализ на глобалния гликемичен контрол, обхващащ 24 проучвания в 20 страни показва, че средният дял на хората със ЗДт2, постигащи своите целеви стойности на HbA1c са 43% както в първичната, така и във вторичната медицинска помощ[21]. Сходни са данните от International Diabetes Management and Practices Study (IDMPS) – голямо обсервационно, крос-секционно проучване в реалния свят в страни с ниски до средни доходи, съобщаващо, че под 50% от хората със ЗДт2 са достигнали ниво на HbA1c <7%, като се отчита малка, но сигнификантна тенденция към намаляване постигането на целите за HbA1c за период от 12 години[22].

* Най-значимият ефект на GLP-1 RA е върху постпрандиалната глюкоза, но глюкозата на гладно също може да намалее, особено с по-дългодействащите GLP-1 RA, напр. лираглутид и седмичен екзенатид

Въз основа на тези глобални доказателства и имайки предвид прогресиращия характер на ЗДт2, се очертава ясната нужда от навременно оптимизиране и интензифициране на терапията.

Ръководствата на ADA и EASD препоръчват промяна в терапията при лицата със ЗДт2, неадекватно контролирани с орални антихипергликемични лекарства с добавяне на инжекционна терапия – GLP-1 RA или базален инсулин, като GLP-1 RA се превръща в предпочитаната опция при повечето пациенти[18-20]. При изразена хипергликемия (кръвна захар >17 mmol/l или HbA1c ≥10.0-12.0%) инсулин, разбира се, може да се включи още в самото начало, като приложението му е задължително при наличие на катаболни прояви и кетонурия.

Започването на базален инсулин осигурява отлична платформа за лечение, от която може да се продължи с по-нататъшно интензифициране при пациенти, които не постигат целите на гликемичен контрол при комбинацията му с перорални средства. Могат да се използват следните възможности:

 

Добавяне на GLP-1 RA като второ инжекционно средство или преминаване към комбинация с фиксирано съотношение (FRC) на двата агента

Преминаване към базален инсулин плюс прандиален инсулин за храненията с най-големи глюкозни екскурзии или към пълен базално-болусен режим.

Преминаване към схема с предварително смесени инсулини (микс­тури).

Базалните инсулини обикновено се прилагат като единична дневна доза. Те потискат чернодробната глюкозна продукция и ограничават хипергликемията между храненията и тази през нощта.

Базалните инсулинови аналози са за предпочитане пред NPH инсулина, тъй като осигуряват сравнително равна концентрация на серумния инсулин за ≥24 ч.

Доказано е, че дългодействащите базални аналози (гларжин U100 или детемир) намаляват в по-голяма степен риска от симптоматична и нощна хипогликемия в сравнение с NPH инсулина (неутрален протамин Hagedorn). Най-новите форми на базален инсулин с ултрадълго действие (гларжин U300, деглудек U100 и U200) имат по-продължително действие и показват по-стабилни фармакокинетични и фармакодинамични характеристики в сравнение с гларжин U100 и детемир. Те имат предимствата за по-нисък риск от хипогликемия. Деглудек U200 и гларжин U300 са по-концентрирани от техните формулировки U100, което позволява апликация на по-висока доза базален инсулин на единица инжектиран обем[18,23].

GLP-1 RA и базалната инсулинова терапия представляват обещаваща възможност за успешна комбинация предвид техните различни, но допълващи се механизми на действие. Базалната инсулинова терапия намалява най-вече плазмената глюкоза на гладно, докато GLP-1 RA подобряват гликемичния контрол чрез стимулиране освобождаването на инсулин и потискане секрецията на глюкагон[24,25]. Освен това, краткодействащите GLP-1 RA осигуряват допълнителна полза чрез по-изразено забавяне изпразването на стомаха, което е важен фактор за намаляване на постпрандиалната глюкоза. GLP-1 RA водят също до намаляване на теглото и могат да спомогнат за предотвратяване наддаването му, което обикновено се наблюдава при прилагане на инсулин (Табл. 1)[24,25].

Един от първите и много обширни анализи на дългосрочната комбинация от екзенатид два пъти дневно (BID) и инсулиново лечение (всякакъв вид инсулин) е проведен от Асоциацията на британските клинични диабетолози (ABCD)[26]. Резултатите от комбинираното прилагане са сравнени с тези при пациенти, използващи екзенатид без инсулин. От обхванатите 4857 пациенти 1257 са добавили екзенатид към съществуваща инсулинова терапия, 664 са добавили инсулин към съществуваща терапия с екзенатид, а 2936 са използвали екзенатид без инсулин. Пациентите на монотерапия с екзенатид имат 0.94% понижение на HbA1c и намаляване на теглото с 5.5 кг. При пациентите на инсулин с добавен екзенатид също има намаление на HbA1c и телесното тегло (съответно 0.51% и 5.8 kg), като намалява нуждата от инсулин от 120 U/ден в началото до 78 U/ден в края на 6-месечното проследяване[26].

В друго голямо проучване Pawaskar et al. анализират пациенти от базата данни на електронните медицински записи на General Electric, които са започнали лечение с инсулин гларжин, инсулин детемир или интермедиерен NPH инсулин, в рамките на 6 месеца преди или след започване на екзенатид BID. Приблизително 25% от пациентите са добавили инсулин към екзенатид, а останалата по-голяма част – екзенатид към инсулин. За 12-месечен период на проследяване HbA1c намалява от 8.5 до 8.0%, а телесното тегло – с 4 kg от изходното[27]. В ретроспективно проучване на база данни от застрахователни искове, Levin et al. наблюдават сходно подобрение на HbA1c за 12-месечен период при пациенти, получаващи GLP-1 RA и инсулин[28]. Резултатите от редица други ретроспективни прегледи на медицинска база данни са в съответствие с представените големи проучвания[25].

Прогресивното наддаване на тегло, свързано с инсулиновата терапия, е голямо предизвикателство за пациентите със ЗДт2, особено тези със затлъстяване. Няколко проучвания се фокусират върху употребата на екзенатид BID и инсулин (базален с или без прандиален) при обезни пациенти със ЗДт2. Едно от наблюденията във всички проведени в тази насока проучвания е забележимото намаление на телесното тегло, когато е прилаган GLP-1 RA. Обширните данни от клиничната практика доказват потенциалните ползи за понижаване на HbA1c, телесното тегло и общата дневна доза инсулин, когато GLP-1 RA се добавя към инсулин при неадекватно контролирани пациенти[25,29,30].

Buse et al.[31] провеждат първото дво­йно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с добавяне на GLP-1 RA (екзенатид BID) към съществуваща базална инсулинова терапия (инсулин гларжин). След 30 седмици лечение групата с екзенатид показва намаление на HbA1c и теглото (средни промени от изходното ниво -1.7% и -1.8 kg съответно), докато в плацебо групата намалението на HbA1c е по-малко (-1.0%) и се отчита наддаване на тегло (+0.96 kg)[31].

Доказателства от мрежов мета-анализ на рандомизирани клинични проучвания (RCT) показват, че комбинирана терапия на базален инсулин и GLP-1 RA (ликсизенатид) може да осигури съпоставим гликемичен контрол, но с ползи по отношение на промяната в теглото и риска от хипогликемия спрямо базално-болусен инсулинов режим и режим с инсулинови микстури[32], а проучване от реалната клинична практика (RWE) съобщава за по-добро постигане целите за HbA1c с комбинация от GLP-1 RA и базален инсулин спрямо схеми с инсулинови микстури и базален плюс прандиални инсулини[33].

Друг мета-анализ върху 15 RCT, съпоставящи комбинацията от GLP-1RA и базален инсулин с други антидиабетни средства показва, че тази комбинация води до по-изразено намаляване на HbA1c (с 0.44%) и на телесното тегло (с 3.22 kg) без повишаване на риска от хипогликемия[34]. Важно е, че в сравнение с базално-болусен инсулин режим, комбинацията от GLP-1RA и базален инсулин показва сходен ефект за понижаване на HbA1c при 33% по-нисък риск от хипогликемия и 5.66 kg по-малко наддаване на телесно тегло [34]. По подобен начин Maiorino et al.[35] анализират ефектите от комбинирано лечение на базален инсулин и GLP-1RA спрямо други инжекционни схеми в мета-анализ върху 26 RCT, включващи общо 11 425 пациенти. GLP-1RA плюс базален инсулин намалява HbA1c с 0.47% повече в сравнение с други инжекционни стратегии, което има за резултат до 1.65 пъти по-висок дял пациенти, постигнали HbA1c <7.0%. Въпреки че посочената комбинирана терапия не превъзхожда базално-болусния инсулинов режим по отношение намаляването на HbA1c, тя води до 34% по-нисък риск от хипогликемия и 4.7 kg повече намаление на теглото[35].

Така, измежду различните опции за интензифициране на терапията, комбинацията от базален инсулин и GLP-1RA има предимствата за по-нисък риск от хипогликемия, особено отчетливо при приложение на дългодействащите базални инсулинови аналози, и по-благоприятен ефект върху промяната в теглото, с не по-ниска ефективност на гликемичния контрол в сравнение с режимите базално-болусен инсулин или инсулинови микстури[35,36].

Всички натрупани до момента данни предлагат използването на базален инсулин, комбиниран с GLP-1RA като най-добър терапевтичен избор за пациенти, които не са успели да достигнат целевите нива на HbA1c въпреки лечението с GLP-1RA.

 

Фиксирани комбинации от GLP-1 RA и базален инсулинов аналог

Разработени са комбинирани препарати на GLP-1 RA и базален инсулинов аналог. Досега два различни продукта, съдържащи фиксирано съотношение (FRC) от базален инсулин и GLP-1 RA са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA): IGlarLixi – комбинация от инсулин гларжин и ликсизенатид, и IDegLira – комбинация от инсулин деглудек и лираглутид[37-40].

Едновременната доставка на инсулин и GLP-1RA с веднъж дневно титриране на FRC опростява инжектирането и нагласяването на дозировката в сравнение със свободното титриране, което изисква отделно инжектиране на базален инсулин и на GLP-1RA[41].

Програмата от RCT LixiLan сравнява безопасността и ефикасността на iGlarLixi с тези на: инсулин гларжин (iGlar) самостоятелно и ликсизенатид (Lixi) самостоятелно при хора със ЗДт2, непостигнали добър гликемичен контрол с орални антидиабетни средства (ОАС) (LixiLan-O)[42]; базален инсулин при хора със ЗДт2, непостигнали контрол с базален инсулин и OAС (LixiLan-L)[43]; или GLP-1 RA при хора със ЗДт2, непостигнали контрол с GLP-1 RA (LixiLan-G)[44]. Накратко, резултатите от тези проучвания показват, че iGlarLixi осигурява по-голямо намаление на HbA1c и подобрен гликемичен контрол в сравнение с другите режими, със съпоставим риск от хипогликемия и по-благоприятна промяна в теглото в сравнение с iGlar и по-малко нежелани стомашно-чревни реакции в сравнение само с Lixi[42-45].

Мрежов мета-анализ от 17 клинични проучвания, сравняващи стомашно-чревни събития при приложение на iGlarLixi и само GLP-1 RA, показват, че по време на първите 12 седмици от терапията по-малко участници в групата на лечение с iGlarLixi съобщават за гадене в сравнение с GLP-1 RA, прилагани веднъж или два пъти дневно (exenatide, lixisenatide, liraglutide) – значимо, и с прилаганите веднъж седмично (semaglutide, dulaglutide) – незначимо, като повръ­щането също е по-рядко срещано при iGlarLixi в сравнение с прилагане само на GLP-1 RA[46].

Данните от други 8 RCT (n=3538), сравняващи iGlarLixi, инсулинови микстури или базален инсулин в комбинация с прандиален инсулин при пациенти със ЗДт2, неадекватно контролирани с базален инсулин, безспорно са в полза на фиксираната комбинация, като редукцията на HbA1c с iGlarLixi е значимо по-голяма спрямо режими с инсулинови микстури и базален + 1x прандиален инсулин и сходна спрямо режим с базален + 3x прандиален инсулин [vs. микстура: MD −0.50% (95% CrI: −0.93%, −0.06%), 98% вероятност за предимство на iGlarLixi; vs. базален + 1x прандиален: MD −0.68 (95% CrI: −1.18, –0.17), >99% вероятност за предимство на iGlarLixi; vs. базален + 3x прандиален: MD −0.35 (−0.89, 0.13), 94% вероятност за предимство на iGlarLixi]. Телесното тегло е сигнификантно по-ниско с iGlarLixi спрямо микстури [vs. микстура: MD −2.2 (95% CrI: −4.6, −0.1), 98% вероятност за предимство на iGlarLixi]. В сравнение с инсулинови микстури приложението на iGlarLixi, макар и несигнификантно, е с по-ниска честота на потвърдена хипогликемия: RR 0.87 (95% CrI: 0.64, 1.16), 85% вероятност за предимство и по-ниска честота на симптоматична хипогликемия: RR 0.76 (95% CrI: 0.51, 1.14), 93% вероятност за предимство[47].

Основните RCT проучвания в програмата DUAL сравняват безопасността и ефикасността на IDegLira спрямо самостоятелното приложение на инсулин деглудек (IDeg) или на лираглутид (Lira) при хора със ЗДт2, непостигнали добър гликемичен контрол с орални антидиабетни средства (ОАС) (DUAL I)[48] спрямо продължителна употреба на IDeg при хора със ЗДт2, непостигнали контрол с IDeg и ОАС (DUAL II)[49] или спрямо продължителна употреба на GLP-1 RA при хора със ЗДт2, непостигнали контрол с GLP-1 RA и ОАС (DUAL III)[50]. Друга група проучвания DUAL (DUAL IV–IX) допълнително анализират използването на IDegLira срещу сравнителни продукти, включително продължително приложение на OAС, iGlar или базално-болусна инсулинова терапия при различни популации от хора със ЗДт2[51-56]. В общи линии, резултатите от основните RCT проучвания в програмата DUAL (DUAL I–III) са сравними с тези на програмата LixiLan (LixiLan-O, LixiLan-L и LixiLan-G), което има за резултат регулаторните одобрения и за двете формулировки.

Накратко, въз основа на всички проучвания от програмата DUAL приложението на IDegLira води до по-голямо намаление на HbA1c и подобрен гликемичен контрол в сравнение с другите терапевтични режими[48,49]. По-малко стомашно-чревни нежелани реакции са наблюдавани при прилагане на IDegLira, отколкото при Lira, а промените в телесното тегло спрямо изходното значително благоприятстват прилагането на IDegLira в сравнение с базалната инсулинова терапия[46,47]. Рискът от хипогликемия с IDegLira е по-нисък от този с IDeg[48] и от този с iGlar (DUAL V)[52]; въпреки че трябва да се отбележи използване на различни критерии за хипогликемия в проучванията DUAL и LixiLan – по-висок праг на кръвната захар в програмата LixiLan (≤3.9 mmol/L) спрямо програмата DUAL (<3.1 mmol/L)[46-49]. Поради това, директно сравнение честотата на хипогликемия в двете програми не е възможно.

Междувременно GLP-1RA във всяка от двете FRC показват различни времеви действия въпреки един и същ начин на дозиране: ликсизенатид в IGlarLixi е краткодействащ, докато лираглутид в IDegLira е дългодействащ рецепторен агонист. Наскоро е извършен систематичен преглед за сравняване ефектите на краткодействащи и дългодействащи GLP-1RA в комбинация с базален инсулин[57]. Анализът съобщава за превъзходство в намаляване на кръвната захар на гладно, HbA1c и телесното тегло от дългодействащите агенти при по-ниска честота на симптоматична хипогликемия и стомашно-чревни нежелани реакции[57]. Обратно, при краткодействащите агенти забавеното стомашно изпразване е по-трайно[58,59]. Различните действия на ликсизенатид и лираглутид могат да повлия­ят на резултатите от FRC, които трябва да бъдат изяснени в бъдещи изследвания.

В заключение, комбинацията от базален инсулинов аналог и GLP-1 RA във фиксирано съотношение е терапевтична опция, която решава такива важни за клиничната практика и пациента проблеми като гъвкавост на приложението, еднократно инжектиране, безпиков инсулинов профил, намаляване или поддържане на теглото с по-малко хипогликемични епизоди и стомашно-чревни странични ефекти в допълнение към благоприятните кардиоренални ефекти на GLP-1 RA.

 

 

книгопис:

1. Kosiborod M, Gomes MB, Nicolucci A, et al. Vascular complications in patients with type 2 diabetes: prevalence and associated factors in 38 countries (the DISCOVER study program). Cardiovasc Diabetol 2018;17(1).
2. Lee WL, Cheung AM, Cape D, et al. Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 2000; 23: 962-968.
3. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007; 87: 1409-1439.
4. Holst JJ, Christensen M, Lund A, de Heer J, Svendsen B, Kielgast U, et al. Regulation of glucagon secretion by incretins. Diabetes Obes Metab 2011; 13 (Suppl. 1): 89-94.
5. Yabe D, Seino Y, Fukushima M, Seino S. β cell dysfunction versus insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes in East Asians. Curr Diab Rep 2015;15(6).
6. Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2018; 27: 740–756.
7. Unger J, Parkin C. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists: differentiating the new medications. Diabetes Ther 2011, 2(1).
8. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Glucagon- like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Eur J Endocrinol 2009; 160: 909–917.
9. Cariou B. Harnessing the incretin system beyond glucose control: potential cardiovascular benefits of GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes. Diabetes Metab 2012; 38: 298-308.
10. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373:2247–2257.
11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, еt al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 311-322.
12. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834–1844.
13. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377:1228-1239.
14. Hernandez AF, Green J, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519-1529.
15. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394(10193):121–130.
16. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A Consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61(12): 2461-2498.
17. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care 2019; 42, Supplement 1, S1-S109.
18. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes,2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
19. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44 (Suppl 1): S111-S124.
20. Committee ADAPP. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 2022; 45 (Supplement 1): S125– S143.
21. Khunti K, Ceriello A, Cos X, De Block C. Achievement of guideline targets for blood pressure, lipid, and glycaemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2018; 137: 137-148.
22. Aschner P, Gagliardino JJ, Ilkova H, et al. Persistent poor glycaemic control in individuals with type 2 diabetes in developing countries: 12 years of real-world evidence of the International Diabetes Management Practices Study (IDMPS). Diabetologia 2020; 63(4): 711-721.
23. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm – 2020 Executive Summary. Endocr Pract 2020; 26(1): 107-139.
24. Nauck MA, Meier JJ. Pharmacotherapy: GLP-1 analogues and insulin: sound the wedding bells? Nat Rev Endocrinol 2011; 7(4): 193-195.
25. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Combination therapy with GLP-1 receptor agonists and basal insulin: a systematic review of the literature. Diabetes Obes Metab 2013;15(6): 485-502.
26. Thong KY, Jose B, Sukumar N et al. Safety, efficacy and tolerability of exenatide in combination with insulin in the Association of British Clinical Diabetologists nationwide exenatide audit. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 703–710.
27. Pawaskar M, Li Q, Lee LJ, Reynolds M, Hoogwerf BJ. Clinical effectiveness of concomitant therapy with exenatide BID and basal insulin in patients with type 2 diabetes: a real-world analysis (Abstract P 1350). World Diabetes Congress. Dubai, United Arab Emirates: International Diabetes Federation, 2011.
28. Levin P, Wei W, Wang L, et al. Combination therapy with insulin glargine and exenatide: real-world outcomes in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2012; 28: 439–446.
29. Nayak UA, Govindan J, Baskar V, et al. Exenatide therapy in insulin-treated type 2 diabetes and obesity. QJM 2010; 103: 687–694.
30. Phillips S, Gulbranson N, Kabadi U. Marked improvement in glycemic control with exenatide (Byetta®) on addition to metformin, sulfonylurea and insulin glargine in type 2 diabetes mellitus (Abstract 2309-PO). Diabetes 2011; 60: A614.
31. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Int Med 2011; 154: 103–112.
32. Men P, Qu S, Luo W, Li C, Zhai S. Comparison of lixisenatide in combination with basal insulin vs other insulin regimens for the treatment of patients with type 2 diabetes inadequately controlled by basal insulin: systematic review, network meta-analysis and cost effectiveness analysis. Diabetes Obes Metab 2020; 22(1): 107-115.
33. Thomsen RW, Baggesen LM, Sogaard M, et al. Effectiveness of intenification therapies in Danes with Type 2 diabetes who use basal insulin: a population-based study. Diabet Med 2017; 34(2): 213-222.
34. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist and Basal Insulin Combination Treatment for the Management of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Lancet 2014; 384(9961): 2228–2234.
35. Maiorino MI, Chiodini P, Bellastella G, еt al. Insulin and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Combination Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Diabetes Care 2017; 40(4): 614–624.
36. Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, Malone JK, Cleall S, Reaney M, et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist or Bolus Insulin With Optimized Basal Insulin in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2014; 37(10): 2763–2773.
37. Administration UFaD. Drug Approval Package: Soliqua 100/33 (Insulin Glargine and Lixisenatide) (2016). Available at: https://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2016/208673Orig1s000Approv.pdf.
38. Agency EM. Suliqua: Epar – Product Information (2017). Available at: https:// www.ema.europa.eu/en /documents/product-information/suliqua-eparproduct-information_en.pdf).
39. Administration UFaD. Xultophy 100/3.6 (Insulin Degludec and Liraglutide) Injection (2016). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/nda/2016/208583Orig1s000Approv.pdf).
40. Agency EM. XultophyEpar – Product Information (2014). Available at: https://www.ema.europa.eu /en/documents/product-information/xultophyepar-product-information_en.pdf.
41. Perreault L, Rodbard H, Valentine V, Johnson E. Optimizing Fixed-Ratio Combination Therapy in Type 2 Diabetes. Adv Ther 2019; 36(2): 265–277.
42. Rosenstock J, Aronson R, Grunberger G, et al. Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care 2016; 39(11): 2026-2035.
43. Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, et al. Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: the LixiLan-L randomized trial. Diabetes Care 2016; 39 (11): 1972-1980.
44. Blonde L, Rosenstock J, Del Prato S, et al. Switching to iGlarLixi versus continuing daily or weekly GLP-1 RA in type 2 diabetes inadequately controlled by GLP-1 RA and oral antihyperglycemic therapy: the LixiLan-G randomized clinical trial. Diabetes Care 2019; 42(11): 2108-2116.
45. Skolnik N, Del Prato S, Blonde L, Galstyan G, Rosenstock J. Translating iGlarLixi evidence for the management of frequent clinical scenarios in type 2 diabetes. Adv Ther 2020. https://doi.org/10.1007/ s12325-020-01614-5.
46. Rayner CK, Wu T, Aroda VR, et al. Gastrointestinal adverse events with insulin glargine/lixisenatide fixed-ratio combination versus glucagon-like peptide-1 receptor agonists in people with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2021; 23 (1): 136-146.
47. Home P, Blonde L, Kalra S, et al. Insulin glargine/lixisenatide fixed combination (iGlarLixi) compared to premix or addition of meal-time insulin to basal insulin in people with type 2 diabetes: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2020; 22(11): 2179-2188.
48. Gough SC, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(11): 885-893.
49. Buse JB, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (ideglira). Diabetes Care 2014; 37(11): 2926-2933.
50. Linjawi S, Bode BW, Chaykin LB, et al. The efficacy of ideglira (insulin degludec/liraglutide combination) in adults with type 2 diabetes inadequately controlled with a glp-1 receptor agonist and oral therapy: dual iii randomized clinical trial. Diabetes Ther 2017;8(1): 101-114.
51. Rodbard HW, Bode BW, Harris SB, et al. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IDegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-naïve people with type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med 2017; 34(2):189-196.
52. Lingvay I, Pérez Manghi F, García-Hernández P, et al. Effect of insulin glargine up-titration vs insulin degludec/liraglutide on glycated hemoglobin levels in patients with uncontrolled type 2 diabetes: the dual v randomized clinical trial. JAMA 2016; 315(9): 898-907.
53. Harris SB, Kocsis G, Prager R, et al. Safety and efficacy of IDegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab 2017; 19(6): 858-865.
54. Billings LK, Doshi A, Gouet D, et al. Efficacy and safety of ideglira versus basal-bolus insulin therapy in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin and basal insulin: the dual vii randomized clinical trial. Diabetes Care 2018; 41(5): 1009-1016.
55. Aroda VR, González-Galvez G, Grøn R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(8): 596-605.
56. Philis-Tsimikas A, Billings LK, Busch R, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: a randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2019; 21(6): 1399-1408.
57. Huthmacher JA, Meier JJ, Nauck MA. Efficacy and Safety of Short- and Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists on a Background of Basal Insulin in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. Diabetes Care 2020; 43 (9): 2303–2312.
58. Umapathysivam MM, Lee MY, Jones KL, et al. Comparative Effects of Prolonged and Intermittent Stimulation of the Glucagon-Like Peptide 1 Receptor on Gastric Emptying and Glycemia. Diabetes 2014; 63(2): 785–790.
59. Kuwata H, Yabe D, Murotani K, et al. Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Secretions of Insulin and Glucagon and Gastric Emptying in Japanese Individuals With Type 2 Diabetes: A Prospective, Observational Study. J Diabetes Investig 2021; 12 (12): 2162–2171.

Сподели: