Приложение на гепанти за лечение на мигрена

Мигрената засяга 15-18% от населението. Известно е, че главоболието не се дължи на вазодилатация, а на неврогенно възпаление и други, не напълно изяснени механизми. Представлява епизодична, рекурентна, генетично детерминирана, нарушена мозъчна възбудимост, която води до активиране и сензитизация на тригеминоваскуларния път на болката[17]. Активацията на тригеминоваскуларната система води до освобождаване на различни невропептиди, включително на серотонин, калцитонин генно-свързан пептид и допамин[9]. Невропептидите имат основна роля в ноцицепцията и модулацията на болката при пациенти с мигрена[3].

Калцитонин генно свързан пептид (CGRP) е вазодилататорен невропептид, състоящ се от 37 аминокиселини. Отделя се от n. trigeminus при мигренен пристъп и модулира централно болковата трансмисия. Неговата концентрация е повишена при мигренен пристъп[4,11]. CGRP е вазодилататор, но участва и в модулиране на ноцицептивната транс­мисия и активиране на неврогенното възпаление[20]. Активирането на тригеминоваскуларните неврони тригерира стерилен възпалителен отговор с освобождаване на субстанция Р, неврокинин А и CGRP. CGRP се намира в най-големи количества в тригеминалната система[3]. Установява се предимно в C и Aδ сетивните влакна, където се ко-локализира с други пептиди. Предизвиква мозъчна вазодилатация и дизфункционална активация на тригеминоваскуларната ноцицептивна система с неврогенно възпаление на лептоменингеалните и екстракраниални кръвоносни съдове и екстравазация на протеини[22].

Невровъзпалението се генерира също от CGRP-индуцирана гранулация на мастоцитите и освобождаване на IL-1 от сателитните глиални клетки[3]. По този начин CGRP допринася за развитието и поддържането на синтезираното и хиперреактивно състояние.

Прекъсването на процеса на сензитизация чрез потискане на CGRP е в основата на съвременното лечение на мигрената[3]. Медикаментите, потискащи пътя на CGRP, се използват за лечение на мигренни пристъпи и профилактика на мигрената[6,8].

Лечението на пристъпите от мигренно главоболие се провежда с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и при липса на ефект – с триптани (5HT1B/1D рецепторни агонисти).

Триптаните предизвикват вазоконстрикция поради активиране на 5-HT1B рецепторите, поради което са противопоказани при пациенти със съдови и кардиоваскуларни заболявания, хемиплегична мигрена, инсулт и неконтролирана хипертония[13].

При липса на ефект се прилагат гепанти антагонисти на калцитонин генно свързания пептид (CGRP)[19]. В тригеминалния ганглий голяма част от CGRP невроните експресират 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1B и 5-HT1F рецептори. Вероятно 5-HT агонистите (триптани) имат сходен механизъм на действие с гепантите, като потискат освобождаването на CGRP и други невротрансмитери от първичните тригеминални неврони[3,12]. За разлика от триптаните, гепантите нямат вазоконстрикторни ефекти и могат да се прилагат при пациенти с контраиндикации за лечение с триптани[10].

Неправилното лечение на мигренните пристъпи и прекомерната употреба на медикаменти води до главоболие вследствие на злоупотреба с медикаменти (MOH) и развитие на хронична мигрена[10].

Профилактичното лечение на мигрената се прилага при пациенти с повече от два пристъпа месечно, пациенти с тежки пристъпи и такива с противопоказания за прием на медикаменти за лечение на пристъпите[19]. Неговата цел е да намали честотата, тежестта и продължителността на мигренните пристъпи[14]. Провежда се с различни медикаменти, които не са разработени първоначално за тази цел – бета-блокери (propranolol), трициклични антидепресанти (amitriptyline), калциеви антагонисти (verapamil и flunarizine) и антиепилептици – topiramate и sodium valproate[7]. Поради това те са с ниска ефективност и недобра поносимост и малко пациенти (10-30%) провеждат профилактично лечение.

През последните години се прилагат два класа медикаменти, които директно потискат функцията на CGRP: моноклонални антитела (mAbs), таргетиращи CGRP и малки молекули CGRP антагонисти (гепанти). Четири mAbs, таргетиращи CGRP, са одобрени от Food and Drug Administration (FDA) за профилактика на мигрената: CGRP антагонистите galcanezumab (Emgality®, Eli Lilly), fremanezumab (Ajovy®, Teva), eptinezumab (Vyepti®) и CGRP рецепторният антагонист антитялото erenumab (Aimovig®, Amgen)[19]. Моноклоналните антитела, потискащи пътя на CGRP се прилагат за профилактика на мигрената. Те са ефективни, но тъй като са големи молекули, изискват парентерално (подкожно или интравенозно) приложение, което затруднява дълготрайния им прием[5].

Предимство е техният дълъг полуживот (21-48 дни), но от друга страна в някои случаи това е недостатък.

Одобрени от FDA са 3 гепанта за абортивно или профилактично лечение на мигрената: ubrogepant (UbrelvyTM, Allergan), rimegepant (Nur­tec®, Biohaven) и atogepant (QuliptaTM, Abbvie). Действието им се осъществява чрез свързване с CGRP рецепторите и повлияване на индуцираното от CGRP неврогенно възпаление и вазодилатация и тригеминоваскуларното ноцицептивно активиране[3].

Гепантите потискат CGRP-индуцираната вазодилатация, без да предизвиква вазоконстрикция, което ги прави предпочитана алтернатива при пациенти с контраиндикации за лечение с триптани[3].

Антагонизмът на CGRP рецепторите върху мастоцитите, сателитните глиални клетки и астроцитите предотвратява индуцираното от CGRP невровъзпаление.

Според консенсуса на Американската асоциация по главоболие (AHS) гепантите се препоръчват за лечение на мигренен пристъп при липса на адекватен ефект от приложението на два или повече различни триптана[1]. Няма препоръки кога да се прилагат гепанти за профилактика на мигрената, но в клиничната практика те се прилагат след неуспешна профилактика с поне два класа други медикаменти[3]. AHS и Европейската федерация по главоболие (EHF) препоръчват прилагане на mAb, таргетиращи CGRP при пациенти, преминали през неуспешна профилактика на мигрената с два стандартни медикамента[2,18].

OnabotulinumtoxinA, както и медикаментите, блокиращи действието на CGRP, има антимигренен ефект, но потиска различна популация от менингеални рецептори[16].

Инжектирането на onabotu­linu­m­­toxinA потиска отговорите от немиелинизираните С влакна и активирането на WDR тригеминоваскуларните неврони, но не потиска активацията на миелинизираните Аδ-влакна[15,2]. Обратно, прилагането на моноклоналното анти-CGRP антитяло fremanezumab, както и на atogepant, потиска активацията на Аδ, но не и на С-влакната, както и отговорите на НТ, но не на WDR тригеминоваскуларни неврони в STN[16]. Прилагането на комбинирано лечение води до блокада на Аδ и С-влакната в менингеалните рецептори[16]. Потиска менингеалните С-влакна и предотвратява активирането на CGRP рецепторите върху Аδ менингеалните рецептори. Тези данни показват, че комбинираното профилактично лечение предот­вратява активирането и сензитизирането на всички ноцицептивни тригеминоваскуларни неврони (НТ и WDR) в STN и може да бъде по-ефективно от монотерапията[16].

В заключение, разполагаме с нов клас медикаменти, които са обещаващи както за лечение на мигренен пристъп, така и за профилактика на мигрената.

книгопис:

1. Ailani, J., Burch, R.C., Robbins, M.S., Board of Directors of the American Headache S. The American Headache Society Consensus Statement: update on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache, 2021, 61, 7, 1021–1039.
2. American Headache Society. The American headache society position statement on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache, 2019, 59, 1, 1–18.
3. Cohen, F., Yuan, H. Role of atogepant in the treatment of episodic migraines: clinical perspectives and considerations. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2022, 18, 447–456.
4. Deen, M., Correnti, E., Kamm, K., Kelderman, T., Papetti, L., Rubio-Beltrán, E., Vigneri, S., Edvinsson, L., Van Den Brink, A.M., European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF-SAS). Blocking CGRP in migraine patients—a review of pros and cons. J. Headache Pain, 2017, 18, 1, 96.
5. Dodick, D.W. CGRP ligand and receptor monoclonal antibodies for migraine prevention: evidence review and clinical implications. Cephalalgia, 2019, 39, 445–458.
6. Edvinsson, L., Haanes, K.A., Warfvinge, K., Krause, D.N. CGRP as the target of new migraine the­rapies – successful translation from bench to clinic. Nat. Rev. Neurol., 2018, 14, 6, 338-350.
7. Goadsby, P.J., Dodick, D.W., Ailani, J., Trugman, J.M., Finnegan, M., Lu, K., Szegedi, A. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered atogepant for the prevention of episodic migraine in adults: a double-blind, randomised phase 2b/3 trial. Lancet Neurol., 2020, 19, 727–737.
8. Han, L., Liu, Y., Xiong, H., Hong, P. CGRP monoclonal antibody for preventive treatment of chronic migraine: An update of meta‐analysis. Brain and Behavior, 2019.
9. Holland, P.R., Goadsby, P.J. Targeted CGRP small molecule antagonists for acute migraine therapy. Neurotherapeutics, 2018, 15, 2, 304–312.
10. Hutchinson, S., Dodick, D.W., Treppendahl, C., Bennett, N.L., Yu, S.Y., Guo, H., Trugman, J.M. Ubrogepant for the acute treatment of migraine: pooled efficacy, safety, and tolerability from the ACHIEVE I and
11. ACHIEVE II Phase 3 randomized trials. Neurol. Ther., 2021, 1, 235–249.
12. Iyengar, S., Ossipov, M.H., Johnson, K.W. The role of calcitonin gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain, 2017, 158, 4, 543-559.
13. Kageneck, C., Nixdorf-Bergweiler, B.E., Messlinger, K., Fischer, M.J. Release of CGRP from mouse brainstem slices indicates central inhibitory effect of triptans and kynurenate. J. Headache Pain, 2014, 15, 7.
14. Kuca, B., Silberstein, S.D., Wietecha, L., Berg, P.H., Dozier, G., Lipton, R.B., and on behalf of the COL MIG-301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine. Neurology, 2018, 91, 24, e2222–e2232.
15. Lipton, R.B., Pozo-Rosich, P., Blumenfeld, A.M., Dodick, D.W., McAllister, P., Li, Y., Lu, K., Dabruzzo, B., Miceli, R., Severt, L., Finnegan, M., Trugman, J.M. Rates of response to atogepant for migraine prophylaxis among adults. A secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Network Open, 2022, 5, 6, e2215499.
16. Melo-Carrillo, A., Strassman, A.M., Schain, A.J., Noseda, R., Ashina, S., Adams, A., Brin, M.F., Burstein, R. Exploring the effects of extracranial injections of botuli- num toxin type A on prolonged intracranial meningeal nociceptors responses to cortical spreading depression in female rats. Cephalalgia, 2019, 39, 1358–1365.
17. Melo-Carrillo, A., Strassman, A.M., Schain, A.J., Adams, A.M., Brin, M.F., Burstein, R. Combined onabotulinumtoxinA/atogepant treatment blocks activation/sensitization of high-threshold and wide-dynamic range neurons. Cephalalgia, 2021, 41, 1, 17–32.
18. Russo, A., Coppola, G., Pierelli, F., Parisi, V., Silvestro, M., Tessitore, A., Tedeschi, G. Pain Perception and Migraine. Front. Neurol., 2018, 2, 9, 576.
19. Sacco, S., Bendtsen, L., Ashina, M., Reuter, U., Terwindt, G., Mitsikostas, D.D., Martelletti, P. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J. Headache Pain, 2019, 20, 1, 6.
20. Singh, A., Balasundaram, M.K. Atogepant for migraine prevention: A systematic review of efficacy and safety. Clinical Drug Investigation, 2022, 42, 301–308.
21. Wattiez, A.S., Sowers, L.P., Russo, A.F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): role in migraine pathophysiology and therapeutic targeting. Expert Opin. Ther. Targets, 2020, 24, 2, 91–100.
22. Zhang, X., Strassman, A.M., Novack, V., Brin, M.F., Burstein, R. Extracranial injections of botulinum neurotoxin type A inhibit intra- cranial meningeal nociceptors’ responses to stimulation of TRPV1 and TRPA1 channels: Are we getting closer to solving this puzzle? Cephalalgia, 2016, 36, 875–886.
23. Zhu, Y., Liu, Y., Zhao, J., Han, Q., Liu, L., Shen, X. The efficacy and safety of calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody for episodic migraine: a meta-analysis. Neurological Sciences, 2018, 39, 2097–2106.