Синдром на Гилен-Баре – кратък обзор на актуалните препоръки за диагностика и лечение

Синдромът на Гилен-Баре (ГБС) е рядко, но потенциално фатално, автоимунно и възпалително заболяване на периферната нервна система. Заболяването обичайно се отключва след инфекции, най-често респираторни или гастроинтестинални. Следователно честотата на ГБС може да се увеличи по време на огнища на инфекциозни заболявания. В този обзор на международната и българска литература целим да обобщим най-актуалните добри клинични практики при лечението на острата възпалителна демиелинизираща поли­радикулоневропатия, известна още като синдром на Гилен-Баре.

***

Синдромът на Гилен-Баре (ГБС) е рядко, но потенциално фатално, автоимунно и възпалително заболяване на периферната нервна система. Заболяването обичайно се отключва след инфекции, най-често респираторни или гастроинтестинални. Следователно честотата на ГБС може да се увеличи по време на огнища на инфекциозни заболявания, както се наблюдава по време на епидемиите от вируса Zika през 2013 г. във Френска Полинезия и 2015 г. в Латинска Америка, както и по време на пандемията от Ковид-19 през 2020 и 2021 г. Клиничната картина и ходът на заболяването са хетерогенни, затова познаването на различните форми на заболяването е важно за ранното разпознаване и диагностициране на ГБС, прием в интензивно отделение и ранно започване на лечението.

Лечението се подразделя на грижа за тежко парализираните пациенти, които изискват интензивни грижи и дихателна реанимация, на специфично лечение (имунотерапия), насочено към възстановяване на нервната увреда и на симптоматично лечение. В този обзор на международната и българска литература целим да обобщим най-актуалните добри клинични практики при лечението на острата възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия, известна още като Синдром на Гилен-Баре.

Исторически данни

Синдромът на Гилен-Баре (ГБС) е остра, самоограничаваща се полиневропатия, кръстена на Guillain, Barré и Strohl, които за първи път го съобщават през 1916 г. ГБС се счита за демиелинизиращо заболяване до 1980 г., когато за първи път се съобщава за острия аксонален тип ГБС. Оттогава острата възпалителна демиелинизираща полиневропатия и острата моторна аксонална невропатия се считат за двата основни подтипа на ГБС[1].

Варианти

Актуалната класификация на синдрома на Гилен-Баре включва[2,3]:

• Острата възпалителна демиелинизираща полиневропатия (ОВДП) – в 75% от случаите. Характеризира се с добра прогноза, но често се развива вторична аксонна дегенерация.
• Остра моторна аксонна невропатия (ОМАН) е налице при 5-10% от пациентите.
• Рядката остра моторна и сетивна аксонна невропатия (ОМСАН), при която се засягат аксоните на двигателните и сетивни нерви.
• Синдромът на Miller Fisher (MFS), характеризиращ се с триадата остра офталмоплегия, атаксия и арефлексия, е субтип на синдрома на Гилен-Баре.
• Стволовият енцефалит на Bicker­staff (СЕБ) е синдром, който е свързан с формата на Miller- Fisher. Про­тича с офталмоплегия, атаксия, засягане на кортикоспиналния тракт и нарушение на съзнанието.

Описани са и различни варианти на синдрома, които включват фаринго-цервико-брахиален вариант, краниален полиневрит, остра пандизавтономия (Фиг. 1).

фигура 1: Графично представен модел на симптомите, наблюдавани при различните клинични варианти на синдрома на Гилен-Баре (ГБС). Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, van Doorn PA, Dourado ME, Hughes RAC, Islam B, Kusunoki S, Pardo CA, Reisin R, Sejvar JJ, Shahrizaila N, Soares C, Umapathi T, Wang Y, Yiu EM, Willison HJ, Jacobs BC. Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps. Nat Rev Neurol. 2019 Nov;15(11):671-683. doi: 10.1038/s41582-019-0250-9. Epub 2019 Sep 20. PMID: 31541214; PMCID: PMC6821638

Патогенеза

Oколо 2/3 от пациентите с ГБС са имали инфекциозни симптоми до 6 седмици от началото на оплакванията. Инфекциите се считат за тригериращ фактор на имунната система, водещ до ГБС. Към момента 6 патогена са доказани в клинични проучвания: Campylobacter jejuni, cytomegalovirus (CMV), hepatitis Е virus, Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virus и Zika virus. Предполага се, че и други патогени са свързани с ГБС, въз основа на доказателства от серии от случаи или епидемиологични проучвания, но тяхната роля в патогенезата на ГБС е несигурна. Като цяло, липсата на предшестващо заболяване не изключва диагнозата ГБС, тъй като предполагаемите инфекции или други имунологични стимули могат да бъдат субклинични[2].

ГБС след C. jejuni ентерит е свързан с тежък, чисто двигателен аксонален вариант и IgG антитела срещу GM1, GM1b, GD1a или GalNAc-GD1a ганглиозиди, експресирани в човешките периферни нерви. Липополизахаридите на C jejuni, изолирани от пациенти с ГБС, имат епитопи, подобни на ганглиозидните. Цитомегаловирусът е най-честата вирусна предшестваща инфекция. Пациенти с демиелинизиращ ГБС, които са имали наскоро CMV инфекция, имат тежки сензорни дефицити и анти-GM2 IgM антитела. Синдромът на Фишер (МFS), вариант на ГБС, е свързан с анти-GQ1b IgG антитяло. GQ1b се намира в изобилие в очедвигателните нерви, които инервират екстраокуларните мускули. Някои пациенти развиват МFS след инфекция с C. jejuni и наличният липополизахарид носи GQ1b епитопа. Молекулярната мимикрия е най-вероятната причина за ГБС[4].

фигура 2: Хистопатология на ГБС. Взета от: Yuki, N. (2001). Infectious origins of, and molecular mimicry in, Guillain-Barré and Fisher syndromes. The Lancet Infectious Diseases, 1(1), 29–37.

Патоморфология

Активирането на комплемента, инфилтрацията на макрофаги и отокът са типични характеристики на засегнатите периферни нерви и нервни корени при пациенти с ГБС. Патогенезата на демиелинизиращата форма е свързана с инфилтрация на засегнатите периферни нерви с мононуклеарни клетки. Макрофагите инвазират миелиновите обвивки и оголват аксона (Фиг. 2). Патогенезата на аксонната форма е различна. Макрофагите инвазират нодулите на Ranvier, таргетирани от свързването на антителата срещу ганглиозидните антигени на аксолемата, медиирани чрез Fc рецепторите. Те се вмъкват между аксона и обграждащата Швановите клетки аксолема, оставяйки миелиновата обвивка интактна (Фиг. 2). При тежките случаи аксоните се увреждат в областта на предните коренчета, което води до тежка дегенерация на целия аксон. При моторно-сензорната невропатия се засягат и задните коренчета[3,4].

Клинична картина

ГБС трябва да се подозира като диагноза при пациенти, които имат бързо прогресираща двустранна слабост на краката и/или ръцете, при липса на засягане на ЦНС или други очевидни причини. Пациентите с класическата сензомоторна форма на ГБС имат дистални парестезии или загуба на сетивност, придружени или последвани от слабост, която започва в краката и прогресира към ръцете и черепните мускули. Лицевите нерви се засягат по-често от булбарните и очедвигателните. Рефлексите са намалени или липсват при повечето пациенти. При 5-25% от пациентите се развива слабост на респираторните мускули, която изисква апаратна вентилация. Често (50%) се добавят и автономни нарушения с ретенция на урина, илеус, синусова тахикардия, аритмия, хипертония и постурална хипотония. Болката се съобщава често и може да бъде мускулна, радикуларна или невропатна[2,3].

ГБС също може да се прояви по нетипичен начин. Слабостта и сетивните нарушения, макар и винаги двустранни, могат да бъдат асиметрични или предимно проксимални или дистални и могат да започнат в краката, ръцете или едновременно във всички крайници. Освен това, силна и дифузна болка или изолирана дисфункция на краниалните нерви може да предшества появата на слабост.

При малка част от пациентите с атипичен ГБС, особено тези само с двигателни признаци (чист двигателен вариант) и подтип ОМАН при електрофизиологично изследване, могат да се наблюдават нормални или дори оживени рефлекси по време на хода на заболяването[2,3].

Някои пациенти имат специфични клинични варианти на ГБС, които не прогресират до класическия модел на сензорна загуба и слабост. Тези варианти включват: слабост без сензорни признаци (чист двигателен вариант); слабост, ограничена до черепните нерви (двустранна лицева парализа с парестезии), горни крайници (фарингеално-цервикално-брахиална слабост) или долни крайници (парапаретичен вариант); и синдром на Miller Fisher (MFS), който в пълното си проявление се състои от офталмоплегия, арефлексия и атаксия. Като цяло вариантите на ГБС рядко са „чисти“ и често се припокриват частично с класическия синдром или показват характеристики, които са типични за други вариантни форми[2].

Началото на заболяването е остро или подостро и пациентите обикновено достигат максимална инвалидност в рамките на 2 седмици. При пациенти, които достигат максимална инвалидност в рамките на 24 часа от началото на заболяването или след 4 седмици трябва да се обмислят алтернативни диагнози. След острия период следва период на стациониране, последван от обратно развитие с възстановяване на мускулната сила от проксимални към дистални мускулни групи. Смъртността е между 4 и 8%, а 20% от пациентите остават с известна инвалидизация. При повечето (75%) от напълно възстановените пациенти остава хронична умора, която се обяснява с резидуална мускулна слабост[2,3].

Диагностициране

Диагнозата се поставя по задължителни клинични, ликворологични и електрофизиологични критерии[3]:

• Задължителни клинични критерии – прогресивно развиваща се слабост в повече от един крайник, съчетана със сухожилна арефлексия.
• Ликворологичните критерии, подкрепящи диагнозата са данни за белтъчно-клетъчна дисоциация в ликвора (при 80%) – увеличено количество на ликворния белтък над 0.46 g/l при нормоцитоза (до 10 мононуклеарни левкоцита x 106/l). Най-високи стойности се достигат през втората и третата седмица, нормализирането отнема месеци. При 10% от случаите ликворният белтък може да остане в нормални граници през целия период на заболяването.
• Задължителни ЕМГ критерии – данни за демиелинизация в повече от два периферни нерви. Въз основа на ЕМГ изследването пациентът може да се класифицира към един от субтиповете на синдрома, според данните за демиелинизация или за аксонна дегенерация и засягането само на двигателни или и на сетивни влакна. Изследването трябва да се направи възможно най-рано след заболяването.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза включва остра миелопатия поради транс­верзален миелит, остра спинална компресия или спинален инфаркт. Трябва да се имат предвид и бързо прогресираща васкулитна множествена мононевропатия или остро започваща хронична демиелинизираща полиневропатия. По-рядко идват в съображение остра интермитентна порфирия, ботулизъм, миастения гравис, Лаймска невроборелиоза, интоксикация с тежки метали, полиомиелит и СПИН[3].

Лечение

Лечението се подразделя на грижа за тежко парализираните пациенти, които изискват интензивни грижи и дихателна реанимация, на специфично лечение (имунотерапия), насочено към възстановяване на нервната увреда и на симптоматично лечение[3].

Специфично лечение включва плазмафереза (4-5 пъти) или имуноглобулини интравенознo (IVIg 0.4 g/kg дневно за 4-5 дни). Двете лечения са еднакво ефективни при ГБС. IVIg и плазмаферезата носят сравними рискове от нежелани събития, въпреки че ранните проучвания показват, че плазмаферезата е по-вероятно да бъде преустановена от IVIg. Тъй като IVIg е по-лесно за прилагане и по-широкодостъпно лечение от плазмаферезата, обикновено това е лечението на избор. Освен IVIg и плазмаферезата, никакви други процедури или лекарства не са доказано ефективни при лечението на ГБС. Плазмаферезата, последвана от IVIg, не е по-ефективен метод от всяко лечение самостоятелно и няма достатъчно доказателства за ефикасността на допълнителното лечение с интравенозен метилпреднизолон при пациенти, лекувани с IVIg. В българския консенсус за лечение на имунно-медиираните полиневрити и полиневропатии се изброяват плазмафереза, интравенозни имуноглобулини и кортикостероиди като методи на лечение при ГБС.

Но при по-нататъшното им разглеждане както в българския, така и в чуждестранните консенсуси се споменават рандомизирани контролирани проучвания за ефикасността на кортикостероидите при

ГБС, които не показват значителна полза, а лечението с перорални кортикостероиди дори има отрицателен ефект върху възстановяването[2,3,5].

Пациентите с чист MFS обикновено имат относително лек ход на заболяването и повечето се възстановяват напълно без лечение в рамките на 6 месеца. Следователно лечението обикновено не се препоръчва при тази група пациенти, но пациентите трябва да се наблюдават внимателно, тъй като подгрупата може да развие слабост на крайниците, булбарна или лицева парализа или дихателна недостатъчност.

Тежестта на хода на заболяването на СБЕ оправдава лечението с IVIg или плазмафереза, въпреки че доказателствата за ефикасността в този контекст са ограничени. За другите клинични варианти понастоящем няма налични доказателства относно лечението, въпреки че много експерти прилагат IVIg или плазмафереза[2].

Симптомите могат да прогресират много бързо и да се наложи ендотрахеална интубация и механична вентилация. Поради тази причина пациентите задължително трябва да се хоспитализират и наблюдават за дихателни нарушения, пареза на краниални нерви и дисфункция на автономната нервна система[3].

книгопис:

1. Kusunoki S. [History of Guillain-Barré Syndrome]. Brain Nerve. 2015 Nov;67(11):1295-303. Japanese. doi: 10.11477/mf.1416200299. PMID: 26560944.
2. Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, van Doorn PA, Dourado ME, Hughes RAC, Islam B, Kusunoki S, Pardo CA, Reisin R, Sejvar JJ, Shahrizaila N, Soares C, Umapathi T, Wang Y, Yiu EM, Willison HJ, Jacobs BC. Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps. Nat Rev Neurol. 2019 Nov;15(11):671-683. doi: 10.1038/s41582-019-0250-9. Epub 2019 Sep 20. PMID: 31541214; PMCID: PMC6821638.
3. Национален консенсус за диагностика и лечение на имунно медиираните полиневрити и полиневропатии – Под редакцията на Акад. проф. д-р И. Миланов, д.м.н. София, 21.02.2019 г.
4. Yuki, N. (2001). Infectious origins of, and molecular mimicry in, Guillain-Barré and Fisher syndromes. The Lancet Infectious Diseases, 1(1), 29–37. doi:10.1016/s1473-3099(01)00019-6.
5. Lin, Jingfeng MDa; Gao, Qiang MDb; Xiao, Kang MDb; Tian, Danfeng MDb; Hu, Wenyue MDb; Han, Zhenyun MDc,∗. Efficacy of therapies in the treatment of Guillain-Barre syndrome: A network meta-analysis. Medicine 100(41):p e27351, October 15, 2021. | DOI: 10.1097/MD.0000000000027351
6. Hugh J Willison, Bart C Jacobs, Pieter A van Doorn, Guillain-Barré syndrome, The Lancet, Volume 388, Issue 10045, 2016, Pages 717-727, ISSN 0140-6736.
7. Aladawi M, Elfil M, Abu-Esheh B, Abu Jazar D, Armouti A, Bayoumi A, Piccione E. Guillain Barre Syndrome as a Complication of COVID-19: A Systematic Review. Can J Neurol Sci. 2022 Jan;49(1):38-48. doi: 10.1017/cjn.2021.102. Epub 2021 May 5. PMID: 33949300; PMCID: PMC8267336.