Съвременни аспекти на БЦЖ интравезикалната имунотерапия при мускулно неинвазивни тумори на пикочния мехур

Карциномът на пикочния мехур е едно от най-честите злокачествени заболявания на пикочо-отделителната система. При него се наблюдава и най-високата рецидивна честота, която достига до 70% от повърхностните случаи на заболяването. Разпространено е по цял свят, като в Северна и Южна Америка, Европа и Азия най-честият хистологичен вид е преходноклетъчният вариант. По-рядко се среща сквамозният вариант, който се наблюдава в Северна Африка в резултат на шистозомиазата, както и аденокарцинома, който се развива в до 2% от случаите и основно произхожда от урахуса. По отношение на пола по-често се среща при мъжете, в сравнение с жените при съотношение 3-4:1. Най-вероятната причина за това е по-честото тютюнопушене, по-честите проблеми с непълното изпразване на пикочния мехур и по-продължителното задържане на урината и вредните вещества в нея в кухината на пикочния мехур при мъжа. По-голямата дължина на уретрата у мъжа в сравнение с тази у жената и преминаването ѝ през увеличената простата при възрастните мъже, води до по-често срещани случаи на обструкция на долните пикочни пътища и техните последствия.

***

Мехурният карцином се развива от епителните клетки, които покриват кухината на пикочния мехур (уротелиални клетки). Настъпва неконтролиран растеж с оформяне най-често на тумор с папиларен строеж, хранещ се от стената на пикочния мехур с по-тясно или по-широко краче. Най-често споменаваната скорост на растеж на подобни туморни формации в пикочния мехур е от 1 до 3 mm на месец.

Приблизително 7 от 10 случая се класифицират като повърхностни карциноми, които не прорастват в мускулния слой на мехура. Независимо от това, рецидивират доста често, което налага ендоскопски контрол през няколко месеца с продължителност до няколко години.

Оставени без контрол тези туморни формации преминават от повърхностен в инвазивен стадий, като прорастват в мускулния слой на стената на пикочния мехур. Това често е свързано с метастазиране в регионалните лимфни възли или инфилтриране на съседни тазови органи.

В България за 2017 г. броят на морфологично доказаните случаи на рак на пикочния мехур е 1480. Най-засегната част от населението е във възрастта 60-80 години и при двата пола[1].

Според данните от Националният раков регистър за 2017 г. е видно, че в процентно отношение мъжете заболели от рак на пикочния мехур е 7.7%, което се нарежда на четвърто място сред злокачествените заболявания. При жените този процент е 2.5%, с което ракът на пикочния мехур се нарежда на 10-то място по заболеваемост от онкологични заболявания[2].

Високата честота на рецидивност от порядъка на 70% при тумори със степен на диференцираност G3 (ниско диференцирани) определя дългото ендоскопско проследяване чрез цистоскопии и вземане на уринна цитология чрез барботаж, както и необходимостта от повтарящо се лечение. Всичко това превръща рака на пикочния мехур в социално и икономически значимо заболяване[3].

Когато пациентът получи като лечение трансуретрална резекция на тумора на пикочния мехур (ТУТУР), „златен стандарт в лечението“, това не означава края на лечението. ТУТУР не е идеалното лечение, защото оставя пациента с риск от рецидив и/или прогресия и трябва да се обсъди адювантна терапия за намаляване на тези рискове.

Има два вида адювантна терапия, достъпни за уролога, която да предложи на своите пациенти:

• Интравезикална химиотерапия.
• БЦЖ имунотерапия.
• И двата вида терапии трябва да се прилагат въз основа на конкретни индикации, които отразяват и индивидуалния риск на пациента.
• БЦЖ имунотерапия

За да се прецени кой вид терапия, имунотерапия или интравезикална химиотерапия ще се приложи за конкретния пациент, мускулнонеинвазивните тумори на пикочния мехур трябва да бъдат стратифицирани според риска.

Според рисковата стратификация Европейската асоциация по урология (ЕАУ) препоръчва следното:

• При пациенти с нискорискови тумори се назначава след ТУТУР „one shot” интравезикална терапия.
• При пациенти с междинен риск се прилага „one shot” терапия, последвана от адювантна химиотерапия с mitomycin C (ММС), разделена по следния начин: индукционна-1 инстилация на седмица за 8 седмици от 4 до 11 седмица след ТУТУР, и поддържаща терапия с ММС веднъж месечно от 4 до 12 месец след ТУТУР. При HG в междинната група се препоръчва интравезикална терапия с БЦЖ.
• При пациенти с висок риск тумори се препоръчва „one shot” терапия с ММС или epirubicin и последваща терапия с БЦЖ по схема.

Около 75% от всички новодиагностицирани тумори на пикочния мехур са без инвазия на мускулния слой, което включва стадиите Та (неинвазивен папиларен карцином, Т1 (карцином с инфилтрация в субепителна съединителна тъкан и без инфилтрация в мускулния слой) и карцином in situ (СIS)[5]. Агресивността на туморите на пикочния мехур и тяхната биология зависи най-вече от тяхната диференциация (грейдинг).

Най-агресивните са нискодиференцираните G3 (high grade). Към тази група се включват и CIS, тумори над 3 см pTa, G1 (low grade), множествени и рецидивни тумори, както и тумори с лимфоваскуларна инвазия (LVI+)[6]. Точно и това са туморите показани за лечение с БЦЖ.

БЦЖ е жив атенюиран щам на Mycobacterium bovis. Когато се инстилира в пикочния мехур, се предизвиква имунен отговор в лигавицата, който има за цел да унищожи раковите клетки.

Бактериите в суспензията се прикрепят към туморните клетки и се абсорбират. Следователно, имунните клетки като гранулоцити, макрофаги и лимфоцити са в мехурната лигавица като част от възпалителната реакция, водеща до елиминиране на тумора. По-нискодиференцираните тумори са по-чувствителни към БЦЖ[7].

Според ЕАУ Bacillus Calmette-Guerin или БЦЖ-имунотерапията се счита за най-ефективната адювантна терапия, но може да не доведе до излекуване.

Контраиндикациите за БЦЖ са:

• През първите две седмици след трансуретрална резекция (ТУТУР).
• При пациенти с макроскопска хематурия.
• След травматична катетеризация.
• При пациенти със симптоматична уринарна инфекция.
• Странични ефекти и токсичност на имунотерапията с БЦЖ
• Циститни оплаквания – ако симптомите изчезнат до няколко дни, курсът на лечение продължава.
• Хематурия.
• Симптоматичен грануломатозен простатит – ЕАУ препоръчва лечението да се прекрати.
• Орхиепидидимит – ЕАУ препоръчва лечението да се прекрати.
• Фебрилитет – перманентно спиране на инстилациите.
• Атралгия и/или артрити-автоимунна реакция.
• БЦЖ сепсис – отново окончателно спиране на лечението.
• Алергични реакции – антихистамини и спиране на лечението докато отзвучат оплакванията[8].

Режим на лечение

Още Моралес през далечната 1976 г. предлага режим за интравезикална терапия на уротелните тумори с БЦЖ, която се използва и до днес[9]. Началната натоварваща (индукционна) схема включва 6-седмични вливания, последвани от поддържаща схема с продължителност от 1 до 3 години, прилагана ежемесечно.

Приложение на цялата доза (81 mg) се счита за препоръчително, особено при мултифокални тумори, тъй като има по-голяма ефективност[10]. Има данни, че редукция на дозата до една трета (27 mg) е със сходна ефективност, но не се препоръчва при G3 рTа-1 или СIS[11]. Към момента е доказано, че допълнително снижение на дозата до една шеста от стандартната (13.5 mg) води до намалена ефективност, без промяна в токсичността и поносимостта, и не се препоръчва[12].

При интравезикалната имунотера­пия с БЦЖ ЕАУ и Американската урологична асоциация (АУА) препоръчват използването на EORTC рисков калкулатор, с който може да се определи риска от рецидивност и прогресия на заболяването. Въз основа на тези изчисления може да се прецени продължителността на лечението (https://www.omnicalculator.com/health/eortc-bladder-cancer).

Според АУА при пациенти с тумори, отнесени към интермедиерния риск трябва да се започне индукционна 6-седмична терапия с БЦЖ при HG туморите. Това са хетерогенна група пациенти и тук рискът от рецидив преобладава в сравнение с риска от прогресия на заболяването. Като при тази група пациенти ако е налице БЦЖ токсичност, може да бъде използвана интравезикална химиотерапия с Mytomycin C, Epirubicin и Gemcytabin[13]. Поддържащата терапия с БЦЖ може да се приложи за 1 година ако има пълен отговор от индукционната терапия с БЦЖ и няма проява на токсичност. Приблизително 70% от пациентите, получаващи БЦЖ, се оплакват странични ефекти, като 8% от тях са достатъчно тежки, за да се прекрати лечението[14]. В подгрупови анализи на EORTC 30962, три години поддържаща пълна доза не показва предимства, сравнена с едногодишна поддържаща терапия (HR: 0.88; 95% CI, 0.64-1.21; p=0.4380) при групата от междинния риск (както е дефинирано чрез оценка на риска от прогресия ≤6 и резултат за рецидив ≤9 при използване на EORTC риск калкулатор)[15].
Според АУА при пациенти, стратифицирани като високорискови, които са провели индукционната терапия е редно да проведат 3-годишна поддържаща терапия. Тези данни са подкрепени от клиничните проучвания SWOG 8507179 и EORTC 30962.160 SWOG 8507.

Схемата на поддържаща терапия тук е използвана по следния начин: 3 ежеседмични инстилации на месеците 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36. В сравнение с индукционната БЦЖ терапия, проведена самостоятелно, гореспомената поддържаща терапия се повишава 5-годишна преживяемост без рецидив от 41 на 60% (P<0.0001).179 EORTC 30692, използвайки подобен режим, показва, че високорискови пациенти (HG, T1), получаващи три години пълна поддържаща доза имат голяма вероятност да имат пет годишен свободен период от заболяване в сравнение с тези, които получават една година поддържаща терапия (HR 1.61; 95% CI 1.13-2.30; P=0.009)[16].

БЦЖ неуспех и „спасяващи режими“

Според ЕАУ БЦЖ неуспех може да се представи в следните случаи:

• БЦЖ рефракторен тумор:
• Рецидивен HG/G3 Т1 тумор в хода на 3-месечно лечение с БЦЖ.
• Ако Ta HG/G3 тумор е наличен след 3 месеца и/или при 6 месеца след повторна индукция или първи курс на поддържаща терапия с БЦЖ.
• Ако има CIS (без съпътстващ папиларен тумор) 3 месеца и продължава до 6 месеца след всяка повторна индукция или първи курс на поддържаща терапия. Ако пациентите с CIS, туморът присъства на
• 3-ия месец, допълнителен курс БЦЖ може постигане на пълен отговор в >50% от случаите.
• Ако HG тумор се появи по време на поддържаща терапия с БЦЖ. Пациенти с нискостепенен рецидив по време или след лечение с БЦЖ не се считат за неуспех на БЦЖ[7].

БЦЖ-рецидивиращ тумор:

• Рецидив на HG/G3 тумор след завършване поддържане на БЦЖ, въпреки първоначалния отговор

BCG-неповлияващ се тумор:

• Туморите, които не реагират на БЦЖ, включват всички рефрактерни на БЦЖ тумори и тези, които развиват TaT1/HG рецидив в рамките на 6 месеца след завършване на адекватна експозиция на БЦЖ или развитие на CIS в рамките на 12 месеца след завършване на адекватна експозиция на БЦЖ.

Адекватно БЦЖ лечение се определя като изпълнение на поне 5 от 6 дози от начален въвеждащ курс плюс поне 2 от 6 дози на втори въвеждащ курс или 2 от 3 поддържащи дози терапия.

БЦЖ непоносимост. Дефинира се като тежки нежелани реакции, които прекъсват по нататъшните инстилации на БЦЖ преди завършване на пълния курс на лечение.

Според ръководствата за поведение АУА при междинно- или високорисков пациент с персистиращо или повтарящо се заболяване, или положителна цитология след интравезикална терапия, урологът трябва да обмисли извършване на простатна уретрална биопсия и оценка на горния уринарен тракт за неоплазми, които да отделят туморни клетки и да се имплантират в пик. мехур. Това трябва да се направи преди да се предприеме последваща терапия.

При средно- или високорискови пациенти с персистиращи или рецидивиращи тумори Ta или CIS след единичен индукционен курс с БЦЖ, клиницистът трябва да предложи втори курс на БЦЖ.

Приблизително 50% от пациентите, които имат персистиращи или рецидивни тумори след единичен индукционен курс с БЦЖ отговарят на втори индукционен курс[17-20].

Пациенти, особено тези с Ta или CIS след единична въвеждащ курс с БЦЖ, трябва да се подложат на повторно лечение с БЦЖ, при условие, че пациентът е понесъл добре първоначалния индукционен курс. Повторното лечение може се състои от втори шестседмичен въвеждащ курс, последван от поддържащата терапия на пациента[21,22].

Урологът не трябва да назначава допълнително БЦЖ на пациент, който има непоносимост към БЦЖ или има документиран рецидив на HG, мускулнонеинвазивен тумор и/или CIS в рамките на шест месеца след две индукции курсове с БЦЖ или индукция плюс поддържаща терапия.

В случаите на пациенти с персистираща или рецидивиращи средно- или високорисков мускулнонеинвазивен карцином на пик. мехур в рамките на 12 месеца след завършване на БЦЖ терапия (два въвеждащи курса или един въвеждащ курс плюс един поддържащ цикъл), които не желаят или са неподходящи за цистектомия след два курса БЦЖ, урологът може да препоръча алтернативни интравезикални терапия (напр. gemcitabin, docetaxel, в комбинация със системна химиотерапия).

Това лечение се рентира, когато клинични изпитвания са недостъпни и пациентът не може да бъде включен в тях. Специалистът също така може да предложи системна имунотерапия с pembrolizumab.

От януари 2020 г. интравенозният pembrolizumab е одобрен от FDA за лечение на пациенти с БЦЖ-рефрактерни, високорискови тумори, CIS с или без папиларни тумори, при които не може да се извърши цистектомия. Одобрението е въз основа на данни от многоцентровото, отворено, едно рамо, многокохортно, фаза II проучване KEYNOTE-057. В проучването са включени 148 пациенти с високорисков мускулнонеинвазивен уротелен карцином на пикочен мехур, 96 от които са имали неповлияващ се от БЦЖ високорисков тумор с CIS с или без папиларни тумори. От тези 96 пациенти, първоначалният процент на отговор е 41%[23,24].

Сходни са препоръките и на ЕАУ при лечение на рефрактерните на БЦЖ тумори.

Има и други чекпойнт инхибитори, които са в процес на проучване на ранен етап. Внимание заслужава и друго проучване (QUILT-3.032), в което медикамент, стимулиращ NK-клетки и пролиферация на CD8+ Т-лимфоцити (N-803: IgG1-Fc IL-15 цитокинов агонист), се прилага в комбинация с BCG при BCG-рефрактерен G3 CIS или рTа-1[25].

Биологичните механизми на комбинацията се основават на имуногенна клетъчна смърт чрез засилена атака от активирани NK-клетки и CD8+ Т-лимфоцити. При проследяване на 6-и и 12-и месец пълен отговор се постига съответно при 56 и 25% от пациентите, което представлява най-значим отговор сред провежданите към момента фаза II и III клинични изпитвания.

Oportuzumab Monatox (ОМ, vicinium) е рекомбинантен фузионен белтък, който се състои от хуманизирано антитяло anti-EpCam, свързано с псеводомонасен екзотоксин А (ЕТА 252-608). След свързване с ракова клетка vicinium се интеранализира и индуцира цитотоксична апоптоза.

По тази причина медикаментът може да се прилага само локално[26]. Изпитванията са все още в ранна фаза, но първи данни от фаза III проучвания регистрират 50% едногодишна преживяемост със значителна продължителност на отговора[27].

Заключение

БЦЖ интравезикална терапия при спазване на показанията дава отлични резултати в лечението на мускулнонеинвазивния карцином на пик. мехур. Предизвикателството в лечението им идва при БЦЖ неуспех. Като цяло ограниченият брой пациенти, изследвани в проучвания за алтернативи на БЦЖ, скромната и ограничена преживяемост без рецидив с лечение и липсата на данни, демонстриращи подобряването на преживяемостта без прогресия илюстрират нужда от нови агенти.

книгопис:

1. Списание Мединфо, бр. 6/2012. Рак на пикочния мехур, В. Табаков, https://www.medinfo.bg/spisanie/2012/6/statii/rak-na-pikochnija-mehur-1319.
2. Национален раков регистър за 2017 г.
3. Molecular Grade (FGFR3/mib-1) and EORTC Risk Scores Are Predictive in Primary Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer.
4. AUA guideline for NMIBC 2020- собствен превод.
5. Amin, MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC: Urinary bladder. In: AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition. 2017. p. 757–65.
6. Babjuk M, Burger M, Compérat EM, et al. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle- invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ) – 2019 Update. European Urology. 2019.
7. Abern M, Owusu R, Anderson M, et al. Perioperative intravesical chemotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:477–84.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23584348.
8. EAU guideline for NMIBC 2022.
9. Morales, A., et al. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol, 1976. 116: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/820877/
10. J. Alfred Witjes * What is the Optimal BCG Dose in Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer? https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(07)00711-7/pdf
11. Babjuk M, Burger M, Compérat EM, et al. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ) – 2019 Update. European Urology. 2019.
12. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate- risk superficial bladder cancer: low-dose Bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very low-dose Bacillus Calmette-Guerin (13.5 mg) versus Mitomyci. Eur Urol 2007; 52: 1398.
13. Chou R, Buckley D, Fu R et al: Emerging approaches to diagnosis and treatment of non muscle invasive bladder cancer. AHRQ Publication 15-EHC017-EF, 2015 #153.
14. Chou R, Buckley D, Fu R et al: Emerging approaches to diagnosis and treatment of non muscle invasive bladder cancer. AHRQ Publication 15-EHC017-EF, 2015 #153.
15. Brausi M, Oddens J, Sylvester R et al: Side effects of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in the treatment of intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: results of the EORTC genito-urinary cancers group randomised phase 3 study comparing one-third dose with full dose and 1 year with 3 years of maintenance BCG. Eur Urol 2014; 65: 69.
16. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W et al: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466.
17. Oddens J, Brausi M, Sylvester R et al: Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013;63:462.
18. Bui TT and Schellhammer PF: Additional bacillusCalmette-Guerin therapy for recurrent transitionalcell carcinoma after an initial complete response.Urology. 1997;49:687.
19. Brake M, Loertzer H, Horsch R et al: Long-termresults of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for stage T1 superficial bladder cancer. Urology. 2000;55:673.
20. Catalona WJ, Hudson MA, Gillen DP et al: Risks and benefits of repeated courses of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. J Urol 1987;137(2):220.
21. de Reijke TM, Kurth KH, Sylvester RJ et al: Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for primary, secondary or concurrent carcinoma in situ of the bladder: results of a European Organization for the Research and Treatment of Cancer—Genito-Urinary Group Phase III Trial (30906). J Urol 2005;173:405.
22. Babjuk M, Burger M, Zigeuner R et al: EAUGuidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013;64:639.
23. Sylvester RJ, van der Meijden A, Witjes JA et al: High-grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology 2005; 66: 90.
24. FDA approves pembrolizumab for BCG-unresponsive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer [news release]. FDA. Published January 8, 2020. https://bit.ly/2tFigXZ. Accessed March 8, 2020.
25. NCT03022825. QUILT-3.032: A multicenter clinicaltrial of intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in combination with ALT-803 in patients with BCG unresponsive high grade non-muscle invasive bladder cancer. 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT03022825?cond=NCT03022825&draw=2&rank=1
26. Kowalski M, Guindon J, Brazas L, et al. A phase IIstudy of oportuzumab monatox: An immunotoxin therapy for patients with noninvasive urothelial carcinoma in situ previously treated with bacillus Calmette-Guérin. J Urol 2012; 188 (5): 1712-1718.
27. Shore N, O`Donnell M, Keane T, et al. PD03-02 phase results of vicinium in BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer. J Urol 2020; 203: e72