д-р Любима Кьосева, д-р Васил Шишков, доц. д-р Милена Енчева, дм
Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ-София, ВМА
Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е хронична фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестна етиология, която се характеризира с радиологични и хистологични белези на обикновена интерстициална пневмония (ОИП). Болестта типично засяга пациенти в напреднала възраст (характерно около и след 60 год.) и протича с прогресивно влошаваща се диспнея и загуба на белодробна функция, определящи лоша прогноза. Обичайно периодът от време между първите симптоми и поставянето на диагнозата е над една година. Дълги години липсваше ефективно медикаментозно лечение, което да промени основните клинично-функционални характеристики на болестта, спад на белодробната функция и острите екзацербации и съответно прогнозата на пациентите. Някои нови съвременни данни за патогенезата на болестта промениха основните утвърдени концепции и с това дадоха нови хоризонти за набор от потенциални терапевтични мишени, поради което ще бъдат разгледани в следващите редове.
***
Интерстициалните белодробни болести (ИББ) са голяма хетерогенна група, включваща над 200 нозологични единици, които притежават сходни клинични, образни и патологоанатомични характеристики. ИББ са част от дифузните паренхимни белодробни болести (ДПББ), при които болестният процес може да засегне не само интерстциума, но и алвеоларното пространство, малките дихателни пътища и съдовете.
Диагнозата на ИББ се базира на характерна анамнеза, физикален преглед, лабораторни, функционални, образни и патологоанатомични данни при проведена белодробна биопсия[1]. Най-често срещаното фибротично интерстициално белодробно заболяване е ИБФ, характеризиращо се с лоша прогноза и очаквана преживяемост от 3 до 5 години от момента на поставяне на диагнозата. Други нозологични единици от групата на ИББ, които протичат с възпалителен инфилтрат в интерстициума са с по-добра прогноза и обичайно отговарят добре на провежданото лечение. Такива са нефибротичните форми на хиперсензитивен пневмонит (ХП) и много от формите на саркоидоза. В последната декада има значителен напредък в разбирането на патогенезата на някои от ИББ, което води до разработване на нови терапевтични схеми и подобрение в клиничния им ход. Този терапевтичен напредък има особено значение за подгрупата ИББ с прогресираща белодробна фиброза[2].
Някои от болестните единици в групата на ИББ са изключително рядко срещани, например лимфангиолейомиоматозата. При други ИББ е първоначална изява на съединително тъканна болест като системната склероза (ССкл) и ревматоиден артрит. Трети, като ИБФ са по-често срещани. Повечето ИББ засягат белодробния интерстициум, но има и такива, които водят до образуване на алвеоларни инфилтрати (напр. белодробна алвеоларна протеиноза). Те са включени в групата на ИББ заради сходните им клинични прояви и образни изменения.
ИББ се класифицират в различни категории – идиопатични, автоимунни, свързани с определена експозиция, рядко срещани и други. Съществува и разделяне на базата на клинична изява и ход на заболяването – остро, подостро и хронично[2]. Според най-широко прилаганата класификация ИББ се разделят на две големи групи – с неизвестна и с известна етиология (съединително-тъканни заболявания, свързани с лекарствена експозиция или фактори от околната среда). В групата с неизвестна етиология има два подвида – ИБФ и идиопатични интерстициални пневмонии (ИИП). Терминът идиопатични показва, че етиологията не е известна, а интерстициална пневмония означава засягане на белодробния паренхим в различна комбинация на фиброза и възпаление за разлика от обичайното засягане на най-малките въздухоносни пространства при типична бактериална пневмония. ИИП включват неспецифична интерстициална пневмония (НСИП), криптогенна организираща се пневмония (КОП), остра интерстициална пневмония, респираторен бронхиолит, асоцииран с ИББ, десквамативна интерстициална пневмония и лимфоцитна интерстициална пневмония[3].
Диагнозата на ИББ не винаги е лесна и често изисква дискусия с различни специалисти. Мултидисциплинарното обсъждане (МДО) е стандарт във водещите международни ръководства и препоръки, наложен от хетерогенността на клиничните, функционалните, образните и патоморфологичните данни. Екип от пулмолог, радиолог и патолог, а в някои случаи и ревматолог прецизира диагнозата на тези болести и определя терапевтичния подход. Въпреки наличните диагностични критерии 15-20% от пациентите с ИББ остават недиагностицирани дори и след детайлни изследвания и МДО.
Съгласно последните препоръки е прието тази група болни да се нарича некласифицируеми ИББ[2].
Клиничната картина при ИББ се характеризира с неспецифични симптоми като задух, кашлица и умора с различен период на изява. От физикалния статус най-характерни са двустранните базиларни крепитации тип „велкро“, които се наблюдават в 60-79% от случаите на ИББ. Неспецифичен симптом са „барабанните пръсти“. Пациентите са с рестриктивен тип вентилаторно нарушение и намален дифузионен капацитет за въглеродния окис, но в ранните стадии белодробната функция е съхранена[2]. С цел поставяне на правилната диагноза се извършва имунологичен скрининг за системно съединително-тъканно заболяване (ССЗ), високорезолютивна компютърна томография (ВРКТ) на гръден кош и по преценка след МДО – клетъчен анализ на бронхоалвеоларен лаваж и патоморфологично изследване след проведена белодробна биопсия.
Най-често срещаната ИББ е ИБФ. Тя е специфична форма на хронична, най-често прогресираща, фиброзирираща интерстициална пневмония с неизвестна етиология, която се наблюдава предимно при възрастни над 60 години и е ограничена само в белия дроб[4]. Тя е отделена като нозологична единица през 2000 г.[5] Характеризира се с хистопатологичен и/или радиографски модел на ОИП – хетерогенно засягане на белодробния паренхим, като зоните на интерстициална фиброза граничат с нормален белодробен паренхим[4]. Фиброзирането води до алвеоларно септално задебеляване с предимно субплеврална дистрибуция. Наблюдават се фибробластни огнища сред рехав съединително-тъканен матрикс, оскъдно интерстициално възпаление и участъци на плътен колаген с формирани кистични структури, „пчелна пита“[1]. Хистопатологично ОИП се разделя на сигурна, вероятна, неопределена за ОИП и алтернативна диагноза[4].
Критериите за ОИП на ВРКТ са наличие на изменения тип „пчелна пита“ със или без тракционни бронхиектазии или бронхиолектазии със субплеврално и базално предоминиране и хетерогенно разпределение[4]. Според това колко от тези най-характерни промени са налични на образното изследване, се формират четири групи изменения на ВРКТ, аналогични на хистологичните групи (Фиг. 1).
фигура 1: Диагностичен алгоритъм за идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) чрез консенсусна дискусия. Пациентите с ВРКТ характеристики на вероятна ОИП могат да бъдат диагностицирани с ИБФ след мултидисциплинарно обсъждане (МДО) без потвърждение от белодробна биопсия при подходящи клинични условия (напр. 60-годишна възраст, мъж, пушач). БАЛ е показан при някои пациенти с вероятна ОИП. Той може да се извърши преди МДО при някои пациенти, оценени в центрове с опит. Трансбронхиалната белодробна криобиопсия (ТБК) се предпочита пред хирургичната белодробна биопсия (ХББ) в центрове с подходящ опит и/или при някои популации. Последваща ХББ е оправдана при някои пациенти с недиагностични данни от ТБК.
ИБФ е класическият модел за прогресивно фиброзираща ИББ с бърз спад в белодробната функция. Някои ИББ, като хроничен ХП, идиопатична НСИП и ИББ, асоциирана със ССЗ (ССкл, миозит, ревматоиден артрит), имат подобрение и стабилизация с подходящо провежданата терапия. Но съществува и група пациенти, при които белодробната фиброза прогресира въпреки провежданата имуносупресивна терапия и отстранен провокиращ известен етиологичен причинител. Такава група пациенти се определя като прогресиращ фибротичен фенотип.
Определението за прогресираща фиброза включва комбинация от влошаващи се клинични симптоми, белодробна функция и компютър-томографски характеристики[6].
Съгласно последните препоръки правилният термин е прогресираща белодробна фиброза (ПБФ).Тя се наблюдава при пациенти с ИББ с известна или неизвестна етиология, различна от ИБФ, при която се установява влошаване на респираторните симптоми, прогресия в спада на функционалните параметри и/или прогресия в проследяваните образни изменения в рамките на едногодишно проследяване[7].
ИББ, които най-често се манифестират с прогресиращ фибротичен фенотип са хроничният ХП, идиопатичната НСИП и ИББ асоциирана със ССЗ. Голямо международно анкетиране на специалисти в областта на белодробните фибрози посочва, че при около 18-35% от пациентите, диагностицирани с ИББ, различна от ИБФ, се установява прогресиращ фенотип, като времето от симптоматичната изява до смъртта е около 61-80 месеца[6].
Лечение на ИБФ
От десетилетия пациентите с ИБФ се лекуват с различни дози перорални кортикостероиди и цитостатици, както и различни комбинации с N-ацетилцистеин. През 2014 г. за първи път са публикувани данни от клинични проучвания, доказващи, че тези терапевтични стратегии са вредни[5]. Резултатите от проведени рандомизирани клинични проучвания с участие на пациенти с ИБФ помагат за разработване на антифибротична терапия[2].
Утвърдени терапевтични молекули
В клиничната практика ИБФ е с необратима прогресия от момента на поставяне на диагнозата, заради това стартирането на терапия не трябва да бъде отлагано. Съгласно международните ръководства при пациентите с ИБФ се препоръчва провеждане на антифибротична терапия с pirfenidone или nintedanib. И двете лекарствени молекули забавят спада в белодробната функция, а post-hoc анализи и данни от регистрите отчитат редукция на екзацербациите и подобрена преживяемост[2].
Nintedanib е интрацелуларен тирозин-киназен инхибитор (ТКИ), първоначално разработен като противотуморно лекарство, а в последствие и с доказани антифибротични и антиинфламаторни свойства. Той блокира някои ензими – тирозинкинази, които са разположени на определени рецептори като фибробласт растежен фактор (ФРФ) (Fibroblast Growth Factor – FGF), произхождащ от тромбоцитите растежен фактор (ТПРФ) (Platelet-Derived Growth Factor – PDGF) и съдово-ендотелен растежен фактор (СЕРФ) рецептори. Nintedanib инхибира и трансформиращия растежен фактор β (Transforming Growth Factor-β), който подпомага пролиферацията на фибробластите в миофибробласти, както и секрецията и депозията на колаген. Полифармакологичните механизми на nintedanib водят до голяма инхибираща способност в сигналните каскади на фибробласти и миофибробласти, а също и върху клетки, участващи в ангиогенезата в белия дроб. Данните от in vitro проучвания показват, че nintedanib блокира процеси като фибробластна пролиферация, миграция и диференциация, както и секрецията на екстрацелуларния матрикс (Фиг. 2)[8,9].
фигура 2: Механизъм на действие на nintedanib при фибротични белодробни болести[9]
Nintedanib доказва своята ефикасност и безопасност в клиничните проучвания TOMMOROW (фаза II), INPULSIS-1и INPULSIS-2 (фаза III интернационални, плацебо-контролирани, двойно-слепи проучвания с идентичен дизайн), показвайки, че при лечение на пациенти с ИБФ в стандартна доза 2 по 150 mg/дневно се регистрира редукция на спада на форсирания витален капацитет (ФВК) и екзацербациите на болестта спрямо плацебо.
Pirfenidone е уникално фармакологично съединение, което все още е с ненапълно разгадани молекулни механизми на действие. Първоначално е разработено като антиинфламаторно средство заради способностите му да блокира натрупването на инфламаторни клетки и цитокини. Pirfenidone модулира фиброгенните растежни фактори, отслабва фибробластната пролиферация, миофибробластната диференциация, колагеновата и фибронектиновата синтеза, както и депозицията на екстрацелуларен матрикс. Тези ефекти се медиират чрез супресия на трансформиращ растежен фактор β1 и други растежни фактори. Pirfenidone притежава и антиоксидантни свойства, регулирайки свързани с оксидативния стрес гени и ензими. Тази лекарствена молекула е оценена в три мултинационални, рандомизирани, плацебо-контролирани, фаза III клинични проучвания – CAPACITY 004, 006 и ASCEND. Получените данни от проведените проучвания и последвалите post hoc анализи показват редукция в спада на белодробната функция, забавяне на прогресията на ИБФ, като се отчита и намаляване на смъртните случаи за изследвания период от 12 мес.[10]
Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са диарията (nintedanib) и гаденето (pirfenidone). Пациентите трябва да бъдат информирани и за потенциалната фоточувствителност на pirfenidone. Хепатотоксичност се наблюдава в около 7% от участващите в стартовите клинични проучвания и за двете молекули, заради това се препоръчва редовно мониториране на чернодробната функция по време на лечението[2].
Антифибротичните лекарства pirfenidone и nintedanib демонстрират редукция на коригирания годишен темп на спад на ФВК при пациенти с ИБФ около 50%. В проучването SENSCIS nintedanib показа ефикасности при ИББ, асоциирана със ССкл, забавяйки функционалния спад.
Проучването INBUILD посочва, че nintedanib е ефективен при лечението на пациенти с прогресивно фиброзираща ИББ въпреки провежданата основна терапия на подлежащата диагноза. Резултатите от субгрупов анализ на пет нозологични единици – ХП, ИББ, асоциирана с автоимунни заболявания, идиопатична НСИП, некласифицируема ИББ и други ИББ показват, че nintedanib води до забавяне на прогресията на болестта при всичките нозологии независимо от подлежащия фиброзиращ КТ-модел.
Pirfenidon също е ефективен при лечението на пациенти с прогресираща некласифицируема ИББ, въпреки че първичната крайна точка в проучването не е достигната заради голяма вариабилност в провежданите в домашни условия спирометрии. Проучването RELIEF оценява прилагането на Pirfenidon и при други прогресиращи ИББ, различни от ИБФ, но е прекъснато рано поради недостатъчно набиране на пациенти[6].
Благодарение на натрупаните данни от проведените клинични изпитвания nintedanib е одобрен за лечение на ИББ, асоциирана със ССкл и при ПБФ, различна от ИБФ, при които има неуспех от проведената стандартна терапия за фибротична ИББ (напр. имуносупресивна терапия).
Нови терапевтични молекули
Въпреки че pirfenidone и nintedanib са първите медикаменти, демонстрирали ефективност за модифициране естествения ход на болестта, нейната прогресия се запазва при по-голяма част от лекуваните пациенти, като белодробната трансплантация е достъпна само за малка част от тях. По тази причина продължават опитите за намиране на нови средства, които да спрат патологичния процес[11]. Основните насоки в изследванията са насочени към проинфламаторната каскада, дисрегулацията на имунната система, вътреклетъчните сигнални пътища, миофибробластното активиране, депозицията на колаген и втвърдяване на ЕЦМ[12].
Проучвания с положителни резултати
Pentraxin (PTX)-2, известен и като серумен амилоид Р, е представител на семейството на пентраксинови протеини, които модулират процеса на възстановяване и ремоделиране на увредените тъкани. PTX-2 модифицира неутрофилната адхезия и потиска моноцитната диференциация в профибротични макрофаги и фиброцити, като освен това ускорява фагоцитозата и инхибира продукцията на TGF-β. Серумните нива на PTX-2 са сигнификантно по-ниски при пациенти с ИБФ в сравнение със здрави контроли, докато високите нива в белите дробове забавят възстановителния процес чрез инхибиране на фиброцити и макрофаги, което ограничава фиброзата около репарираните тъкани. Логиката да се използва PTX-2 в терапията на ИБФ е подчинена на доказателството, че нива на циркулиращи фиброцити над 5% от общия левкоцитен брой са предиктор за продължителност на живота от 7,5 месеца, докато нива под 5% се асоциират с такава от 27 месеца. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с включени 117 пациенти с ИБФ е изследван ефектът на рекомбинантен човешки PTX-2 (PRM-151) по отношение промяната в спада на ФВК за период от 24 седмици. PRM-151 e прилаган като интравенозна инфузия в доза 10 mg/kg телесно тегло през период от 4 седмици. На 24-та седмица е наблюдавано статистически значимо забавяне в спада на белодробната функция в активното рамо спрямо плацебо, както и близо 30 метра по-добър резултат по отношение дистанцията, измината при 6-минутния тест с ходене[13]. В момента тече фаза 3 в рамките на проучването STARSCAPE за оценка на ефективност и безопасност на PRM-151, като се очаква да приключи през 2023 г.
Pamrevlumab e рекомбинантно човешко антитяло, което блокира CTGF, предотвратява неговото свързване с проинфламаторните цитокини и по този начин прекъсва сигналния път. CTGF взаимодейства с различни регулаторни молекули и рецептори като TGF-β, VEGF и интегрини. Освен това, CTGF модулира клетъчните отговори като секреция, организация, продукция на ЕЦМ, мотилитет и адхезия. Тези биологични свойства се свързват с нарушеното тъканно възстановяване, фиброзата и канцерогенезата. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, фаза 2 (PRAISE), е изследвана ефективност и безопасност на pamrevlumab. Установява се статистически значима разлика от 200 ml във ФВК и 57.9% относително забавяне на спада на ФВК в полза на активната молекула спрямо плацебо. Освен това пациентите, лекувани с pamrevlumab, имат забавена прогресия на болестта (спад на ФВК с 10% или смърт) с 68% спрямо плацебо (р=0.013). В момента тече фаза 3 рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (ZEPHYRUS) за ефективност с включени над 500 пациенти и първична крайна цел промяната във ФВК на 52-ра седмица[11].
Други нови молекули в процес на проучване
Както вече беше посочено в текста, съществува широк набор от потенциални терапевтични цели, като много молекули са в процес на проучване във фази 1 или 2. Основни направления са потискането на TGF-β (две молекули във фаза 2, HEC-585 и PLN-74809 и една завършила фаза 1, TRK-250), рецепторни инхибитори на тирозинкиназата (ZSP1603 фаза 2), phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-инхибитори (omipalisib и HEC-68498, завършили фаза 1), lysophospholipid Lysophosphatidic Acid (LPA) и LPA1 рецепторни антагонисти (BMS-986263, фаза 2), galectin-3 (GB0139, инхалаторно приложение, фаза 2), LOXL2 (tipelukast, завършила фаза 2), приложение на IFN-γ (фаза1)[14]. В по-ранен етап от изследванията са т.нар. сенолитични молекули, които активират апоптозата на стареещите клетки и по този начин прекъсват патологичните процеси. Комбинация от тирозинкиназния инхибитор dasatinib и quercetin за първи път е била тествана в пилотно отворено проучване сред малък брой пациенти с ИБФ с обнадеждаващи начални резултати[15].
От немедикаментозните методи на лечение заслужава да се отбележи опитът за приложение на мезенхимни стволови клетки, като във фаза 1 са покрити изискванията за безопасност. Установено е, че тези стволови клетки регулират процесите на белодробно увреждане, възстановяване и фиброза и при пациенти с ИБФ експресират понижени нива на протективни растежни фактори[13].
Заключение
За първи път от десетилетия насам, с одобрението и приложението на антифибротичната терапия на тези все още не напълно разгадани болести, се отбеляза движение в правилната посока. Въпреки това е необходимо натрупване на още данни, които да изяснят патогенезата и напълно да възпрепятстват неблагоприятния клиничен ход на фибротичните ИББ.
книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.