Съвременното лечение на хроничните вирусни хепатити В и C

Според СЗО в цял свят носителите на хроничния вирусен хепатит В са около 296 млн. души, а на хроничния вирусен хепатит С – 58 млн., изчислено за 2019 г. От тях са загинали 290 000 (HCV) и 890 000 (HBV), като най-честите причини са чернодробна цироза и първичен чернодробен рак. Всяка година новозаразените хора са приблизително 1.5 млн. души от световното население. Честотата на хроничната HBV инфекция е по-широко застъпена заради по-високата си контагиозност – 5-10 пъти спрямо HCV, но от друга страна е налична превантивна ваксинация само срещу HBV[1,2]. Най-честите усложнения при инфектираните пациенти са свързани с развитието на чернодробна цироза, хепатоцелуларен рак и поява на вирус-асоциирани системни прояви: гломеруломерулонефрит, криоглобулинемия, васкулити. Скринингът на HBV и HCV е необходим за възможно най-ранна инициация на специфично антивирусно лечение с цел намаляване на риска от прогресия на чернодробната фиброза, бъдеща трансмисия на инфекцията и подобряване на качеството на живот на пациентите. Ерадикацията на HCV се постигна с безинтерфероновото лечение с директно действащи антивирусни средства (ДДАС)[3]. При контрола на HBV инфекцията към момента е поддържащото лечение с нуклеозидни аналози (NUC), които потискат репликацията на вируса. Другата възможност е с пегeлиран 2-алфа интерферон (PegIFN-a2a), който се използва по-рядко поради ниския процент на траен вирусологичен отговор след лечението, големия брой контраиндикации и странични ефекти в хода на терапията[4].

***

Лечение при хронична HBV инфекция

При хронифицирането на HBV инфекцията е установена Т-клетъчна дисфункция. Хроничният вирусен хе­патит В преминава през няколко фази, които са зависими от възраст­та на пациента. В кърмаческа и в ранна детска възраст в около 95% от случаите инфекцията хронифицира, докато при възрастните пациенти се наблюдава само в 5% от случаите. Диагнозата се поставя при наличието на HbsAg за повече от 6 м. след прекаран остър хепатит В или новодиагностициран пациент с доказано носителство на HBsAg и anti-Hbcore total IgG „+“, но отрицателен anti-Hb core IgM.

Терапията включва нуклеотидни/­нук­леозидни аналози (NUC) или ин­тер­фероново лечение с PegIFN-a2a. Целите на терапията са свързани с потискане на вирусната репликация, спиране на HBV индуцираната черно­дробна фиброза, намаляване на риска от развитие на хепатоцелуларен карцином. Teрапията е насочена към постигане на траен вирусологичен, биохимичен и серологичен отговор. На серологично ниво се цел развитието на сероконверсия със загубата на HBeAg и образуването на anti-HBeAg, с последваща загуба на HBsAg и образуване на anti HBsAg. Вирусологичен отговор е, когато има намаляване на HBV DNA от изходната с поне 1 log10 IU/m на 3-тия месец от началото на терапията. Траен вирусологичен отговор се цел в първата една година от началото на терапията с NUC, като вирусната репликация е негативна. Представители на NUC са lamivudine (LAM), entecavir (ETV), tenofovir disoproxil (TDF), tenofovir alafenamide (TAF), ade­fovir (ADV), telbivudine (TBV). Tе се разделят на две големи групи: с ниска генетична бариера: LAM, TBV, ADV; с висока генетична бариера: ETV, TDF, TAF. От тях в България са налични на пазара само: LAM, TDF, EТV.

Индикациите за лечение с NUC са:

• Пациенти HBeAg „+“ или „–“ с HBV DNA >2000 UI, ALT над ГРГ, с хистология за умерено до изразено възпаление и фиброза.
• Пациенти с чернодробна цироза – компенсирана или декомпенсирана, независимо от нивото на ALT, с доказана HBV DNA.
• Пациенти с HBV DNA >20 000 UI, ALT 2 x ГРГ независимо от степента на фиброза и възпаление от черно­дробната биопсия.
• Пациенти с HBeAg „+“, високо ниво на HBV DNA, ALT в референтни граници, но над 30-годишна възраст.
• Пациенти с HBeAg „+“ или „–“, с фамилна анамнеза на ХЦК, чернодробна цироза, които не изпълнят напълно всички критерии.

Терaпията с LAM e свързана с развитието на висока честота на резистентност, вследствие на мутации на вируса. Това води до вирусологичен пробив (покачване с поне n 1 log10 IU/m от последната измерена HBV DNA) и е възможна биохимична активност. LAM се характеризира, с бърз отговор заради потискане на репликацията.

По-често в практиката се използва терапията с ETV и TDF поради високата им генетична бариера. ТDF e първи избор на лекарство при жени в детеродна възраст или бременни. Пациентите с ХБЗ е предпочитано да бъдат лекувани с ЕТV или ТАF. Oт тях само дозата на ТАF може да не се коригира до спад в креатининовия клирънс до 15 ml/мин., но не е наличен в България. Някои от пациентите с хронична HBV инфекция могат да не бъдат лекувани с NUC и това са:

• HBeAg „+“, под 30-годишна възраст, които не отговарят на критериите.
• Пациенти HBeAg „–“ с HBV DNA <2000 UI/ml, които не отговарят на критериите.
• Пациенти с HBV ≥2000 UI/ml, HBeAg „+“, които не отговарят на критериите. При тях е необходимо проследяване на чернодробните ензими, предимно ALT с HBV DNA от 3-6 м.

При лечението на HBV с интерферон се основава на имуномодулиращия му ефект и противовирусното му действие. Терапията се провежда за 48 седмици, като е подходяща за пациенти HBe Ag „+“ или HBe Ag „–“ с HBV DNA <10 000 000 IU/ml, ALT е два пъти >ГРГ, с лек до умерено тежък хепатит и без сериозни съпътстващи заболявания, като не се прилага при пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза. Честите нежелани странични реакции са грипо-подобни в хода на целия курс на лечение, миелосупресия – неутропения и тромбоцитопения, тиреоидити. В хода на терапията се следи HBV DNA, HBs Ag титър. За вирусологичен отговор към лечението с PegIFN-a2a се смята HBV DNA <2000 UI/ml, 6-ти и 12-ти месец от края на лечението. Преждевременно се спира терапията при появата на тежки нежелани реакции и липсата на отговор – при HBeAg „–“ e при липса на спад в HBV DNA на 12-та седмица поне с 2 log от началото ниво; при HBeAg „+“ е липса на спад в количеството на HВsAg на 12-та седмица от първоначалното или HBsAg >20 000 UI/ml 24-та сед.

При пациенти с HBV и HDV ко-инфекция са възможни два избора на лечение с интерферон за 48 седмици или само терапия с NUC. Изборът се определя от наличието на съпътстващи заболявания, чернодробна цироза- – компенсирана или декомпресирана.

В ситуациите с новоустановен остър вирусен хепатит В не се препоръчва приложението на NUC, тъй като в 95% от случаите се възстановяват. Пациенти с тежък остър хепатит, които имат клинични и лабораторни данни за остра черно­дробна недостатъчност, влошаване на протеин-синтетичната функция на черния дроб INR>1.5 с протрахирано протичане, имащи иктер за повече от 4 седмици, се препоръчва започването на NUC и обмисляне за чернодробна трансплантация.

Лечение на хроничен вирусен хепатит С

Благодарение на откритията, отнасящи се до репликативния цикъл на вируса на хепатит С и разработването на медикаменти, блокиращи репликацията на няколко нива, т.нар. директно-действащи антивирусни средства, лечението и прогнозата на заболяването претърпяха катарзис. Хроничният вирусен хепатит С се дефинира с присъствието на откриваема вирусна репликация (HCV RNA) в серума за не по-малко от 6 месеца след доказване на остра инфекция. HCV е самоограничаваща се инфекция в около 15-25% от пациентите, при които вирусната репликация в серума става неоткриваема и нивата на АЛАТ се нормализират. В около 75 до 85% от инфектираните индивиди не се наблюдава изчистване на вируса от серума, съответно персистира активно вирусно размножаване след 6-ти месец от заразяването и се развива хроничен хепатит. Всички пациенти със съмнение за de novo наскоро придобита HCV инфекция трябва да бъдат тестувани за anti-HCV антитела и за HCV RNA или HCV core antigen в серум или плазма. Наскоро придобит хепатит С може да се подозира при клиничните знаци и симптоми, съвместими с остър хепатит (ниво на АЛАТ >10 пъти над горна референтна граница и/или жълтеница), при липса на история за хронично чернодробно заболяване или друга причина за остър хепатит и/или ако е открит нов вероятен източник на предаване на инфекцията с HCV. Anti-HCV антитяло позитивни, HCV RNA-негативни или HCV core antigen-негативни пациенти със съмнение за de novo наскоро придобита HCV инфекция, трябва да се ре-тестуват за HCV RNA 12 и 24 седмици по-късно, за потвърждение на окончателното очистване на организма от вируса.

Въвеждането на високоефективни и добре поносими медикаменти от групата на директно-действащите антивирусни средства (ДДАс) позволи лекуването на HCV от всички генотипове и остави употребата на интерферона и Рибавирина в миналото. Софосбувир базираните съдържат Sofosbuvir (SOF), който е полимеразен инхибитор и е основен фактор в множество съвременни ДДАс режими. SOF/VEL е еднотаблетен режим (400/100 mg), който се предписва за период от 12 седмици независимо от генотипа на вируса на хепатит С. В проучванията във фаза III, този режим демонстрира ТВО >95% с отличен профил на безопасност при пациенти с генотип 1-6[5]. Добавянето на Рибавирин се предвижда при пациенти с черно­дробна цироза, които са генотип 3 и е препоръчително при такива с декомпенсирана чернодробна цироза[6].

Всички останали пациенти могат да бъдат лекувани с фиксиран 12-седмичен режим, който не изисква терапевтично мониториране. В световния опит лечението със SOF/VEL без RBV постига ТВО12 при 98.5% в различни стадии на фиброза. Степените на вирусологичен отговор са съответно при пациентите в стадий на фиброза F0-F2 до 98.6% и до 99.7% при тези в стадий на фиброза F0-F1. Sofosbuvir е нуклеотиден аналог и NS5B полимеразен инхибитор. Velpatasvir е пангенотипен не­структурен вирусен протеазен NS5A инхибитор, а Voxilaprevir инхибира 3/4A (NS3/4A) протеазата. Комбинацията SOF/VEL/VOX е индицирана за лечение на хроничен вирусен хепатит С при възрастни пациенти без оформена чернодробна цироза, както и при такива в компенсиран стадий на чернодробното заболяване, при които е проведен неуспешен опит за лечение с ДДАс, съдържащи NS5A инхибитори или само терапия със Софосбувир без NS5A инхибитор. Всяка таблетка съдържа 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir и 100 mg Voxilaprevir. Препоръчителната доза е от 1 таблетка дневно, приета по време на хранене за период от 8 до 12 седмици. При проведен метаанализ относно ефективността на 12-седмичния режим със SOF/VEL/VOX процентът пациенти, постигнали траен вирусологичен отговор (ТВО 12) е 96.2% (докладван в проучването POLARIS-1, което включва пациенти с генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 с хронична HCV инфекция, които имат предходна неуспешна противовирусна терапия с ДДАс, съдържащи NS5A инхибитор) и 97.8% (докладвани в POLARIS-4 при пациенти с генотип 1-4 с предхождаща терапия с ДДАс, несъдържащи NS5A инхибитор). G/P е пангенотипен режим – комбинация с фиксирана доза 300 mg glecaprevir (NS 3/4A протеазен инхибитор ) и 120 mg pibrentasvir (NS5A инхибитор) в три таблетки дневен прием, дадени веднъж дневно с храна. Режимът може да бъде предписан за период от 8, 12, 16 седмици при пациенти с хроничен вирусен хепатити С в различни стадии на фиброза, както и при пациенти с компенсирана чернодробна цироза независимо от генотипа на вируса на хепатит С (БДГЕ). Това включва и пациенти, които са били лекувани неуспешно с режими, базирани на NS5A инхибитор или такива, включващи NS3/4A протеазен, но не и такива, лекувани и с двата класа инхибитори. Поради елиминацията на G/P през билиарния тракт, този режим е единственият пангенотипен, който е разрешен за употреба при пациенти с високостепенно хронично бъбречно заболяване (eGFR ≤30 mL/min) или такива, провеждащи хрониодиализа[7]. Настоящите международни и национални препоръки вече не налагат приоритизиране на лечението и пациентите в късните стадии на чернодробно увреждане[5,8].

Началният клиничен опит с G/P режима, особено при пациенти в напреднали стадии на чернодробно увреждане, се свежда до ограничен брой доклади[9]. Изборът на подходящ медикамент трябва да бъде съобразен с всички индивидуални фактори на пациента, неговите придружаващи заболявания, потенциални лекарствени взаимодействия.

При пациентите, които приемат инхибитори на протонна помпа техният прием трябва да се преустанови, ако е предвидена противовирусна терапия със Sofosbuvir/Ledipasvir поради намаляване концентрацията на Ледипасвир от инхибиторите на протонна помпа. Преди стартирането на терапия при всеки пациент трябва да се анализират възможните лекарствени взаимодействия и да се изключат медикаменти с потенциално или доказано взаимодействие с директно-действащи антивирусни средства. Биха могли да възникнат множество реакции, различни от индукцията на CYP-450, както и наличието на мутации (RAVs) би могло да компрометира ефективността на терапията с определени режими[10].

Дискусия

Ранното диагностициране на хроничните вирусни хепатити В и С дава възможността за бързо и своевременно лечение. Така значимо се намалява рискът от прогресия на чернодробната фиброза, развитието на чернодробна цироза, HCC, както и се редуцира процентът на новоинфектираните пациенти. В световен мащаб се постигна целта за трайна ерадикация на HCV инфекцията с ДДАС. Към настоящия момент за HBV инфекцията съществува активна превенция срещу заразяването с ваксинационната профилактика, която е част от имунизационния календар на България от 1993 г. насам.

По отношение на терапията на HBV и цялостната ерадикация във фаза на клинично изписване са нови медикаменти, които имат обещаващи резултати, като инхибиторите на cccDNA, CpAM, инхибитори на навлизането на HbsAg, имунни check point inhibitors, нови терапевтични ваксини. Проучват се редица комбинации oт лекарства с различен механизъм на действие, които влияят на отделни етапи от репликацията на HBV и водят до сероконверсията на HbsAg в анти-HbsAg. Комбинираните режими, които въздействат върху цикъла на репликация директно са с възможна най-добра ефективност подобно на ДДАС при лечението на HCV. Лечението на хроничния вирусен хепатит С е изключително динамична арена към настоящия момент, с постоянното публикуване на нови данни и очакването на нови медикаменти на пазара през следващите години. През изминалото десетилетие HCV еволюира от голяма глобална кауза за заболеваемост и смъртност, с употребата на нискоефективни медикаменти, сложни за употреба и трудно поносими от пациента, до заболяване, което може да бъде елиминирано със сравнително прости за употреба, добре поносими и високоефективни медикаменти. Прогресът, който беше постигнат през последните 30 години между откриването на заболяването и разработването на съвременните пангенотипни режими, отразява невероятния потенциал на медицината.

книгопис:

1. Hepatitis B- WHO, 24 June 2022, https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.
2. Hepatits C -WHO, 24 June 2022, https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c#:~:text=Globally%2C%20an%20estimated%2058%20million,with%20chronic%20hepatitis%20C%20infection.
   EASL recommendations on treatment of hepatitis C, EASL, doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.08.018.
3. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection: EASL: https://easl.eu/wp-content/uploads/2018/10/HepB-English-report.pdf.
4. Български консенсус за диагноза, лечение и проследяване на болни с хроничен хепатит С, 2020
5. Feld JJ, Jacobson IM, Heґzode C, Asselah T, Ruane P, Gruener N, Abergel A, Mangia A, Lai LC, et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection N Engl J Med 2015; 373: 2599–260
6. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1512610 PMID: 26571066.
7. Clinical Review Report: Glecaprevir / Pibrentasvir (Maviret), Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2018 Feb, CADTH Common Drug Reviews., PMID: 30462453, Bookshelf ID: NBK533768.
8. EASL recommendations on treatment of hepatitis C:2020.
9. EASL recommendations on treatment of hepatitis C:2018.
10. Kish T, Aziz A, Sorio M. Hepatitis C in a New Era: A Review of Current Therapies. P T. 2017. May;42(5):316-329. PMID: 28479841; PMCID: PMC5398625.