Терапия на Hidradenitis suppurativa

792
0
Сподели:
ГОДИНА: / БРОЙ:

д-р Радостина Делийска, д-р Таня Ганчева, дм, д-р Росица Лавчева, дм, д-р Гавраил Потеров, доц. д-р Карен Мануелян, дм, проф. д-р Евгения Христакиева, дм

 

Секция по дерматовенерология, Медицински факултет, Тракийски университет, Клиника по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Проф. д-р Стоян Киркович”, гр. Стара Загора

Hidradenitis Suppurativa (HS) е хронично прогресиращо инфламаторно заболяване на пилосебацейния апарат на кожата. Етиопатогенезата му не е напълно известна, но се обсъжда комбинираното влияние на различни фактори като имунна дисрегулация, хормонален дисбаланс, затлъстяване, генетични фактори, тютюнопушене и механичен стрес. HS протича с болезнени нодули, фистули, цикатрикси и стриктури в области, които са богати на апокринни жлези (аксили, престернална и субмамарна област, генитофеморални и интерглутеални гънки и глутеуси). В лечението на гнойния хидраденит се прилага индивидуален, комплексен подход, съобразен с клиничния фенотип и стадий на заболяването. В целите на лечението се включва и контролът на придружаващите заболявания. Водеща роля в диагностиката и терапията на HS има специализираният център с подготвени дерматолози и мултидисциплинарен екип. Терапевтичното поведение включва както медикаменти за локално и системно приложение, така и хирургични интервенции. Обикновено първата среща на пациента с HS с медицински професионалист е с общопрактикуващ лекар, хирург или с лекари в спешната медицинска помощ. Познаването на заболяването от лекари с различни специалности е от особено значение за ранна диагноза, правилна терапевтична стратегия и успешно лечение.

Използвани съкращения:
БЛ – Биологични лекарства; НЗОК – Национална здравноосигурителна каса; HS – Hidradenitis Suppurativa (гноен хидраденит); IL – Интерлевкин; TNF-α – Тумор-некрозис фактор алфа.

***

Гнойният хидраденит (HS) е хронично, прогресиращо автоинфламаторно заболяване на пилосебацейния апарат на кожата. Заболяването протича с болезнени нодули, фистули, цикатрикси и стриктури в области, богати на апокринни жлези (аксили, престернална и субмамарна област, генитофеморални и интерглутеални гънки и глутеуси), но се наблюдават и атипични фурункулозни или фоликуларни промени по абдомен, гърди, окосмена част на главата и лицето. Има различни съвременни класификации на клиничните фенотипове на заболяването, което играе важна роля при избора на терапия. В медицинската литература като синоними се използват “болест на Verneuil” (1854) и “акне инверза” (Plewig & Steger, 1989). Честотата на HS варира от 0.003% до 4% от населението. Боледуват предимно млади хора с предоминиране на женския пол (♀3,3:♂1)[1]. Смята се, че заболяването е следствие от комбинирано влияние на различни фактори като имунна дисрегулация (↑ TNF-α и IL-17 в серума и кожни лезии, абнормна секреция на антимикробни пептиди и TLR сигнализация), хормонален дисбаланс, тютюнопушене, затлъстяване и механичен стрес[2]. При около 40% от пациентите има фамилна анамнеза за заболяването, което доказва и ролята на генетичните фактори.

Съвременна хипотеза за патофизиологията на заболяването е, че се касае за първична дискератоза на фоликуларния инфундибулум, следван от фоликуларна оклузия, дилатация и руптура, което води до инвазия на бактерии и клетъчни остатъци, което отключва локален възпалителен отговор.

HS продължава да бъде заболяване със „забавена” диагноза поради неразпознаване или погрешно диагностициране. Времето от появата на симптомите до поставяне на диагнозата в глобален план е средно 7 години и 2 месеца, като установеният период е по-дълъг от този при псориазис[3]. Изборът на първа линия в лечението на HS зависи от стадия на заболяването. Използват се различни скали за оценка на тежестта на HS: Hurley staging system (Табл. 1, Фиг. 1), Hidradenitis Suppurativa Physi­cian’s Global Assessment (HS-PGA), Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI); Modified Sartorius Score (MSS), International Hidradenitis Sup­purativa Severity Score System (IHS4).

 

фигура 1: Стадии по Hurley – I, II и II

 

Терапевтично поведение

Терапевтичното поведение при бол­ните с HS е комплексно и зависи от тежестта на заболяването, честотата на екзацербациите и комплайънса на пациента.
Препоръчва се отстраняване на провокиращите и агравиращи протичането на заболяването фактори катo наднормено тегло, тютюнопушене, носене на тесни дрехи, фрикция на кожата, локални йод-съдържащи антисептици и др.

 

Локална терапия

Ролята на микробиома и биофилмите в патогенезата на HS е предмет на задълбочено изучаване. Не е напълно ясна ролята на бактериалните фактори в патогенезата на заболяването, и тя се приема за вторична. Ако се изолират патогени в HS лезиите, най-често е полимикробна флора с участие на Staphylococcus aureus, Коагулазо-негативни стафилококи, Streptococcus agalactiae, Еscherichia coli и анаеробни грам отрицателни бактерии като Proteus, Pseudomonas и др. Кожните тунели на HS позволят на бактериите достъп до по-дълбоките слоеве на кожата. Това налага и приложението на локални антисептични средства във всички стадии на заболяването. Препоръчват се течни сапуни и разтвори, съдържащи хлорхексидин 4%, октенидин дихидрохлорид, бетатаин 0.1%, бензиол пероксид 5%. Резорцинолов крем 15% се използва успешно в стадии Hurley I и II на болестта. Той притежава антимикробни, кератолитични и противовъзпалителни свойства. Приложението му води до значително намаляване на болковата симптоматика, както и на размера и броя на инфламаторните нодули[4].

Локалното приложение на Clinda­my­cin 1% (два пъти дневно за 12 седмици) се използва като първа линия в стадиите Hurley I и II. Ефективността на лечението се свързва с антиинфламаторното действие на медикамента[5], но има висок риск от развитие на резистентност[6]. Интерлезионалното инжектиране на кортикостероиди в локализираните възпалителните нодули[7] може да доведе до добър ефект в острата фаза на заболяването чрез активиране на интерлезионни глюкокортикоидни рецептори и блокиране на производството на проинфламаторни цитокини[8].

Началните резултати от клинично проучване (фаза 2), демонстрират инхибиране на инфламаторната активност на HS при 16-седмично приложение на руксолитиниб крем 1.5%[9]. Проучването е планирано да приключи през 2025 г.

Елиминирането на факторите, които провокират или влошават протичането на HS, в комбинация с продължителното приложение на описаните локални средства, допринасят за потискане на активността на леките форми на заболяването и подпомагат ефикасността на системната терапия при тежките форми.

 

Системна терапия

Системните антибиотици се прилагат с най-добър ефект при болни с HS в I и II стадий.

Антибиотиците от групата на тет­ра­циклините са бактериостатични и блокират цитокиновата продукция[10]. Прилагат се в продължителни курсове (3-6 месеца) по подобие на терапията на акне.

Поради фотосенсибилизиращото им действие употребата им лятото не е желателна. Тетрациклините не трябва да се прилага при бременни и деца на възраст под 9 години.

Клиндамицин е антибиотик, който потиска бактериалната протеинова синтеза и неутрофилния хемотаксис. Най-честите му индикации са стрепто- и стафилококови инфекции, но клиндамицин също така се прилага успешно и при болни с HS. С добър ефект, особено при лека степен на заболяването, е комбинацията между клиндамицин и рифампицин в тримесечен курс[11].

Метронидазол е химиотерапевтик с мощно анаеробно действие, който се използва за лечение на HS във всички стадии. Приложението му в кратки или продължителни курсове води до значително намаляване на възпалителния процес[12]. Метронидазол може да се прилага в комбинации с цефалоспорини, аминогликозиди и карбапенеми[13].

Ертапенем е широкоспектърен антибиотик от групата на карбапенемите, с който се постига задоволителен ефект и предотвратяване на рецидивите при продължително приложение. Може да бъде използван и като мост към биологично лечение или оперативни интервенции[14].

Има литературни данни, че при пациенти с HS нивата на цинк в кръвта са значително понижени. Поради противовъзпалителния и антиандрогенен ефект на цинка приложението му допринася за продължителния контрол на заболяването и намаляването на честотата на рецидивите. Препоръчва се прием на високи дози цинков глюконат (90 mg дневно), който може да се комбинира с антибиотичното лечение[15].

Колхицин е антиподагрозен медикамент. Поради неговото антинеутрофилно действие, колхицин се прилага и в лечението на HS като монотерапия (курсове в доза 0.5-1 mg/24 h) или в комбинация с антибактериални средства[16,17].

При пациенти с тежкопротичащ HS се образуват контрактури и цикатрикси, което води до значителен дискомфорт с болка и ограничение на движенията особено в аксиларна област. Ефективно намаляване на фиброзата се постига с приложението на мастоцитния стабилизатор Кетотифен[18,19]. Контрактурите могат да бъдат лекувани или профилактирани с физиотерапевтични процедури.

Доказано е, че антиандрогените (като ципротерон ацетат) и естрогените подобряват HS, докато прогестагените индуцират или влошат съществуващ HS. Показани за хормонално лечение са пациенти с HS oт женски пол, които имат менструални нарушения, клинични белези на хиперандрогенизъм, както и високи нива на дехидроепиандростерон (DHEA) или андростендион[20].

Метформин e перорален антихипер­гликемичен медикамент, който до­принася за забавяне или предот­вратяване появата на диабет и метаболитен синдром и има данни за ефикасност при лечение на HS[21].

Поради предполагаемите сходни патогенетични механизми между HS и акне вулгарис при гнойния хидраденит се прилагат и системни ретиноиди, но данните от терапевтичния ефект при HS са противоречиви[22].

 

Биологични средства

Биологичните лекарствени средства са произведени от биологични източници като човешки или животински протеини. За разлика от класическите медикаменти за потискане на имунната система, действието им е насочено към специфични компоненти на възпалителния отговор чрез селективна имуносупресия[23]. Лечението на HS с биологични препарати се основава на патогенетичните механизми на заболяването.

В обзор на Food et al. (2019) са обобщени данни от проучвания на различни биологични средства лечение на HS: TNF-α инхибитори (адалимумаб, инфликсимаб, еанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол), IL-12/23 инхибитори (устекинумаб), IL-23 инхибитори (гюзелкумаб, ризанкизумаб), IL-17 инхибитори (секукинумаб, бимекизумаб, бродалимумаб), IL-1 инхибитори (анакинра, бермекимаб) и други (ефализумаб, IFX-1, CFZ533)[24]. Понастоящем единствено Адалимумаб е одобрен за лечение на умерен до тежък HS при възрастни пациенти и юноши над 12 години. Той е TNF-α инхибитор, представляващ рекомбинантно човешко моноклонално IgG1 антитяло, извлечено от яйчници на китайски хамстери[25] и има 14 одобрени и разрешени за употреба индикации в рамките на ЕС като псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, болест на Крон и HS. Адалимумаб се реимбурсира от НЗОК. Преди стартиране на лечение с медикамента е необходимо по протокол да се извършат определени изследвания за оценка на общото състояние на болния, както и за изключване на хронични инфекциозни заболявания (Табл. 2).

Ваксинирането с живи или атенюирани живи ваксини трябва да се избягва 2 седмици преди започване на лечение с БЛ, през цялото му времетраене, и 6 месеца след приключването му[26].

Адалимумаб е противопоказан при активна туберкулоза или други тежки инфекции, ракови заболявания, демиелинизиращи заболявания, цито- и панцитопения, умерена до тежка сърдечна недо­статъчност и др. Адалимумаб не се прилага по време на бременност и кърмене. Схемата на приложение е като подкожна инжекция, 160 mg на седмица 0, последвани от 80 mg на седмица 2 и 40 mg веднъж седмично след седмица 4 включително. При липса на клиничен отговор след 16 седмици трябва да се обсъдят други терапевтични възможности. Медикаментът се прилага при пациенти с умерен до тежък HS, които не отговарят на терапията с орални антибиотици. Поради ограничението на възпалението и обема на засегнатите зони, лечението с адалимумаб може да бъде от голяма стойност преди хирургично лечение, намалявайки размера на необходимата хирургична ексцизия.

 

Хирургично лечение

Хирургичното лечение на HS има място във всеки стадий и зависи от различни фактори, като давност, локализация, вид на лезиите и наличие на съпътстващи заболявания на пациента. То включва лазерни процедури, малки (инцизия, дренаж, деруфинг) и голeми по обем операции (широка локална ексцизия с вторична епителизация или реконструкция)[27].

Инцизията и дренажът се прилагат при наличието на болезнени флуктуиращи абсцеси[28]. Дренажът може да се извърши чрез 6-8 mm пънч и с последващ латерален дигитален натиск за евакуиране на останалото пурулентно съдържимо. През новосъздаденото отвърстие може да се извърши промивка на абсцесната кухина със стерилен физиологичен разтвор[29]. Този тип хирургични манипулации са полезни за облекчаване на силната болка и оток, но от друга страна водят до неприемливо висока честота на рецидивите (почти 100%)[30].

Деруфингът е минимално инвазивна, тъканно-съхраняваща хирургична интер­венция за лечение на леки до умерени стадии на HS. Техниката представлява премахване на „покрива“ на лезията с помощта на сонда като водач и електрокаутер. Подът на лезията внимателно се кюретира за отстраняване на желатинозен и сангвинолентен материал. Създаденият дефект се оставя да епителизира вторично[31].

Радикалната ексцизия с вторична епителизация или пластика (с ламбо или присадка) е най-добрият вариант на лечение във всички стадии на HS и единственият такъв в III стадий. Такава широка ексцизия трябва да бъде извършвана от хирургичен екип с опит в лечението на HS. Ексцизията трябва да е достатъчно широка и дълбока, за да се премахнат всички HS лезии, с интраоперативно маркиране на синусовите ходове с метилово синьо. За да се избегне рецидив, обемът на операцията по възможност се разширява и включва кожата на цялата богата на апокринни жлези ангажирана зона. Предпочита се вторичната епителизация. Първичното затваряне на оперативната рана е възможно в аксилата, но може да доведе до ограничена подвижност на ръцете. Вторичното затваряне се извършва чрез присадка или ламба. Локални рецидиви могат да възникнат или поради недостатъчно широка ексцизия, или поради наличието на субклинични лезии и апокринни фоликули в аберантни места[32].

 

Заключение

Заболяването Hidradenitis suppurativa (Гноeн хидраденит L73.2) е тежко, хронично, възпалително, рецидивиращо, инвалидизиращо кожно заболяване, често със закъсняла диагноза и не-добре контролирано от настоящата конвенционална медикаментозна терапия. Лечението изисква комплексни, индивидуални и мултидисциплинарни подходи, съобразени със стадия и придружаващите заболявания. Терапевтичното поведение включва медикаменти за локално и системно приложение, както и хирургични интервенции. Познаването на клиничната картина и утвърдените методи за лечение на HS от лекари с различни клинични специалности е от особено значение за ранната диагноза, навременното и адекватно лечение, както и за предотвратяване на усложненията на това тежко заболяване. Световна практика е насочване на пациенти към специализирани дерматологични центрове за HS. Такъв център има и в България, в Клиниката по кожни и венерически болести към УМБАЛ “Проф. д-р Стоян Киркович“, Стара Загора, където се осъществява съвременна клинична, лабораторна и ултрасонографска диагностика на HS с мултидисциплинарна оценка на придружаващите заболявания и прилагане на съвременни терапевтични стратегии.

 

книгопис:
1. Христакиева Е., Мануелян К., Дърленски Р., Лавчева Р.,и съавт. Консенсус за диагностика и лечение на гноен хидраденит/акне инверза, Дерматология и венерология, Брой 1 2017, 45-56.
2. Zee HH Van Der, Laman JD, Boer J, Prens EP. Hidradenitis suppurativa: viewpoint on clinical phenotyping , pathogenesis and novel treatments. 2012;(Cd):735–9.
3. Hidradenitis Suppurativa. Клинични фенотипове и асоциирани заболявания. Монография, 2021. Е. Христакиева, К. Мануелян.
4. Molinelli E, et al. Efficacy and safety of topical resorcinol 15% as long-term treatment of mild-to-moderate hidratenitis suppurativa: a valid alternative to clindamycin in the panorama of antibiotic resistance. Br J Dermatol. 2020;183(6):1117–9. [PubMed: 32579711].
5. Nesbitt E, Clements S, Driscoll M. A concise clinician’s guide to therapy for hidradenitis suppurativa. Int J Womens Dermatol. 2019 Dec 27;6(2):80-84. doi: 10.1016/j.ijwd.2019.11.004. PMID: 32258336; PMCID: PMC7105662.
6. Fischer AH, et al. Patterns of antimicrobial resistance in lesions of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol. 2017;76(2):309–13. [PubMed: 27742173].
7. Riis PT, Boer J, Prens EP, et al. Intralesional triamcinolone for flares of hidradenitis suppurativa(HS): a case series. J Am Acad Dermatol. 2016;75:1151–5.
8. Shanmugam VK, Zaman NM, McNish S, Hant FN. Review of current immunologic therapies for hidradenitis suppurativa. Int J Rheumatol. 2017;2017:8018192.
9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04414514
10. Armyra, K., Kouris, A., Markantoni, V. Et al.(2017). Hidradenitis suppurativa treated with tetracycline in combination with colchicine: a prospective series of 20 patients. International Journal of Dermatology, 56(3), 346–350.
11. van Straalen KR, Tzellos T, Guillem P, et al. The efficacy and tolerability of tetracyclines and clindamycin plus rifampicin for the treatment of hidradenitis suppurativa; results of a prospective European cohort study. J Am Acad Dermatol2021; 85: 369–378.
12. Kitts S, Govea R, Maczuga S, Kirby J. Long-term antibiotic use for the treatment of hidradenitis suppurativa consistent with guideline recommendations. Clin Exp Dermatol. 2021;46(3):582–3.
13. Alikhan A, Sayed C, Alavi A, et al. North American clinical management guidelines for hidradenitis suppurativa: a publication from the United States and Canadian Hidradenitis Suppurativa Foundations: part II: topical, intralesional, and systemic medical management. J Am Acad Dermatol 2019; 81:91–101.
14. Hristakieva EH, Gancheva TT, Manuelyan KL, Lavcheva RL, Deliyska R. Short courses of ertapenem as a part of conservative treatment strategy in severe hidradenitis suppurativa, Experimental Dermatology, 2021l;30(s1):66) (Join-Lambert O, et al. Efficacy of ertapenem in severe hidradenitis suppurativa: a pilot study in a cohort of 30 consecutive patients. J Antimicrob Chemother. 2016;71(2):513–20.
15. Poveda I, Vilarrasa E, Martorell A, García-Martínez FJ, Segura JM, Hispán P, Sánchez-Payá J, Álvarez PJ, González I, Pascual JC. Serum Zinc Levels in Hidradenitis Suppurativa: A Case-Control Study. Am J Clin Dermatol. 2018 Oct;19(5):771-777. ). (Tsokeva Zh, Ganeva M, Gancheva T, Hristakieva E. Dietary supplements – use and safety perception: A study among hospitalized dermatology patients. Int J Clin Pharmacol Ther 2021 Feb;59(2):116-126
16. Gancheva T, Deliyska R, Lavcheva R, Manuelyan K, Ganeva M., Troeva Z., Darlenski R., Hristakieva E. Hidradenitis suppurativa treated with metronidazole in combination with colchicine and zinc supplementation – a case report, 27th EADV Congress, Paris, France, 12 -16 September, 2018 (P0062)
17. Liakou AI, Kontochristopoulos G, Agiasofitou E. Et al. Colchicine Improves Clinical Outcomes and Quality of Life in Hidradenitis Suppurativa Patients: A Retrospective Study. J Clin Med. 2021 Oct 15;10(20):4742.
18. Gallant-Behm CL, Hildebrand KA, Hart DA. The mast cell stabilizer ketotifen prevents development of excessive skin wound contraction and fibrosis in red Duroc pigs. Wound Repair Regen. 2008 Mar-Apr;16(2):226-33.
19. Hristakieva Е, K. Manuelyan, T. Gancheva, et al.Pyoderma gangrenosum- likehidradenitis suppurativa, a case series for introducing a new phenotype of HS. 9th Conference of the European Hidradenitis Suppurativa Foundation (EHSF). 5-7, Feb, 2020, Athens, Greece.
20. Христакиева Е., Мануелян К., Дърленски Р. и съавт. Консенсус за диагностика и лечение на гноен хидраденит/акне инверза, Дерматология и венерология, Брой 1 2017, 45-56.
21. Jennings L, Hambly R, Hughes R, Moriarty B, Kirby B. Metformin use in hidradenitis suppurativa. J Dermatolog Treat. 2020 May;31(3):261-263.
22. Zouboulis CC, Desai N, Emtestam L, Hunger RE, Ioannides D, Juhász I, Lapins J, Matusiak L, Prens EP, Revuz J, Schneider-Burrus S, Szepietowski JC, van der Zee HH, Jemec GB. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Apr;29(4):619-44.
23. Ганчева Т, Мануелян К, Лавчева Р. и съавт Е. Адалимумаб в терапията на псориазис и гноен хидраденит. Medicart. 2018;2:37-40.
24. Flood KS, Porter ML, Kimball AB. Biologic Treatment for Hidradenitis Suppurativa. Am J Clin Dermatol. 2019 Oct;20(5):625-638.
25. Krueger J, Gottlieb A, Miller B, et al. Anti-CD11a treatment for psoriasis concurrently increases circulating T-cells and decreases plaque T-cells, consistent with inhibition of cutaneous T-cell trafficking. J Invest Dermatol. 2000;115:333.
26. Кадурина М., Василева С., Господинов Д. и сътр. Ръководство за лечение на псориазис с биологични продукти на Българското дерматологично дружество 2013. Дерматология и венерология, 2013, LI, Suppl.1:15-39.
27. Shukla, R.; Karagaiah, P.; Patil, A. et al. Surgical Treatment in Hidradenitis Suppurativa. J. Clin. Med. 2022, 11, 2311.
28. Scuderi, N., Monfrecola, A., Dessy, L. A., Fabbrocini, G., Megna, M., & Monfrecola, G. (2017). Medical and Surgical Treatment of Hidradenitis Suppurativa: A Review. Skin Appendage Disorders, 3(2), 95–110.
29. Janse, I., Bieniek, A., Horváth, B., & Matusiak, Ł. (2016). Surgical Procedures in Hidradenitis Suppurativa. Dermatologic Clinics, 34(1), 97–109.
30. Ritz JP, Runkel N, Haier J, et al. Extent of surgery and recurrence rate of hidradenitis suppurativa. Int J Colorectal Dis. 1998;13(4):164-8.
31. van der Zee HH, Prens EP, Boer J. Deroofing: a tissue-saving surgical technique for the treatment of mild to moderate hidradenitis suppurativa lesions. J Am Acad Dermatol. 2010 Sep;63(3):475-80.
32. Revuz, J. (2009). Hidradenitis suppurativa. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 23(9), 985–998.

Сподели: